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BUSILVEX®

busulfan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 6 mg/ml (concentré stérile, clair et incolore) : Flacons de 10 ml, boîte de 8.

COMPOSITION

	p flacon
Busulfan (DCI)	60 mg

Excipients : diméthylacétamide, macrogol 400.

Après dilution, 1 ml de solution contient 0,5 mg de busulfan.

INDICATIONS

Busilvex, suivi par du cyclophosphamide (BuCy2), est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.
Busilvex, suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Busilvex doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des traitements de conditionnement avant greffe de CSH.
Posologie :

Chez l'adulte :

Busilvex est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

La dose et le schéma d'administration recommandés de Busilvex sont :

0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses,
suivie par 2 cycles de cyclophosphamide 60 mg/kg de poids corporel initiés au moins 24 heures après la 16^e dose de Busilvex (cf Interactions).

Chez l'enfant (de 0 à 17 ans) :

La posologie recommandée de Busilvex est la suivante :

Poids corporel (kg)	Dose de Busilvex (mg/kg)
< 9	1,0
9 à < 16	1,2
16 à 23	1,1
> 23 à 34	0,95
> 34	0,8

Suivie par :

4 cycles de cyclophosphamide (BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC)
ou
une administration de 140 mg/m² de melphalan (BuMel),

initiés au moins 24 heures après la 16^e dose de Busilvex (cf Interactions).

Busilvex est administré en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Patients obèses :

Chez l'adulte :
Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA).
Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit :
PCI homme (kg) = 50 + 0,91 × (taille en cm - 152)
PCI femme (kg) = 45 + 0,91 × (taille en cm - 152)
Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit :
PCIA = PCI + 0,25 × (poids corporel réel - PCI)
Chez l'enfant :
Ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle : poids (kg)/taille (m²) > 30 kg/m², jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles.

Patients insuffisants rénaux :: Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, le busulfan étant modérément excrété dans l'urine, il n'est pas recommandé de modifier la posologie chez ces patients. Cependant, des précautions sont recommandées (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).

Patients insuffisants hépatiques :: Busilvex ainsi que le busulfan n'ont pas été étudiés chez les patients insuffisants hépatiques.; Des précautions sont recommandées, tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Patients âgés :: Des patients âgés de plus de 50 ans (n = 23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l'utilisation en toute sécurité de Busilvex chez les patients âgés de plus de 60 ans. La même dose que chez l'adulte (< 50 ans) doit être utilisée chez les personnes âgées (cf Pharmacocinétique).

Mode d'administration :

Busilvex doit être dilué avant son administration (cf Modalités de manipulation et d'élimination). La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de 0,5 mg/ml de busulfan. Busilvex doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'un cathéter veineux central.

Busilvex ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.

Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxie anticonvulsivante afin de prévenir les convulsions rapportées lors de l'utilisation de fortes doses de busulfan.

Il est recommandé d'administrer des anticonvulsivants 12 h avant l'administration de Busilvex et jusqu'à 24 h après la dernière dose de Busilvex.

Chez les adultes, tous les patients étudiés ont reçu de la phénytoïne. Il n'y a pas d'expérience avec d'autres anticonvulsivants tels que les benzodiazépines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Les nouveau-nés, les enfants et les adolescents étudiés ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines.

Les antiémétiques doivent être administrés suivant les habitudes du centre avant la 1^re dose de Busilvex et au cours de son administration.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Grossesse (cf Grossesse et Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Une myélosuppression profonde rapportée chez tous les patients traités par Busilvex à la posologie recommandée est une conséquence du traitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération-formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu'au retour à la normale.
Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention ou le traitement des infections pendant la période de neutropénie.
Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissance granulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.
Chez l'adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100 % des patients ont présenté une neutropénie (PN < 0,5.10⁹/l, avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe). Le nombre absolu de neutrophiles retourne à une valeur > 0,5.10⁹/l les 10^e et 13^e jours (en valeur médiane) respectivement après l'autogreffe et l'allogreffe.
Une thrombocytopénie (avec plaquettes < 25 × 10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) survient en médiane vers le 5^e ou le 6^e jour postgreffe chez 98 % des patients.
Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été constatée chez 69 % des patients.
Chez l'enfant, en médiane, 3 jours après la greffe, 100 % des patients ont présenté une neutropénie (PN < 0,5.10⁹/l) qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Chez l'enfant, une thrombocytopénie (avec plaquettes < 25 × 10⁹/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue chez 100 % des patients. Une anémie (hémoglobine < 8,0 g/dl) a été observée chez 100 % des patients.
Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants qui entraînent des pontages inter et intra-bras de l'ADN.
Il existe une expérience clinique limitée de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de CSH chez les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent, Busilvex doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.
Chez l'insuffisant hépatique, Busilvex ainsi que le busulfan n'ont pas été étudiés. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, son utilisation doit s'entourer de précautions chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère. Durant le traitement de ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe afin de détecter précocement tous signes d'hépatotoxicité.
La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement avec Busilvex. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire (cf Effets indésirables).
Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que Busilvex (cf Interactions).
Dans les études cliniques, aucun patient traité n'a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant être attribuées à Busilvex. Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement chez les patients recevant Busilvex (cf Effets indésirables).
La survenue d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d'une défaillance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée chez un patient au cours d'une des études Busilvex. Le patient est décédé sans que l'étiologie du décès n'ait été identifiée. Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. Une attention particulière doit donc être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire (cf Effets indésirables).
La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec Busilvex (cf Effets indésirables).
Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortes doses de busulfan. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration de la dose recommandée de Busilvex chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par des anticonvulsivants efficaces.
Chez l'adulte, toutes les données avec Busilvex ont été obtenues avec l'utilisation de phénytoïne. Il n'y a pas de données disponibles sur l'emploi d'autres anticonvulsivants comme les benzodiazépines. De ce fait, les effets des anticonvulsivants autres que la phénytoïne sur la pharmacocinétique du busulfan ne sont pas connus (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).
Chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent, les données avec Busilvex ont été obtenues en utilisant des benzodiazépines ou la phénytoïne.
Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient. Sur la base des données chez l'homme, le busulfan a été classé par l'Agence internationale de recherche contre le cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers. Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d'entre eux des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.
Fertilité : le busulfan peut diminuer la fertilité. Compte tenu de la probable stérilité liée au traitement avec Busilvex, il est conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes préménopausées. Chez une préadolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suite à l'arrêt de l'ovulation. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles (cf Grossesse et Allaitement, Sécurité préclinique).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer l'interaction entre le busulfan intraveineux et l'itraconazole. Selon la littérature, chez l'adulte, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients recevant des traitements antifongiques prophylactiques à base d'itraconazole doivent être surveillés afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan intraveineux.
La littérature, chez l'adulte, rapporte que l'utilisation de kétobémidone pourrait être associée à des concentrations plus élevées de busulfan. L'association de ces deux médicaments doit donc s'accompagner d'une attention particulière.
Chez l'adulte, dans le cadre du protocole BuCy2, il a été rapporté que l'intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan et la première administration de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L'incidence de la MVO et d'autres toxicités reliées au protocole d'administration est réduite lorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.
En pédiatrie, dans le cadre du protocole BuMel, il a été rapporté que l'administration de Melphalan moins de 24 h après la dernière dose de busulfan orale peut influencer la survenue de toxicités.
Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance du busulfan quand il est associé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
La phénytoïne ou les benzodiazépines ont été administrées en prévention des convulsions à tous les patients inclus dans les études cliniques avec busulfan intraveineux. Il a été rapporté chez des patients traités par de fortes doses de busulfan que l'administration concomitante de phénytoïne augmente la clairance du busulfan par induction de la glutathion-S-transférase. Toutefois, aucune preuve de cet effet n'a été observée sur les données en intraveineux (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Aucune interaction n'a été rapportée avec les benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en cas d'association au traitement par busulfan à hautes doses (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Le busulfan a été associé avec le fluconazole (agent antifongique) ou les anti-émétiques 5-HT3 tels que l'ondansétron ou le granisétron, et aucune interaction n'a été observée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent Busilvex est contre-indiqué pendant la grossesse.

Dans les études précliniques, le busulfan est à l'origine d'embryopathies létales et de malformations chez le foetus (cf Sécurité préclinique).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte.

Quelques cas d'anomalies congénitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont été rapportées avec de faibles doses de busulfan. L'exposition au cours du 3^e trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.

Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement.

Fertilité :

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. C'est pourquoi il est conseillé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités, compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement avec Busilvex.

Allaitement :

On ignore si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l'homme et l'animal, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets secondaires chez l'adulte :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques Busilvex (n = 103). Les toxicités sévères concernent les fonctions hématologique, hépatique et respiratoire. Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH. Sont également incluses les infections et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), qui, bien que non directement liées à Busilvex, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.

Troubles du système sanguin et lymphatique : la myélosuppression et l'immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH. Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie : leucopénie 96 %, thrombocytopénie 94 % et anémie 88 %.
La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quelque soit le type de greffe (allogénique et autologue). La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.
Trouble du système immunitaire : les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude OMC-BUS-4 (allogénique ; n = 61). Un total de 11 patients (18 %) ont présenté un épisode aigu.
L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 13 % (8/61) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 5 % (3/61). La réaction aiguë du greffon contre l'hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients. Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l'hôte ont été rapportés. Trois patients en sont décédés.
Infections : 39 % des patients (40/103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'infection, parmi lesquels 83 % (33/40) des infections étaient faibles ou modérées. La pneumonie a été fatale dans 1 % des cas (1/103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3 % des patients. D'autres infections ont été considérées comme sévères pour 3 % des patients.
Des fièvres ont été rapportées chez 87 % des patients, de sévérité faible/modérée dans 84 % et grave dans 3 %.
47 % des patients ont présenté des frissons d'intensité faible/modérée (46 %) et sévère (1 %).
Troubles hépatobiliaires : 15 % des événements indésirables graves relevaient d'une toxicité hépatique. La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH. Six des 103 patients (6 %) ont présenté une maladie veino-occlusive. Une MVO est survenue chez 8,2 % (5/61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5 % (1/42) des patients ayant reçu une autogreffe. Des augmentations de la bilirubine (n = 3) et des ASAT (n = 1) ont aussi été observées. Parmi les 4 patients ayant présenté des signes graves d'hépatotoxicité, 2 ont développé une MVO.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dans les essais cliniques avec Busilvex, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.
Des cas d'altération de la cornée et du cristallin ont été décrits dans la littérature lors de traitements par Busulfan forme orale.

Effets indésirables chez l'enfant :

Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n = 55). Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.

Trouble du système immunitaire : les données sur l'incidence de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) sont issues de l'étude chez les patients allogéniques (n = 28). Un total de 14 patients (50 %) ont présenté une réaction aiguë (a-GVHD). L'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte de grade I-II était de 46,4 % (13/28) tandis que l'incidence des grades III-IV était de 3,6 % (1/28). Seules les réactions chroniques du greffon contre l'hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées : un patient est décédé 13 mois après la greffe.
Infections : 89 % des patients (49/55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non). Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76 % des patients.
Troubles hépatobiliaires : une augmentation des transaminases de grade 3 a été rapportée chez 24 % des patients. Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7 % (2/28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15 % (4/27) des patients ayant reçu une autogreffe. Les MVO observées n'ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.

Les effets indésirables observés chez l'adulte et l'enfant, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous :

Ils sont classés par organe et par ordre de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100).

Infections et infestations :

Très fréquent : rhinite, pharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : neutropénie, thrombocytopénie, neutropénie fébrile, anémie, pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent : réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : anorexie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie.
Fréquent : hyponatrémie.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : anxiété, dépression, insomnie.
Fréquent : confusion.
Peu fréquent : delirium, nervosité, hallucination, agitation.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : maux de tête, vertiges.
Peu fréquent : crise convulsive, encéphalopathie, hémorragie cérébrale.

Affections cardiaques :

Très fréquent : tachycardie.
Fréquent : arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, épanchement péricardique, péricardite.
Peu fréquent : extrasystoles ventriculaires, bradycardie.

Affections vasculaires :

Très fréquent : hypertension, hypotension, thrombose, vasodilatation.
Peu fréquent : thrombose de l'artère fémorale, syndrome de fuite capillaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : dyspnée, épistaxis, toux, hoquet.
Fréquent : hyperventilation, insuffisance respiratoire, hémorragie alvéolaire, asthme, atélectasie, épanchement pleural.
Peu fréquent : hypoxie.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : stomatite, diarrhée, douleurs abdominales, nausée, vomissement, dyspepsie, ascites, constipation, gêne anale.
Fréquent : hématémèse, iléus, oesophagite.
Peu fréquent : hémorragie gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : hépatomégalie, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : rash cutané, prurit, alopécie.
Fréquent : desquamation, érythème, modification de la pigmentation.

Affections musculosquelettiques, et systémiques :

Très fréquent : myalgie, douleur dorsale, arthralgie.

Affections des reins et des voies urinaires :

Très fréquent : dysurie, oligurie.
Fréquent : hématurie, insuffisance rénale modérée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : asthénie, frissons, fièvre, douleur thoracique, oedème, oedème généralisé, douleur, douleur ou inflammation au site d'injection, mucite.

Investigations :

Très fréquent : augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine, augmentation des GGT, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids, bruits anormaux à l'auscultation cardiorespiratoire, élévation de la créatinine.
Fréquent : augmentation de l'urée sanguine, diminution de la fraction d'éjection.

SURDOSAGE

Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'une pancytopénie, mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints. Il n'y a aucun antidote connu de Busilvex autre que la greffe de CSH. En l'absence de greffe de CSH, la dose recommandée de Busilvex constitue un surdosage en busulfan. Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place. Il a été rapporté dans deux cas que le busulfan était dialysable. De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée.
Le busulfan étant métabolisé par conjugaison avec le glutathion, l'administration de glutathion pourrait être envisagée.
L'augmentation de l'exposition au DMA, en cas de surdosage en Busilvex, doit être considérée. Chez l'homme, les principaux effets toxiques du DMA sont l'hépatotoxicité et les effets sur le système nerveux central (SNC). Les modifications du SNC précèdent tous les effets indésirables les plus graves. On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage en DMA et sa prise en charge s'accompagne de mesures générales.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : alkyl sulfonates (code ATC : L01AB01).

Busilvex est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylant bifonctionnel. En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfonate produit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologique présumé de l'effet cytotoxique.

Essais cliniques chez l'adulte :: Les données de tolérance et d'efficacité de Busilvex en association avec le cyclophosphamide selon le protocole BuCy2, administrés avant autogreffe et/ou allogreffe conventionnelle de CSH, sont issues de deux études cliniques (OMC-BUS-4 et OMC-BUS-3).; Deux études ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées ont été réalisées chez des patients présentant des hémopathies, la majorité d'entre eux ayant une maladie à un stade avancé.; Les hémopathies incluaient des leucémies aiguës au delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, en première rémission (risque élevé), ou après échec d'induction, des leucémies myéloïdes en phase chronique ou à des stades avancés, des maladies de Hodgkin ou des lymphomes non hodgkiniens réfractaires primaires, ou en rechute chimiorésistante et des syndromes myélodysplasiques.; Les patients ont reçu des doses de 0,8 mg/kg de busulfan toutes les 6 heures, soit un total de 16 administrations suivies par 60 mg/kg de cyclophosphamide une fois par jour pendant 2 jours (BuCy2).; Les critères primaires d'efficacité dans ces études étaient la myélo-ablation, la greffe, la rechute et la survie.; Dans les deux études, tous les patients ont reçu toutes les doses de Busilvex (16/16). Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'effets indésirables liés à Busilvex.; Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 × 10⁹/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes (OMC-BUS-4) et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes (OMC-BUS-3). Une prise de greffe a été observée chez tous les patients évaluables. Aucun rejet primaire ou secondaire n'a été constaté chez les patients. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours postgreffe étaient respectivement de 13 % (8/61) et 10 % (6/61). Durant la même période, il n'y a pas eu de cas de décès chez les patients autogreffés.

Essais cliniques chez l'enfant :: Les données de tolérance et d'efficacité de Busilvex en association avec le cyclophosphamide selon le protocole BuCy4 ou en association avec le melphalan selon le protocole BuMel, administrés avant autogreffe et/ou allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de l'étude F60002 IN101 G0.; Les patients ont reçu les doses mentionnées en pédiatrie (cf Posologie et Mode d'administration).; Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 × 10⁹/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes. Une prise de greffe a été observée chez tous les enfants. Aucun rejet primaire ou secondaire n'a été constaté chez les patients. 93 % des patients allogreffés ont présenté un chimérisme complet. Il n'y a pas eu de décès lié au traitement durant les 100 jours après la greffe et jusqu'à un an après la greffe.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de Busilvex a été étudiée. Les informations spécifiques relatives au métabolisme et à l'élimination sont basées sur les données du busulfan oral.

Pharmacocinétique chez l'adulte :

Absorption :: La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur 4 jours de 16 doses en perfusion de 2 heures.; Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineux respectivement aux doses de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faible variabilité inter-patient (CV = 21 %) et intra-patient (CV = 12 %) de l'exposition.

Distribution :: Le volume de distribution de la phase terminale (Vz) varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.; Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma, bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour avoir une activité antitumorale.; La liaison réversible aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 7 %. La liaison irréversible, principalement à l'albumine, est de 32 %.

Métabolisme :: Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité et à la toxicité.

Élimination :: La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/min/kg. La demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures. Approximativement 30 % de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1 % étant sous forme inchangée. Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fèces. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'élimination incomplet. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.

Linéarité :: Il a été démontré que l'exposition au busulfan augmentait de façon proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique :: La littérature du busulfan suggère une fenêtre thérapeutique située entre 900 et 1500 µmol/min pour l'exposition plasmatique (AUC).; Pendant les études cliniques avec busulfan intraveineux, 90 % des patients avaient une exposition (AUC) < 1500 µMol/min et au moins 80 % des AUC étaient dans la fenêtre thérapeutique recherchée (900-1500 µMol/min).

Populations spéciales :

Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.
Il n'est pas exclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cette population.
Les données disponibles de busulfan intraveineux chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l'âge sur la clairance.

Pharmacocinétique chez l'enfant :

Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à 3,92 ml/minute/kg chez l'enfant < 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie d'élimination varie de 2,26 à 2,52 h. La dose recommandée chez l'enfant à la rubrique Posologie/Mode d'administration a permis d'obtenir une AUC similaire quel que soit l'âge de l'enfant, la fenêtre d'AUC ciblée étant identique à celle utilisée pour le patient adulte. Les variabilités inter et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20 % et à 10 %.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique :: La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclus dans l'étude de phase II ; ceci illustre le bon contrôle des AUC dans la fenêtre ciblée. La survenue de MVO n'a pas été corrélée à une surexposition plasmatique. Une relation PK/PD a été observée entre la sévérité des stomatites et l'augmentation des AUC chez les patients autogreffés. Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montré une relation PK/PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique et celle des AUC.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s'est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.

Le busulfan appartient à une classe de produits potentiellement carcinogènes compte tenu de leur mécanisme d'action. En raison des données obtenues dans l'espèce humaine, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par l'IARC. L'OMS reconnaît une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers. Les données disponibles chez l'animal confirment le potentiel carcinogène du busulfan. L'administration intraveineuse de busulfan à la souris accroît significativement l'incidence de tumeurs du thymus et des ovaires.

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires. Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs. Le busulfan déplète les oocytes de la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Des doses répétées de DMA entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent être à l'origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.

Le DMA est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de DMA administrées pendant l'organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du coeur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux : persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D'autres anomalies fréquentes incluent : une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes. Le DMA diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose SC unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l'interruption de la grossesse chez 100 % des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière de DMA de 450 mg/kg administrée pendant 9 jours a provoqué une spermatogenèse inactive.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en Modalités de manipulation/Élimination.

Ne pas utiliser de seringue en polycarbonate avec Busilvex.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver dans un réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler la solution diluée.

Solution diluée :

La stabilité chimique et physique après dilution dans une solution pour perfusion de glucose à 5 % ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) a été démontrée pendant :

8 heures (temps de perfusion inclus) après dilution conservée à 20 °C ± 5 ;
12 heures après dilution conservée entre 2 °C et 8 °C suivies par 3 heures conservée à 20 °C ± 5 (temps de perfusion inclus).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si le produit dilué n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation, relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Elles ne devraient normalement pas dépasser les durées mentionnées ci-dessus lorsque la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Préparation de Busilvex :

Les procédures habituelles pour la manipulation et la destruction des médicaments anticancéreux doivent être observées.

La préparation de la solution de Busilvex doit être réalisée dans des conditions strictes d'asepsie, de préférence sous une hotte de sécurité à flux laminaire vertical.

Comme pour les autres cytotoxiques, la manipulation et la préparation de la solution de Busilvex exigent des précautions :

le port de gants et d'un équipement de protection est recommandé ;
si Busilvex ou la solution diluée de Busilvex entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver celle(s)-ci immédiatement avec de grandes quantités d'eau.

Calcul de la quantité de Busilvex à diluer et du soluté pour perfusion :

Busilvex doit être dilué avant usage, soit avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit avec une solution pour perfusion de glucose à 5 %.

La quantité de soluté pour perfusion doit correspondre à 10 fois le volume de Busilvex assurant une concentration finale en busulfan de 0,5 mg/ml.

La quantité de Busilvex et de soluté à administrer doit être calculée comme suit :

Pour un patient de Y kg de poids corporel :

Quantité de Busilvex :

[ Y (kg) × D (mg/kg) ] / [ 6 (mg/ml) ] = A ml de Busilvex à diluer

Avec :

Y : poids corporel du patient en kg
D : dose de Busilvex (cf Posologie et Mode d'administration)

Quantité de soluté :

(A) ml de Busilvex × 10 = (B) ml de soluté

Pour préparer la solution finale pour perfusion, ajouter (A) ml de Busilvex à (B) ml de soluté pour perfusion (solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9 %] ou solution pour perfusion de glucose à 5 %).

Préparation de la solution à perfuser :

Busilvex doit être préparé par un professionnel de santé dans des conditions stériles.

A l'aide d'une seringue qui n'est pas en polycarbonate et munie d'une aiguille :
- la quantité calculée de Busilvex doit être prélevée du flacon ;
- le contenu de la seringue doit être injecté dans une poche pour usage intraveineux (ou une seringue) qui contient déjà la quantité calculée du soluté choisi. Busilvex doit toujours être ajouté au soluté pour perfusion et non le soluté pour perfusion à Busilvex. Busilvex ne doit pas être mis dans une poche pour usage intraveineux qui ne contient ni solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ni solution pour perfusion de glucose à 5 %.
La solution diluée doit être mélangée minutieusement en retournant plusieurs fois la poche ou la seringue.

Après dilution, 1 ml de solution pour perfusion contient 0,5 mg de busulfan.

La solution reconstituée de Busilvex est claire et incolore.

Instructions pour l'utilisation :: Avant et après chaque perfusion, rincer le cathéter avec environ 5 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution pour perfusion de glucose à 5 %.; Le produit résiduel de la tubulure ne doit pas être injecté rapidement. La perfusion rapide de Busilvex n'ayant pas été testée, elle n'est donc pas recommandée.; La dose prescrite de Busilvex doit être entièrement administrée en 2 heures.; Des petits volumes peuvent être injectés en 2 heures à l'aide d'une seringue électrique. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une tubulure avec un petit volume mort (par exemple : 0,3-0,6 ml). Amorcer la perfusion avec la solution reconstituée avant de commencer la perfusion de Busilvex et rincer ensuite avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution pour perfusion de glucose à 5 %.; Busilvex ne doit pas être perfusé avec une autre solution intraveineuse.; Les seringues en polycarbonate ne doivent pas être utilisées avec Busilvex.; Pour usage unique. N'utiliser qu'une solution claire et sans particules.; Les produits non utilisés ou les déchets doivent être détruits conformément aux réglementations locales des cytotoxiques.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/03/254/002 ; CIP 3400957215378 (RCP rév 08.07.2008).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9319358 (flacon) : 287.50 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

PIERRE FABRE MÉDICAMENT
Laboratoires PIERRE FABRE ONCOLOGIE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic :
La Chartreuse. 81106 Castres cdx
Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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