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ELSEP®

mitoxantrone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 2 mg/ml : Flacon de 10 ml, boîte unitaire


COMPOSITION

 p ml
Mitoxantrone (DCI) chlorhydrate exprimée en mitoxantrone  
2 mg
Excipients : métabisulfite de sodium, chlorure de sodium, acétate de sodium anhydre, acide acétique glacial, eau ppi.

Teneur en métabisulfite de sodium : 0,1 mg/ml.


INDICATIONS

Ce traitement ne devra être utilisé qu'après évaluation du bénéfice/risque et notamment du risque hématologique et cardiaque.
Elsep est indiqué dans les formes agressives de sclérose en plaques de type récurrente/rémittente ou de type secondairement progressive.
L'agressivité est définie par :
  • 2 poussées l'une et l'autre avec séquelles au cours des 12 derniers mois et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à une IRM datée de moins de 3 mois ;
    ou
  • par une progression de 2 points à l'EDSS au cours des 12 mois précédents et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium à une IRM datée de moins de 3 mois.
Elsep n'est pas indiqué en traitement de première intention.
Elsep n'est pas indiqué dans les formes progressives primaires de sclérose en plaques.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement ne doit pas être institué chez les patients qui ont été antérieurement traités par mitoxantrone.

La dose recommandée d'Elsep est de 12 mg/m2 une fois par mois sans dépasser 20 mg par perfusion, sur une période de 6 mois (soit au maximum 6 perfusions au total) avec une dose maximale cumulée, limitée à 72 mg/m2 et à une dose totale cumulée de 120 mg.

Le traitement doit être impérativement limité au maximum à 6 perfusions par patient ; en aucun cas ce médicament ne devra être réadministré chez un même patient.

Il n'est pas démontré que la poursuite du traitement au-delà de 3 perfusions mensuelles chez les patients non répondeurs soit efficace.

Il est donc recommandé de réévaluer le bénéfice/risque de la poursuite du traitement après la 3e perfusion.


Mode d'administration :

La solution sera diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion en cours (solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %) en 5 à 15 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.

En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement et replacée ailleurs.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.

Attention : l'administration par voie intrathécale peut être fatale.

Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excrétas et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • Hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des constituants du médicament.
  • Patients ayant reçu antérieurement de la mitoxantrone ou des anthracyclines.
  • Cardiopathies.
  • Myélodysplasie.
  • Anomalies de la numération formule sanguine (en dessous des valeurs usuelles du patient).
  • Antécédents d'hémopathie maligne.
  • Grossesse ou allaitement, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Grossesse/Allaitement).
  • Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (cf Interactions).
  • Insuffisance hépatique.
Effectuer un TP, albuminémie, phosphatases alcalines, bilirubine, transaminases avant traitement.
En cas d'augmentation des transaminases, la mise en route du traitement par Elsep n'est pas recommandée avant d'avoir défini l'origine de cette augmentation.
Relatives :
  • Association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés des risques potentiels liés à l'utilisation de la mitoxantrone (notamment survenue de leucémies aiguës myéloïdes pouvant être fatales, d'insuffisances cardiaques congestives, d'aménorrhée et toxicité sur l'ADN). Ce traitement fera l'objet d'un accord de soins.

En raison du risque leucémique, l'administration de mitoxantrone chez les patients ayant reçu antérieurement un traitement par immunosuppresseur n'est pas recommandée.

Il existe un risque hématologique à court terme (neutropénies) et à long terme (leucémies) nécessitant une surveillance régulière du patient (cf Précautions d'emploi). Il convient d'être particulièrement vigilant devant l'apparition de toute fièvre ou infection pouvant indiquer une atteinte hématologique sévère.

Un traitement par mitoxantrone nécessite une surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de la fonction d'éjection ventriculaire gauche (cf Effets indésirables). En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisance cardiaque, le traitement doit être interrompu et une prise en charge par un cardiologue doit être initiée (cf Précautions d'emploi).

La mitoxantrone peut entraîner des aménorrhées (cf Effets indésirables). Il existe un risque d'aménorrhée définitive chez les femmes de plus de 35 ans.

En raison de la toxicité de la mitoxantrone sur l'ADN, liée à son mécanisme d'action, les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace le mois précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement.

Elles doivent effectuer un test de grossesse (dosage des ß-HCG plasmatiques) avant l'instauration du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement, puis 3 mois après l'arrêt du traitement.

En raison de l'effet mutagène et carcinogène du produit et de l'existence d'atrophie testiculaire chez l'animal, il est recommandé d'informer le patient d'un éventuel risque d'atteinte des lignées des cellules germinales pouvant altérer, sans preuve de réversibilité, la fertilité masculine.

L'administration de la mitoxantrone par voie intrathécale est contre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale ou périphérique pouvant conduire au coma, à des séquelles neurologiques sévères, à des paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux parfois irréversibles.

Ce produit contient des sulfites qui peuvent éventuellement entraîner des réactions de type anaphylactique.

Précautions d'emploi :
  • Surveillance cardiaque : une mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche par échographie cardiaque devra être effectuée :
    • avant mise sous traitement par mitoxantrone ;
    • à la fin du traitement (1 mois après la dernière perfusion) ;
    • tous les ans, pendant 5 ans après le traitement.
    En cas d'anomalie de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à l'échocardiographie, une scintigraphie cardiaque isotopique devra être effectuée pour confirmation, puis répétée régulièrement dans le cadre de la surveillance cardiaque du patient.
  • La surveillance de l'hémogramme par une mesure de la numération formule sanguine et des plaquettes doit être systématique :
    • avant mise sous traitement ;
    • avant chaque perfusion et au 10e jour suivant l'administration ;
    • en cas de neutropénie (< 1500/mm3) ou en cas de thrombopénie (< 100 000/mm3), la perfusion sera différée jusqu'à récupération spontanée (retour aux valeurs antérieures) ;
    • 1 mois après la dernière perfusion puis tous les 3 mois pendant au moins 5 ans après la dernière perfusion, afin de dépister l'apparition d'une leucémie aiguë myéloïde.
    • Au-delà de cette période, une surveillance clinique sera poursuivie et un contrôle hématologique sera effectué en cas de suspicion d'hémopathie.

Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion Elsep à d'autres médicaments, notamment à l'héparine : cf Incompatibilités.


INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :
  • Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :
  • Phénytoïne, fosphénytoïne : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
  • Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par une maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :
  • Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L'utilisation de la mitoxantrone est contre-indiquée au cours de la grossesse et de l'allaitement ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).
En effet, il existe du fait du mécanisme d'action de la mitoxantrone, un risque potentiel d'atteinte de l'ADN foetal.

EFFETS INDÉSIRABLES

  • Toxicité hématologique : une leucopénie peut survenir après chaque administration. Elle est généralement transitoire avec un nombre de leucocytes le plus bas vers le 10e jour et une récupération spontanée vers le 20e jour.
    Il peut se produire une thrombocytopénie également réversible.
    Une surveillance des variables hématologiques devra être effectuée régulièrement pendant le traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
  • Des leucémies aiguës myéloïdes, dans certains cas fatales, ont été rapportées sous mitoxantrone. Comme avec les autres inhibiteurs de la topo-isomérase II, une incidence élevée de leucémies secondaires est relevée, se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4 et LAM5. Ces LAM se caractérisent par un délai d'apparition court, en moyenne 2 ans et souvent inférieur à 5 ans (mais pouvant survenir au-delà), de survenue brutale et sans phase myélodysplasique. Elles sont d'évolution très rapide (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
  • Toxicité cardiaque : des anomalies de l'ECG ont été observées. Il a été rapporté des insuffisances cardiaques congestives avec fonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite basse de 50 %. Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
  • Des aménorrhées et des ménorragies ont été observées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
  • Toxicité digestive : les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires.
  • Alopécie : l'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l'arrêt du traitement.
  • D'autres effets indésirables ont été signalés : anorexie, diarrhée, dyspnée, infections dont infections urinaires, fatigue, accès fébriles, manifestations allergiques, de rares augmentations réversibles des transaminases, de la créatinine et de l'urée sanguine, hémorragies gastro-intestinales, stomatites.
  • En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.
  • Une coloration bleu-vert des urines et/ou de la sclérotique peut survenir en cours de traitement.

PHARMACODYNAMIE

Anthracyclines et apparentés (code ATC : L01DB07 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à la famille des anthracène-diones de synthèse. Son mode d'action principal est l'activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN. Le mécanisme d'action d'Elsep dans la sclérose en plaques n'est pas complètement élucidé. Elsep est un puissant agent immunosuppresseur non sélectif.


PHARMACOCINÉTIQUE

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont : une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sans modification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique, et des concentrations tissulaires persistantes.

Absorption :
La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.
Distribution :
Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les 2 premières heures, plus lentement ensuite.
La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T½ alpha = 2,35 min ; T½ ß = 16,6 min), suivies d'une phase d'élimination lente (T½ gamma = 3,24 h). La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78 %.
Diffusion tissulaire :
La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.
La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hématoméningée.
Biotransformation :
Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dans la bile.
Élimination :
L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliaire représente la voie majeure d'élimination. 20 à 32 % de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3, le 1er jour (6 à 11 % dans l'urine, 13 à 25 % dans les fèces).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité de la mitoxantrone a été étudiée chez le rat, le lapin, le chien et le singe après administration intraveineuse discontinue (une injection toutes les 3 semaines, sauf chez le lapin, une injection par semaine). Les organes cibles ont été principalement le rein et la moelle osseuse. La myélosuppression est réversible. De plus, chez le chien, il a été constaté une atrophie testiculaire sans preuve de réversibilité.

La mitoxantrone est clastogène et mutagène sur les tests in vitro et in vivo.

Chez le rat, une administration intraveineuse de mitoxantrone toutes les 3 semaines pendant 25 mois, d'une dose de 0,1 mg/kg (équivalent à 1/5 de la dose recommandée chez l'homme, rapportée en mg/m2) a conduit à une augmentation de l'incidence des tumeurs du canal auditif externe. Chez les souris mâles, une dose de 0,1 ou 0,2 mg/kg (respectivement environ 1/10 ou 1/5 de la dose recommandée chez l'homme, rapportée en mg/m2) a conduit à une incidence accrue respectivement d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes.


INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'étude de compatibilité, il est recommandé d'administrer le produit seul et de ne pas l'associer à un autre produit.

Le mélange dans une même seringue ou dans une tubulure de perfusion de la mitoxantrone et de l'héparine peut être à l'origine d'un précipité et doit donc être proscrit.


CONDITIONS DE CONSERVATION

Ne pas mettre au réfrigérateur.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration).


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Prescription réservée aux neurologues des services spécialisés en neurologie.
Médicament nécessitant préalablement le recueil de l'accord de soins du patient ainsi qu'une surveillance particulière du traitement.
AMM3400956434589 (2003 rév 02.03.2004).
Réservé à l'usage hospitalier. Collect.


MEDA PHARMA
25, bd Amiral-Bruix. 75116 Paris
Tél : 01 56 64 10 70. Fax : 01 56 64 10 80

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