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VIRAMUNE®

névirapine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 200 mg (ovale, biconvexe, gravé « 54 » et « 193 » d'un côté, et du symbole du laboratoire de l'autre ; blanc) : Boîtes de 14 (sous plaquettes thermoformées de 7) et de 60 (sous plaquettes thermoformées de 10).
Suspension buvable à 50 mg/5 ml (homogène, blanche à blanchâtre) : Flacon de 240 ml, avec seringue pour administration orale de 5 ml + adaptateur.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Névirapine (DCI) anhydre	200 mg

Excipients : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, povidone K 25, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale, stéarate de magnésium.

Teneur en lactose monohydraté : 318 mg/cp.

Suspension buvable :	p ml
Névirapine (DCI) semi-hydratée exprimée en névirapine	10 mg

Excipients : carbomer, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216), sorbitol, saccharose, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour ajustement pH), eau purifiée.

Chaque flacon contient 2,4 g de névirapine.

Teneur en saccharose : 150 mg/ml ; en sorbitol : 162 mg/ml ; en parahydroxybenzoate de méthyle : 1,8 mg/ml ; en parahydroxybenzoate de propyle : 0,24 mg/ml.

INDICATIONS

Viramune est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'expérience acquise avec Viramune concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d'un traitement à la suite d'un traitement par Viramune doit être basé sur l'expérience clinique et les tests de résistance (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Viramune doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Posologie :

Comprimé :

Patient âgé de 16 ans et plus :: La posologie recommandée pour Viramune est de 1 comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées), puis de 1 comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Population pédiatrique :: Les comprimés de Viramune dosés à 200 mg, selon la posologie décrite ci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment les adolescents, de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 m² selon la formule de Mosteller. Pour les enfants de ce groupe d'âge pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m², utiliser la suspension buvable dont la posologie peut être ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle.

Suspension buvable :

Patient âgé de 16 ans et plus :: La posologie recommandée pour Viramune est de 20 ml (200 mg) de suspension buvable par jour, pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées), puis de 20 ml (200 mg) de suspension buvable deux fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.; Viramune est également disponible sous forme de comprimés dosés à 200 mg pour les patients âgés de 16 ans et plus, ou pour les enfants les plus âgés, notamment les adolescents, pesant 50 kg ou plus ou dont la SC est supérieure à 1,25 m².

Population pédiatrique :

La dose quotidienne totale ne doit pas excéder 400 mg, quel que soit l'âge du patient. Viramune peut être administré chez les enfants sur la base de la surface corporelle (SC) ou du poids, comme suit :

En fonction de la surface corporelle, selon la formule de Mosteller, la dose recommandée pour les patients pédiatriques de tous âges est de 150 mg/m² une fois par jour pendant deux semaines, puis de 150 mg/m² deux fois par jour par la suite.

Calcul du volume de Viramune 50 mg/5 ml suspension buvable nécessaire chez l'enfant pour une dose de 150 mg/m², en fonction de la surface corporelle :

Intervalle de SC (m²)	Volume (ml)
0,08-0,25	2,5
0,25-0,42	5
0,42-0,58	7,5
0,58-0,75	10
0,75-0,92	12,5
0,92-1,08	15
1,08-1,25	17,5
1,25+	20

Formule de Mosteller :

SC (m²) = Racine carré de[taille (cm) × poids (kg)/3600].

En fonction du poids, la dose recommandée pour les patients pédiatriques jusqu'à 8 ans est de 4 mg/kg une fois par jour pendant deux semaines, puis de 7 mg/kg deux fois par jour par la suite. Pour les patients de 8 ans et plus, la dose recommandée est de 4 mg/kg une fois par jour pendant deux semaines, puis de 4 mg/kg deux fois par jour par la suite.

Calcul du volume de Viramune 50 mg/5 ml suspension buvable nécessaire chez l'enfant après la période d'initiation de deux semaines :

Intervalle de poids (kg) pour les patients < 8 ans pour une dose de 7 mg/kg	Intervalle de poids (kg) pour les patients >= 8 ans pour une dose de 4 mg/kg	Volume (ml)
1,79-5,36	3,13-9,38	2,5
5,36-8,93	9,38-15,63	5
8,93-12,50	15,63-21,88	7,5
12,50-16,07	21,88-28,12	10
16,07-19,64	28,12-34,37	12,5
19,64-23,21	34,37-40,62	15
23,21-26,79	40,62-46,88	17,5
26,79+	46,88+	20

Au cours du traitement par Viramune suspension buvable, le poids ou la SC des patients âgés de moins de 16 ans doit être contrôlé régulièrement afin de vérifier si une adaptation posologique est nécessaire.

Comprimé et suspension buvable :

Populations particulières :

Insuffisance rénale : Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une Clcr >= 20 ml/min ne nécessitent pas d'adaptation de dose (cf Pharmacocinétique).
Insuffisance hépatique : Viramune ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, cf Contre-indications). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas d'adaptation de dose (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
Patients âgés : Viramune n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique :: En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour (ou à la dose de 4 mg/kg une fois par jour, ou 150 mg/m²/jour chez les patients de moins de 16 ans), la posologie de Viramune ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanés persistent. Les cas d'éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La posologie de 200 mg une fois par jour de Viramune ne doit pas être poursuivie au-delà d'une durée de 28 jours ; après cette période, un traitement alternatif devra être envisagé en raison d'un possible risque de sous-exposition et de résistance.; Tout traitement par Viramune interrompu pendant plus de 7 jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période d'initiation de 2 semaines.; Pour les manifestations de toxicité du produit nécessitant l'interruption du traitement par Viramune, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Coût du traitement journalier : 5,00 à 9,19 euro(s) (forme comprimé).
Mode d'administration :

Viramune peut être pris avec ou sans nourriture.

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double la fois suivante ; il doit prendre la dose suivante dès que possible.

Comprimé :: Les comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés.

Suspension buvable :: Il est important de prendre exactement la dose requise de Viramune suspension buvable. L'utilisation de la seringue graduée fournie avec le médicament permet d'administrer correctement la dose recommandée. En cas d'utilisation d'un autre dispositif d'administration (par exemple un verre gradué ou une cuillère), il est important de rincer le verre ou la cuillère afin d'éviter que des résidus de suspension buvable ne restent sur les parois.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Viramune ne doit pas être réadministré aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine.
Viramune ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.
Viramune ne doit pas être réadministré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par Viramune, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la réadministration de Viramune (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en même temps que la prise de Viramune du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Viramune doit être administré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (cf Pharmacodynamie).
Viramune ne doit pas être utilisé comme seul traitement antirétroviral, étant donné qu'un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par Viramune constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell), et d'hépatite/insuffisance hépatique sévères. Le risque de réactions hépatiques ou de réactions cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm³ chez les femmes adultes et > 400/mm³ chez les hommes adultes) lors de l'initiation du traitement par Viramune sont associés à un risque plus élevé d'événements indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable - c'est-à-dire une concentration >= 50 copies/ml - à l'instauration du traitement par Viramune. Étant donné que des cas d'hépatotoxicité sévères et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par Viramune ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 > 250 cellules/mm³ ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 > 400 cellules/mm³ dont la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.
Dans certains cas, l'atteinte hépatique a progressé malgré l'arrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d'hypersensibilité doivent arrêter de prendre Viramune et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par Viramune ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité (cf Contre-indications).
La posologie recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période initiale de 14 jours (cf Posologie et Mode d'administration).

Atteintes cutanées :: Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par Viramune, principalement au cours des 6 premières semaines de traitement. Il s'agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d'une éruption isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de Viramune doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, douleur musculaire ou articulaire, ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. Viramune doit être interrompu définitivement chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.; L'administration de Viramune à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.; Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.; L'administration concomitante de prednisone (40 mg par jour pendant les 14 premiers jours de traitement par Viramune) ne semble pas réduire l'incidence des éruptions cutanées liées au traitement par Viramune, et pourrait être associée à une augmentation de l'incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement.; Certains facteurs de risque favorisant la survenue d'atteintes cutanées sévères ont été identifiés : non-respect de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour (ou 4 mg/kg/jour pour les patients âgés de moins de 16 ans), et délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu'elles reçoivent ou non un traitement comprenant Viramune.; Il est recommandé d'expliquer aux patients qu'une des principales manifestations de toxicité de Viramune sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d'une éruption cutanée et d'éviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à Viramune survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période. Les patients doivent également être informés qu'en cas de survenue d'une éruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, la posologie de Viramune ne doit pas être augmentée tant que persiste l'éruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour de Viramune ne doit pas être poursuivie au-delà d'une durée de 28 jours ; après cette période, un traitement alternatif devra être envisagé en raison d'un possible risque de sous-exposition et de résistance.; Les enfants doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier au cours des 18 premières semaines de traitement. Des réactions cutanées survenant chez de jeunes patients pourraient passer inaperçues (solution buvable).; En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. Viramune ne doit pas être réadministré dans ce cas.; En cas de survenue d'un rash possiblement associé à la prise de Viramune, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux d'ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale doivent arrêter définitivement le traitement par Viramune.; En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par Viramune doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (cf Contre-indications).

Atteintes hépatiques :: Des manifestations d'hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.; Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.; Des taux d'ALAT ou d'ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l'hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec Viramune.; Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l'instauration du traitement par Viramune chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des événements indésirables hépatiques. Les femmes ont 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de l'initiation du traitement par Viramune, ont également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec Viramune. Au cours d'une étude rétrospective, conduite principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 >= 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm³ avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 < 250 cellules/mm³ (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm³ par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm³ (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n'a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c'est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).; Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l'une des manifestations majeures de la toxicité de Viramune, et qu'elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d'arrêter Viramune en cas de survenue de symptômes évocateurs d'une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

Surveillance hépatique :: Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par Viramune et à intervalles réguliers au cours du traitement.; Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par Viramune, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.; Des élévations asymptomatiques des taux d'enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par Viramune. Une élévation asymptomatique des gamma-GT ne nécessite pas l'arrêt du traitement par Viramune.; Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3^e mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d'une hépatite et/ou d'une réaction d'hypersensibilité.; En cas d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Viramune ne doit pas être administré en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que les taux de base d'ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (cf Contre-indications).; Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes d'hépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.; En cas d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, Viramune doit être immédiatement arrêté. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d'ALAT ou d'ASAT et si le patient n'a pas présenté de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite, de rash, de symptômes généraux ou d'autres signes suggérant une atteinte des organes, une réadministration de Viramune peut être envisagée, au cas par cas, à la posologie initiale de 200 mg par jour pendant 14 jours, puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas, une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement doit être définitivement arrêté.; En cas de survenue de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère et des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l'exception des gamma-GT), Viramune doit être définitivement arrêté. Viramune ne doit pas être réadministré chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine.

Maladie hépatique :: La tolérance et l'efficacité de Viramune n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Viramune est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, cf Contre-indications). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l'administration de Viramune chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde :: Prophylaxie post-exposition : des cas d'hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation, ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de Viramune à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant l'utilisation de Viramune à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n'a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.; Viramune associé à d'autres traitements antirétroviraux n'étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.; Aucune donnée n'indique que Viramune associé à d'autres traitements antirétroviraux puisse réduire le risque de transmission du VIH-1 par voie sexuelle ou sanguine.; Il faut déconseiller aux patientes traitées par Viramune la prise de toute méthode hormonale autre que du DMPA (acétate de dépo-médroxyprogestérone) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménopausique à base d'hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Viramune.; Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé, et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).; Au cours d'études cliniques, Viramune a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l'absence d'études spécifiques menées sur le rôle éventuel de Viramune dans la modification du risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacité antivirale.; Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.; Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l'utilisation concomitante de rifampicine et de Viramune n'est pas recommandée (cf Interactions).

Comprimé :: Viramune comprimé contient 636 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Suspension buvable :: Viramune suspension buvable contient du saccharose (cf Composition). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.; Viramune suspension buvable contient du sorbitol (cf Composition). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.; Viramune suspension buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle (cf Composition) qui peuvent causer des réactions allergiques (parfois retardées).

INTERACTIONS

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6.
Le phénomène d'induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l'initiation du traitement.
En cas de coadministration, Viramune peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6.
Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à Viramune.
L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.
Les données d'interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC) quand ces données sont disponibles.
ND = non déterminé ; ^ = augmenté, V = diminué ; <-> = pas de changement.

Médicaments par classe thérapeutique	Interaction
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
INTIs
Didanosine 100-150 mg deux fois par jour	Didanosine ASC <-> 1,08 (0,92-1,27) Didanosine Cmin ND Didanosine Cmax <-> 0,98 (0,79-1,21)
Recommandations concernant la coadministration : la didanosine et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Lamivudine 150 mg deux fois par jour	La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine
Recommandations concernant la coadministration : la lamivudine et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Stavudine 30/40 mg deux fois par jour	Stavudine ASC <-> 0,96 (0,89-1,03) Stavudine Cmin ND Stavudine Cmax <-> 0,94 (0,86-1,03) Névirapine : les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques
Recommandations concernant la coadministration : la stavudine et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Ténofovir 300 mg une fois par jour	Les concentrations plasmatiques de ténofovir ne sont pas modifiées lors de coadministration avec de la névirapine Les concentrations plasmatiques de névirapine n'ont pas été modifiées par la coadministration de Ténofovir
Recommandations concernant la coadministration : le ténofovir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Zidovudine 100-200 mg trois fois par jour	Zidovudine ASC V 0,72 (0,60-0,96) Zidovudine Cmin ND Zidovudine Cmax V 0,70 (0,49-1,04) Névirapine : ses paramètres pharmacocinétiques n'ont pas été modifiés par la zidovudine
Recommandations concernant la coadministration : la zidovudine et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
INNTIs
Efavirenz 600 mg une fois par jour	Efavirenz ASC V 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin V 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax V 0,88 (0,77-1,01)
Recommandations concernant la coadministration : l'association efavirenz et Viramune n'est pas recommandée à cause d'une toxicité accrue et de l'absence de bénéfice en termes d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul
IPs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour 400/100 mg une fois par jour	Atazanavir/r 300/100 mg : Atazanavir ASC V 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir Cmin V 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir Cmax V 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg : Atazanavir ASC V 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir Cmin V 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir Cmax <-> 1,02 (0,85-1,24) (comparé à 300/100 mg sans névirapine) Névirapine ASC ^ 1,25 (1,17-1,34) Névirapine Cmin ^ 1,32 (1,22-1,43) Névirapine Cmax ^ 1,17 (1,09-1,25)
Recommandations concernant la coadministration : l'association atazanavir/ritonavir et Viramune n'est pas recommandée
Darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour	Darunavir ASC ^ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin <-> 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ^ 1,40 (1,14-1,73) Névirapine ASC ^ 1,27 (1,12-1,44) Névirapine Cmin ^ 1,47 (1,20-1,82) Névirapine Cmax ^ 1,18 (1,02-1,37)
Recommandations concernant la coadministration : le darunavir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Fosamprénavir 1400 mg deux fois par jour	Amprénavir ASC V 0,67 (0,55-0,80) Amprénavir Cmin V 0,65 (0,49-0,85) Amprénavir Cmax V 0,75 (0,63-0,89) Névirapine ASC ^ 1,29 (1,19-1,40) Névirapine Cmin ^ 1,34 (1,21-1,49) Névirapine Cmax ^ 1,25 (1,14-1,37)
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de fosamprénavir et de Viramune n'est pas recommandée si le fosamprénavir n'est pas associé au ritonavir
Fosamprénavir/ ritonavir 700/100 mg deux fois par jour	Amprénavir ASC <-> 0,89 (0,77-1,03) Amprénavir Cmin V 0,81 (0,69-0,96) Amprénavir Cmax <-> 0,97 (0,85-1,10) Névirapine ASC ^ 1,14 (1,05-1,24) Névirapine Cmin ^ 1,22 (1,10-1,35) Névirapine Cmax ^ 1,13 (1,03-1,24)
Recommandations concernant la coadministration : le fosamprénavir/ritonavir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Lopinavir/ritonavir (capsule molle) 400/100 mg deux fois par jour	Chez des patients infectés par le VIH : Lopinavir ASC V 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin V 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax V 0,81 (0,62-0,95)
Recommandations concernant la coadministration : une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules molles) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à Viramune. Aucun ajustement posologique de Viramune n'est nécessaire lors d'une coadministration avec du lopinavir
Lopinavir/ritonavir (solution buvable) 300/75 mg/m² deux fois par jour	Chez l'enfant : Lopinavir ASC V 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin V 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax V 0,86 (0,64-1,16)
Recommandations concernant la coadministration : chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours d'un repas, doit être envisagée lorsque lopinavir/ritonavir est coadministré avec Viramune, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée
Nelfinavir 750 mg trois fois par jour	Nelfinavir ASC <-> 1,06 (0,78-1,14) Nelfinavir Cmin <-> 0,68 (0,50-1,5) Nelfinavir Cmax <-> 1,06 (0,92-1,22) Métabolite Nelfinavir M8 : ASC V 0,38 (0,30-0,47) Cmin V 0,34 (0,26-0,45) Cmax V 0,41 (0,32-0,52) Névirapine : les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques
Recommandations concernant la coadministration : le nelfinavir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Ritonavir 600 mg deux fois par jour	Ritonavir ASC <-> 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin <-> 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax <-> 0,93 (0,78-1,07) Névirapine : la coadministration de ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine
Recommandations concernant la coadministration : le ritonavir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Saquinavir/ritonavir	Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine
Recommandations concernant la coadministration : le saquinavir/ritonavir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg deux fois par jour	Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite. Les données limitées issues d'une étude de phase II a chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20 % de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative
Recommandations concernant la coadministration : le tipranavir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Inhibiteurs d'entrée
Enfuvirtide	En raison du métabolisme de l'enfuvirtide, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et la névirapine
Recommandations concernant la coadministration : l'enfuvirtide et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Maraviroc 300 mg une fois par jour	Maraviroc ASC <-> 1,01 (0,60-1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax <-> 1,54 (0,94-2,52) (comparé à des valeurs historiques) Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées ; aucun effet n'est attendu
Recommandations concernant la coadministration : le maraviroc et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Inhibiteurs d'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour	Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue entre le raltégravir et la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir
Recommandations concernant la coadministration : le raltégravir et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Antibiotiques
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	Clarithromycine ASC V 0,69 (0,62-0,76) Clarithromycine Cmin V 0,44 (0,30-0,64) Clarithromycine Cmax V 0,77 (0,69-0,86) Métabolite 14-OH clarithromycine : ASC ^ 1,42 (1,16-1,73) Cmin <-> 0 (0,68-1,49) Cmax ^ 1,47 (1,21-1,80) Névirapine ASC ^ 1,26 Névirapine Cmin ^ 1,28 Névirapine Cmax ^ 1,24 (comparé à des valeurs historiques)
Recommandations concernant la coadministration : l'exposition à la clarithromycine a été diminuée de façon significative, l'exposition au métabolite 14-OH a été augmentée. Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, l'activité globale contre l'agent pathogène peut être altérée. Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, comme l'azithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonction hépatique est recommandé
Rifabutine 150 ou 300 mg une fois par jour	Rifabutine ASC ^ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutine Cmin <-> 1,07 (0,84-1,37) Rifabutine Cmax ^ 1,28 (1,09-1,51) Métabolite 25-O-désacétylrifabutine : ASC ^ 1,24 (0,84-1,84) Cmin ^ 1,22 (0,86-1,74) Cmax ^ 1,29 (0,98-1,68) Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9 %) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée
Recommandations concernant la coadministration : aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de Viramune n'a été observé. La rifabutine et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante
Rifampicine 600 mg une fois par jour	Rifampicine ASC <-> 1,11 (0,96-1,28) Rifampicine Cmin ND) Rifampicine Cmax <-> 1,06 (0,91-1,22)) Névirapine ASC V 0,42) Névirapine Cmin V 0,32) Névirapine Cmax V 0,50) (comparé à des valeurs historiques)
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de rifampicine et de Viramune n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La rifabutine peut être envisagée, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients co-infectés par la tuberculose et sous traitement par Viramune
Antifongiques
Fluconazole 200 mg une fois par jour	Fluconazole ASC <-> 0,94 (0,88-1,01) Fluconazole Cmin <-> 0,93 (0,86-1,01) Fluconazole Cmax <-> 0,92 (0,85-0,99) Névirapine : ^ 100% par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule
Recommandations concernant la coadministration : la prescription concomitante de ces deux médicaments doit s'accompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque d'augmentation de l'exposition à Viramune
Itraconazole 200 mg une fois par jour	Itraconazole ASC V 0,39 Itraconazole Cmin V 0,13 Itraconazole Cmax V 0,62 Névirapine : il n'y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine
Recommandations concernant la coadministration : une augmentation de la posologie de l'itraconazole doit être envisagée lorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante
Kétoconazole 400 mg une fois par jour	Kétoconazole ASC V 0,28 (0,20-0,40) Kétoconazole Cmin ND Kétoconazole Cmax V 0,56 (0,42-0,73) Névirapine : concentrations plasmatiques ^ 1,15-1,28 % (comparé à des valeurs historiques)
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de kétoconazole et de Viramune n'est pas recommandée
ANTI-ACIDES
Cimétidine	Cimétidine : aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine n'a été observé. Névirapine Cmin ^ 1,07
Recommandations concernant la coadministration : la cimétidine et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
ANTITHROMBOTIQUES
Warfarine	L'interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe, avec un risque aussi bien d'augmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante
Recommandations concernant la coadministration : une étroite surveillance de l'activité anticoagulante est nécessaire
CONTRACEPTIFS
Acétate de dépo-médroxy-progestérone (DMPA) 150 mg tous les 3 mois	DMPA ASC <-> DMPA Cmin <-> DMPA Cmax <-> Névirapine ASC ^ 1,20 Névirapine Cmax ^ 1,20
Recommandations concernant la coadministration : la coadministration de Viramune n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA. Le DMPA et Viramune peuvent être associés sans ajustement posologique
Éthinylestradiol (EE) 0,035 mg	EE ASC V 0,80 (0,67-0,97) EE Cmin ND EE Cmax <-> 0,94 (0,79-1,12)
Noréthindrone (NET) 1,0 mg une fois par jour	NET ASC V 0,81 (0,70-0,93) NET Cmin ND NET Cmax V 0,84 (0,73-0,97)
Recommandations concernant la coadministration : les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes traitées par Viramune (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec Viramune n'ont pas été établies en ce qui concerne le sécurité et l'efficacité.
SUBSTITUTIFS AUX OPIACÉS
Méthadone (dose individualisée)	Méthadone ASC V 0,40 (0,31-0,51) Méthadone Cmin ND Méthadone Cmax V 0,58 (0,50-0,67)
Recommandations concernant la coadministration : les patients sous méthadone initiant un traitement par Viramune doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Hypericum perforatum (Millepertuis)	Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport
Recommandations concernant la coadministration : les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Viramune (cf Contre-indications). Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l'arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de Viramune peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis

Autres informations :: Métabolites de la névirapine : des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Grossesse :

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n'indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (cf Sécurité préclinique). Aucune étude contrôlée n'est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de Viramune chez la femme enceinte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 > 250 cellules/mm³ et une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 détectable (>= 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 < 50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm³, qui débutent un traitement par Viramune s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement :

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus, et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par Viramune.

Fécondité :

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :: Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à Viramune ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, d'hépatites, de tests de la fonction hépatique anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.; L'expérience acquise depuis la mise sur le marché de Viramune montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tableau résumé des effets indésirables :

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l'administration de névirapine, ont été rapportés. L'estimation de leur fréquence de survenue est basée sur l'analyse groupée des données des essais cliniques concernant les événements considérés comme associés au traitement par la névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : granulocytopénie^*.
Peu fréquent : anémie.

^* Dans l'étude 1100.1090, pour laquelle la majorité des effets indésirables relatifs (n = 28) ont été rapportés, l'incidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).

Affections du système immunitaire :

Fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angioedème, urticaire).
Peu fréquent : réaction cutanée avec éosinophilie et symptômes généraux^**, réaction anaphylactique^**.

^** Ces effets indésirables n'ont pas été observés chez les 1761 patients exposés à la névirapine dans les essais cliniques.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : hépatite (1,4 %), incluant des cas d'hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital.
Peu fréquent : ictère.
Rare : hépatite fulminante (pouvant être fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : rash (13,6 %).
Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (0,1 %) pouvant être fatal, angioedème, urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : myalgies.
Peu fréquent : arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : pyrexie, fatigue.

Investigations :

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l'alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l'aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie).

Description de certains effets indésirables :

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémies, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés lors de l'administration de Viramune en association à d'autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces événements indésirables sont fréquemment observés avec d'autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque Viramune est administré en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces événements soient liés au traitement par Viramune. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépatorénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Peau et tissu sous-cutané :: Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de Viramune sont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à Viramune chez 13,6 % des patients ayant reçu Viramune en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.; Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses, s'accompagnant ou non de prurit, et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas d'hypersensibilité (réaction anaphylactique, angioedème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles que hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.; Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de réactions cutanées avec éosinophilie et symptômes généraux ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement, nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Foie et voies biliaires :: Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas d'hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par Viramune.; Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l'élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :: Au cours d'une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l'administration de Viramune et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l'enfant. Au cours d'une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l'étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition Stevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.

SURDOSAGE

Il n'existe aucun antidote connu de Viramune en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à Viramune ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours. Ils se sont manifestés par des oedèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l'arrêt du traitement.

Population pédiatrique :: Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AG01).

Mécanisme d'action :: La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n'a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases alpha, bêta, gamma ou delta des eucaryotes.

Activité antivirale in vitro :: La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01 AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l'activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononucléées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.; La névirapine en association avec l'efavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (cf Interactions) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine, en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine, a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L'activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.

Résistances :: Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.; Les changements phénotypiques et génotypiques des isolats de VIH-1 provenant de patients naïfs de traitement recevant soit la névirapine (n = 24), soit une association de névirapine et de ZDV (n = 14), ont été examinés au cours d'études de phase I/II d'une durée de 1 à >= 12 semaines. Après une monothérapie de 1 semaine par la névirapine, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilité à la névirapine en culture cellulaire. Au moins une mutation sur le gène de la transcriptase inverse résultant de la substitution des acides aminés K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C et G190A a été détectée dans des isolats du VIH-1 provenant de certains patients dès la fin de la 2^e semaine suivant le début du traitement. Lors de la semaine 8 de la monothérapie par la névirapine, 100 % des patients testés (n = 24) montraient des isolats du VIH-1 présentant une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine en culture cellulaire par rapport à l'inclusion, et au moins une des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine. 19 de ces patients (80 %) présentaient des isolats montrant des substitutions Y181C quelle que soit la dose.; L'analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Résistances croisées :: L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la delavirdine et l'efavirenz est attendue an cas d'échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l'étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l'intégrase ou les inhibiteurs d'entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d'une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques :: Viramune a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études menées chez des patients naïfs de traitement :

Étude 2NN :

L'étude sur l'administration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, Viramune et efavirenz, administrés individuellement et simultanément.

1216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 > 5000 copies/ml à l'inclusion ont reçu les traitements suivants : Viramune 400 mg une fois par jour, Viramune 200 mg deux fois par jour, efavirenz 600 mg une fois par jour ou Viramune (400 mg) et efavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudine et lamivudine pendant 48 semaines.

Le critère principal, l'échec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d'ARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie (nouvel événement de grade C ou décès), ou un changement du traitement assigné.

L'âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et 190 cellules par mm³ dans les groupes Viramune deux fois par jour et efavirenz, respectivement. Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à l'inclusion entre les groupes de traitement.

La comparaison principale d'efficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par Viramune deux fois par jour et le traitement par efavirenz. Les détails de cette comparaison d'efficacité principale sont fournis dans le tableau 1.

Tableau 1 : Nombre de patients ayant présenté un échec thérapeutique, détails de l'échec thérapeutique, et nombre de patients présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH < 50 c/ml, à la semaine 48 (analyse en intention de traiter [ITT])
	Viramune 200 mg 2 × jour (n = 387)	Efavirenz 600 mg 1 × jour (n = 400)
Échec thérapeutique avant ou lors de la semaine 48 % (IC à 95 %)	43,7 % (38,7-48,8)	37,8 % (33,0-42,7)
Détails de l'échec (%)
Virologique	18,9 %	15,3 %
Progression	2,8 %	2,5 %
Changement de traitement	22,0 %	20,0 %
- Changement permanent d'INNTI (n)	61	51
- Interruption temporaire d'INNTI (n)	13	8
- Antirétroviraux supplémentaires (n)	1	1
- Changement non autorisé d'INNTI (n)	1	1
- ARV^* jamais commencé (n)	9	19
Charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 < 50 c/ml à 48 semaines % (IC à 95 %)	65,4 % (60,4-70,1)	70,0 % (65,2-74,5)

^* ARV = traitement antirétroviral.

Bien que, d'une façon globale, les échecs de traitement aient été numériquement plus faibles dans le groupe efavirenz que dans les groupes névirapine seule, les résultats de cette étude n'ont pas mis en évidence une supériorité de l'efavirenz sur la névirapine deux fois par jour en termes d'échecs de traitement. Cependant, l'équivalence avec une marge de 10 % entre ces groupes de traitement n'a pas été mise en évidence, même si l'étude était suffisamment puissante pour une telle analyse. Les traitements par névirapine deux fois par jour et par efavirenz n'étaient pas significativement différents (p = 0,091) en termes d'efficacité, mesurée par l'incidence des échecs thérapeutiques. Aucune différence significative n'a été observée entre Viramune deux fois par jour et efavirenz en ce qui concerne les éléments de l'échec thérapeutique, notamment l'échec virologique.

L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'efavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'association de névirapine et d'efavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.

20 % des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18 % des patients ayant reçu l'efavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %) recevant l'efavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5 % pour l'efavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 % dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans le groupe efavirenz.

Suivi à 3 ans de l'étude 2NN :

Il s'agit d'une étude multicentrique rétrospective comparant l'efficacité antivirale à 3 ans de Viramune et de l'efavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à l'étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à l'étude 2NN, qui faisaient encore l'objet d'un suivi actif à la semaine 48 lorsque l'étude s'est interrompue, et qui étaient encore traités dans le centre de l'étude, ont été sollicités pour participer à cette étude. Le critère principal de l'étude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de l'étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de l'étude originale 2NN.

Le tableau 2 montre les principaux résultats d'efficacité de cette étude.

Tableau 2 : Nombre de patients présentant un échec thérapeutique, détails de l'échec thérapeutique et nombre de patients présentant une charge virale plasmatique d'ARN du VIH < 400 copies/ml, entre les semaines 49 et 144 (analyse en ITT)
	Viramune 200 mg 2 × jour (n = 224)	Efavirenz 600 mg 1 × jour (n = 223)
Échec thérapeutique (%)	35,7	35,0
Échec virologique (> 400 c/ml) (%)	5,8	4,9
Charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 < 400 c/ml à la semaine 144 (%)	87,2	87,4
Augmentation des CD4 (cellules/mm³)	+ 135	+ 130
Progression de la maladie/décès (%)	5,8	6,3

Une réponse durable à Viramune pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude. L'équivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre Viramune 200 mg deux fois par jour et efavirenz en ce qui concerne l'échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires n'ont montré aucune différence statistiquement significative entre l'efavirenz et Viramune 200 mg deux fois par jour.

Études menées chez des patients prétraités :

Étude NEFA :

L'étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par Viramune, efavirenz ou abacavir. 460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d'ARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des 6 derniers mois, et traités par 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins 1 IP, ont été randomisés pour remplacer l'inhibiteur de la protéase par Viramune (155 patients), efavirenz (156) ou abacavir (149).

Le critère principal de l'étude a été le décès, la progression vers un syndrome d'immunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales d'ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre. Les principaux résultats concernant le critère principal sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Résultats du traitement 12 mois après le remplacement d'un traitement à base d'IP
	Viramune (n = 155)	Efavirenz (n = 156)	Abacavir (n = 149)
	Nombre de patients
Décès	1	2	1
Progression vers le sida	0	0	2
Échec virologique	14	7	16
- Pendant la prise du médicament à l'étude	8	5	16
- Après le changement du médicament à l'étude	6	2	0
Perdu de vue	3	6	8
Modification du traitement antirétroviral assigné sans échec virologique	20	29	9
Réponse ; poursuite du traitement antirétroviral assigné à 12 mois	117	112	113

A 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe Viramune, 6 % dans le groupe efavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p = 0,10 selon une analyse en intention de traiter).

L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe efavirenz (89 patients, ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ou efavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétroviral assigné à cause d'événements indésirables (voir le tableau ci-dessous).

Nombre de patients qui ont eu un ou plus d'événements indésirables^(a)
Événement indésirable	Névirapine (n = 155)			Efavirenz (n = 156)
	Tout EI^*	EI^* de grade 3 ou 4	EI^* menant à l'arrêt	Tout EI^*	EI^* de grade 3 ou 4	EI^* menant à l'arrêt
	Nombre de patients (pourcentage)
Clinique
- Neuropsychiatrique	11	6	6	48	22	19
- Cutané	20	13	12	11	3	3
- Gastro-intestinal	6	2	0	8	4	4
- Systémique^(b)	7	1	1	5	2	0
- Autre	25	8	1	11	5	1
Biologique
- Augmentation des taux de transaminases	12	6	4	4	1	0
- Hyperglycémie	2	2	2	2	2	0
Total	83 (54)^(c)	38	26 (17)^(d)	89 (57)^(c)	39	27 (17)^(d)

Nombre de patients qui ont eu un ou plus d'événements indésirables^(a)
Événement indésirable	Abacavir (n = 149)
	Tout EI^*	EI^* de grade 3 ou 4	EI^* menant à l'arrêt
	Nombre de patients (pourcentage)
Clinique
- Neuropsychiatrique	14	1	0
- Cutané	7	0	0
- Gastro-intestinal	12	2	1
- Systémique^(b)	10	8	8
- Autre	12	3	0
Biologique
- Augmentation des taux de transaminases	5	1	0
- Hyperglycémie	1	1	0
Total	61 (41)^(c)	16	9 (6)^(d)

^* EI : événement indésirable.

^(a) Un événement de grade 3 était défini comme sévère, et un événement de grade 4 comme menaçant le pronostic vital.

^(b) Les événements indésirables systémiques incluaient les réactions d'hypersensibilité.

^(c) P = 0,02 selon le test du xi².

^(d) P = 0,01 selon le test du xi².

Transmission maternofoetale :

L'étude HIVNET 012 effectuée à Kampala (Ouganda) a évalué l'efficacité de Viramune à prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH-1. Les mères n'ont reçu que le traitement antirétroviral à l'étude au cours de l'essai. Les couples mère-enfant étaient randomisés pour recevoir Viramune par voie orale (mère : dose unique de 200 mg au déclenchement du travail ; enfant : dose unique de 2 mg/kg dans les 72 heures suivant la naissance), ou la zidovudine selon un schéma thérapeutique ultracourt par voie orale (mère : 600 mg au déclenchement du travail, puis 300 mg toutes les 3 heures jusqu'à l'accouchement ; enfant : 4 mg/kg deux fois par jour pendant 7 jours). Le taux cumulé d'infection par le VIH-1 chez l'enfant à 14-16 semaines était de 13,1 % (n = 310) dans le groupe Viramune versus 25,1 % dans le groupe de traitement ultracourt par zidovudine (n = 308 ; p = 0,00063).

A partir d'une étude dans laquelle des enfants de mères infectées par le VIH avaient reçu soit le placebo, soit une dose unique de névirapine, 30 enfants infectés par le VIH (15 ayant reçu le placebo et 15 ayant reçu la névirapine) ont été par la suite traités par la névirapine en association avec d'autres traitements antiviraux. Des échecs virologiques après 6 mois de traitement par la névirapine en association avec d'autres traitements antiviraux sont survenus chez significativement plus d'enfants ayant reçu au préalable une dose unique de névirapine (10 sur 15) que chez ceux ayant reçu au préalable le placebo (1 sur 15). Ainsi, chez les enfants précédemment traités par une dose unique de névirapine pour la prévention de la transmission maternofoetale du VIH-1, l'efficacité de Viramune au sein d'une combinaison de traitements, prescrite chez ces enfants pour le traitement du VIH-1, pourrait être réduite.

Dans une étude où des femmes, qui avaient reçu une dose unique de névirapine pour la prévention de la transmission maternofoetale, ont été traitées par Viramune en association avec d'autres traitements antirétroviraux pour le traitement du VIH-1, 29 femmes sur 123, ou 24 %, ont eu un échec virologique, et 5 (38 %) des 13 femmes avec une résistance du VIH-1 à Viramune à l'inclusion ont eu un échec virologique. Ainsi, chez les femmes précédemment traitées par une dose unique de névirapine pour la prévention de la transmission maternofoetale du VIH-1, l'efficacité de Viramune au sein d'une combinaison de traitements, prescrite chez ces femmes pour le traitement du VIH-1, pourrait être réduite.

Dans une étude clinique randomisée en aveugle, chez des femmes traitées par antirétroviraux pendant la grossesse (PACTG 316), aucune nouvelle réduction de la transmission maternofoetale du VIH-1 n'a été observée lorsque la mère et l'enfant recevaient Viramune en dose unique, respectivement pendant le travail et après la naissance. Les taux de transmission du VIH-1 étaient similaires et bas dans les deux groupes (1,3 % dans le groupe Viramune, 1,4 % dans le groupe placebo). Il n'a pas été observé de diminution de la transmission maternofoetale ni chez les femmes ayant un taux d'ARN de VIH-1 en dessous ni au-dessus de la limite de quantification avant l'accouchement. Sur les 95 femmes ayant reçu Viramune intrapartum, 15 % d'entre elles ont développé des mutations de résistance à la névirapine 6 semaines après l'accouchement.

La pertinence clinique de ces données pour les populations européennes n'a pas été établie. En outre, dans le cas où Viramune est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH-1, un risque d'hépatotoxicité chez la mère et chez l'enfant ne peut pas être exclu.

Population pédiatrique :: Les résultats d'une analyse à 48 semaines de l'étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m² étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Viramune comprimé et suspension buvable ont fait preuve d'une biodisponibilité comparable et se sont montrés bioéquivalents jusqu'à la dose de 200 mg.

Absorption :: La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 % ± 9 (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 % ± 8 après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 µg/ml ± 0,4 ; 7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg par jour. D'après des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ml (5,00-7,44) et de 3,73 µg/ml (3,20-5,08), et l'ASC (aire sous la courbe) de 109,0 h ×µg/ml (96,0-143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine deux fois par jour. D'autres données publiées supportent ces conclusions. L'efficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 µg/ml chez les patients.

Distribution :: La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 l/kg ± 0,09, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalorachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination :: Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso-enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre, suivis d'une dose unique de 50 mg de ¹⁴C-névirapine. Après récupération de 91,4 % ± 10,5 de la dose radioactive administrée, il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 % ± 11,1 contre 10,1 % ± 1,5 pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspond à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.; Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg par jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg par jour.

Populations particulières :

Atteinte de la fonction rénale :: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 sujets présentant soit une insuffisance rénale légère (50 <= Clcr <= 80 ml/min) ou modérée (30 <= Clcr <= 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (Clcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de la névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition d'une semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine >= 20 ml/min, une adaptation posologique de Viramune n'est pas nécessaire.

Atteinte de la fonction hépatique :

Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade :

léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),
modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),
ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine de 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A : n = 6 ; Child-Pugh classe B : n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans) ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). Viramune n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique :: Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l'enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de 3 mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.; Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l'âge proportionnellement à l'augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m² deux fois par jour (après une période d'initiation de 150 mg/m² une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (comme attendu d'après les données chez l'adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.; L'analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l'évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essais PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l'intervalle de celles observées chez l'adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité), n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Comprimés :

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Suspension buvable :

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture :: Le produit doit être utilisé dans les 6 mois suivant l'ouverture du flacon.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Suspension buvable :

Instructions pour l'administration :

Le volume nécessaire doit être prélevé à l'aide de la seringue graduée et de l'adaptateur fourni, en suivant les indications décrites aux points 1 à 5 ci-dessous. Le volume maximal pouvant être prélevé en une seule fois est de 5 ml. Les étapes 3 à 5 doivent être répétées pour prélever des volumes supérieurs à 5 ml.

Agiter légèrement le flacon.
Fixer l'adaptateur sur le flacon ouvert (maintenir l'adaptateur appuyé contre l'ouverture du flacon, puis visser).
Insérer la seringue dans l'adaptateur.
Retourner le flacon.
Prélever le volume nécessaire.

Le flacon peut être fermé hermétiquement grâce au couvercle de l'adaptateur. La suspension buvable de Viramune doit être utilisée dans les 6 mois suivant la première ouverture du flacon.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/97/055/004 ; CIP 3400939412986 (2009, RCP rév 26.08.2010) 14 cp.
	EU/1/97/055/001 ; CIP 3400934611445 (1998, RCP rév 26.08.2010) 60 cp.
	EU/1/97/055/002 ; CIP 3400935210241 (1999, RCP rév 26.08.2010) susp buv.


Prix :	69.93 euros (14 comprimés).
	275.66 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9196476 (comprimé) : 3.902 euros.
	UCD 9203383 (flacon susp buv) : 57.96 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim-am-Rhein, Allemagne.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

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