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MÉTHOTREXATE BELLON® comprimé


FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 2,5 mg :  Flacon de 20.


COMPOSITION

 p cp
Méthotrexate (DCI) 
2,5 mg
Excipients : amidon de blé, silice colloïdale hydratée, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

  • Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.
  • Polyarthrite rhumatoïde active.
  • Formes polyarticulaires de l'arthropathie idiopathique juvénile sévère et active, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.
  • Psoriasis de l'adulte :
    • rhumatisme psoriasique,
    • psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),
    • érythrodermie psoriasique,
    • psoriasis pustuleux généralisé.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

L'attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d'une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le ou les jour(s) de la semaine où Méthotrexate Bellon doit être administré (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Voie orale.
Posologie :
Leucémies aiguës lymphoblastiques :
La posologie usuelle est de 10 à 15 mg/m2 en une prise par semaine.
Les posologies sont variables selon les protocoles ; elles doivent être ajustées selon la réponse clinique et la tolérance hématologique.
Ce produit est le plus souvent utilisé en association.
Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte :
La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg par semaine. L'institution du traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines.
En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3e mois de traitement, sans dépasser 25 mg/semaine.
Coût du traitement journalier : 0,12 à 0,38 euro(s).
Arthropathie idiopathique juvénile :
La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2/semaine. Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2/semaine.
Psoriasis de l'adulte :
La posologie recommandée est de 7,5 à 25 mg par semaine.
L'institution du traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines. En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3e mois de traitement, sans dépasser 30 mg/semaine.
Coût du traitement journalier : 0,12 à 0,46 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

  • Insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Atteinte hépatique sévère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Grossesse et allaitement, femmes et hommes en âge de procréer et ne prenant pas de contraception fiable (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  • En association avec : le vaccin antiamarile ; le probénécide ; le triméthoprime ; l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou anti-inflammatoires (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine ; la phénylbutazone.
  • Insuffisance respiratoire chronique.
  • Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.
  • En cas d'hypersensibilité ou d'intolérance au gluten, en raison de la présence d'amidon de blé (gluten).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :
  • Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise sous traitement.
  • Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
  • Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.
  • En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.

Ce médicament est tératogène.

  • Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  • Avant la mise en route du traitement, il est recommandé d'effectuer un bilan biologique initial :
    • hématologique : NFS, plaquettes ;
    • rénal : créatinine (clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft) ;
    • hépatique : ALAT, PAL, albumine, bilirubine et les sérologies des hépatites B et C.
Précautions d'emploi :

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration ; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s'ils sont détectés précocement et, lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.

Dans le traitement d'entretien de la leucémie aiguë lymphoblastique, il est indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier la NFS et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l'adulte et de l'arthropathie idiopathique juvénile, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire :
  • de l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance hebdomadaire pendant les trois premiers mois, puis mensuelle ;
  • de l'état rénal (créatinine), de l'état hépatique (ALAT, albumine, bilirubine) : surveillance mensuelle.

L'attention des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de l'administration du méthotrexate, qu'elle soit faite en une prise unique ou fractionnée (cf Posologie et Mode d'administration). Il existe un risque de toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate de manière quotidienne (cf Surdosage). Il est recommandé de préciser sur l'ordonnance le ou les jour(s) de la semaine où Méthotrexate Bellon doit être administré, afin d'éviter toute confusion pouvant entraîner un surdosage accidentel.

Lorsqu'il existe un risque de fibrose hépatique (notamment chez les sujets traités pour un psoriasis), la nécessité d'une biopsie hépatique avant et durant le traitement par méthotrexate doit être évaluée en fonction des avancées scientifiques actuelles. L'évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque des patients avec facteurs de risques, tels que consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents personnels ou familiaux de maladie hépatique, diabète, obésité et exposition significative à des médicaments ou agents chimiques hépatotoxiques.

En cas d'insuffisance rénale, il convient d'arrêter le traitement par méthotrexate ou, si le méthotrexate est formellement indiqué, de diminuer les doses et d'accroître la surveillance des patients car il y a un risque de majoration de la toxicité du méthotrexate. Le traitement sera interrompu en cas de persistance des signes d'insuffisance rénale.

En cas d'administration d'acide folique ou d'acide folinique, tenir compte du risque d'une diminution de l'efficacité du méthotrexate.

Chez les patients avec maladies inflammatoires (rhumatisme inflammatoire...), et ayant reçu des corticoïdes sur de longues périodes, le méthotrexate peut être considéré comme un facteur de risque d'ostéopathie et de fractures.


INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :
  • Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine) : en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Contre-indiquées :
  • Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :
  • Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  • Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :
  • Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Spécifiques au méthotrexate :

Médicaments néphrotoxiques : l'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.


Contre-indiquées :
  • Probénécide : augmentation de la toxicité du méthotrexate (inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide).
  • Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
  • Acide acétylsalicylique, utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg/semaine : majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).
  • Phénylbutazone, quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Déconseillées :
  • Kétoprofène : avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
  • Autres AINS, avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
  • Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
  • Ciprofloxacine : augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
  • Acide acétylsalicylique :
    • pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg/semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé ;
    • pour des doses de méthotrexate inférieures à 20 mg/semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
  • Autres AINS, avec le méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
  • Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie ; diminution réciproque des clairances des deux médicaments. Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène. En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits. Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité.

Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes.


Allaitement :

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.


EFFETS INDÉSIRABLES

  • Toxicité hématopoïétique : elle doit être recherchée avec soin car sa présence peut constituer le premier signe d'une toxicité générale. Il s'agit d'une toxicité médullaire, entraînant une thrombopénie, une leuconeutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux des plaquettes pour surveiller le traitement.
    De rares cas de leucémie aiguë, précédés ou non d'un état préleucémique, ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topo-isomérase II.
    De rares cas de lymphomes ont été rapportés.
  • Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes doses).
  • Toxicité hépatique : elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases, le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d'atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d'utilisation de fortes doses, ou lors d'irradiation hépatique.
  • Toxicité digestive : nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite.
  • Toxicité cutanéomuqueuse : éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
    De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularite ont été rapportés.
    Des réactions bulleuses sévères telles qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, et une nécrolyse épidermique toxique (ou syndrome de Lyell) ont été rapportées.
  • Manifestations allergiques : exceptionnellement, réactions allergiques : urticaires, oedème de Quincke, voire choc anaphylactique.
  • Toxicité pulmonaire : pneumopathies interstitielles, infectieuses ou immunoallergiques. Le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.
  • Manifestations toxiques générales sévères : l'ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses, mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble du tractus digestif.
  • Neurotoxicité : aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l'humeur ou des dysesthésies crâniennes.
    Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles, mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).
  • Infections : comme pour tous les autres produits immunosuppresseurs, le méthotrexate peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes.
  • Autres : hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance, nodules rhumatoïdes, ostéopathies telles que douleurs osseuses, ostéoporose et fractures de fatigue.

SURDOSAGE

  • Des cas de surdosage par voie orale peuvent survenir lors d'une prise accidentelle quotidienne au lieu d'une prise hebdomadaire (cf Posologie et Mode d'administration).
  • En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient à une unité de soins cancérologiques spécialisée.
  • Le méthotrexate n'est pas dialysable.
  • Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium (et non d'acide folique), antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.

PHARMACODYNAMIE

Antinéoplasique (code ATC : L01BA01).

Le méthotrexate (antinéoplasique cytostatique) appartient au groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

Le méthotrexate est également un inhibiteur de la thymidilate-synthétase.


PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
Après administration orale chez l'adulte, le produit est rapidement absorbé ; le pic sérique est obtenu en 1 heure. Pour les faibles doses (0,1 mg/kg), l'absorption est presque complète ; elle est faible pour des doses plus importantes.
Chez l'enfant, l'absorption est également dose-dépendante. Elle diminue avec la dose et est quasi complète pour les doses utilisées dans l'arthropathie idiopathique juvénile.
Distribution :
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique chez l'adulte est de l'ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %. Chez l'enfant, elle est très variable (de 0,7 à 5,8 heures) et semble augmenter avec la posologie.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
Métabolisme :
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de faibles doses de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
Chez l'enfant, le métabolisme semble plus intense que chez l'adulte.
Élimination :
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en 1 prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de produit, même après une seule administration.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

  • Pouvoir mutagène :
    Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.
  • Cancérogenèse :
    On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains antimétabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
  • Pouvoir tératogène :
    Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts foetales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400930670682 (1962/97, RCP rév 15.11.2010).
  
Prix :5.37 euros (20 comprimés à 2,5 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.


sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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