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ADVATE®

octocog alfa

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (poudre friable de couleur blanche à légèrement grise) et solvant pour solution injectable IV à 250 UI, à 500 UI, à 1000 UI, à 1500 UI, à 2000 UI ou à 3000 UI : Flacon de poudre + flacon de 5 ml de solvant + dispositif pour la reconstitution (Baxject II), boîtes unitaires.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Octocog alfa^* (DCI)	250 UI^**
ou	500 UI^**
ou	1000 UI^**
ou	1500 UI^**
ou	2000 UI^**
ou	3000 UI^**

Excipients (communs) : mannitol, chlorure de sodium, histidine, tréhalose, chlorure de calcium, trométamol, polysorbate 80, glutathion (réduit).Résidu de fabrication : protéines de souris et de hamster.

Solvant : eau ppi stérilisée.

Après reconstitution, chaque millilitre de solution pour injection contient approximativement 50 UI/ml (flacon de 250 UI), de 100 UI/ml (flacon de 500 UI), de 200 UI/ml (flacon de 1000 UI), de 300 UI/ml (flacon de 1500 UI), de 400 UI/ml (flacon de 2000 UI) et de 600 UI/ml (flacon de 3000 UI) d'octocog alfa. La solution est limpide, incolore, exempte de particule et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Teneur en sodium : 0,45 mmol (10 mg) par flacon.

^* Facteur VIII (rDNA) de coagulation humain produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

^** Le titre (UI) est déterminé par un dosage chromogénique par rapport à un standard interne référencé au standard de l'OMS. L'activité spécifique est d'environ 4000-10 000 UI/mg de protéine.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
Advate ne contient pas de facteur von Willebrand en quantité pharmacologiquement active, par conséquent il n'est pas indiqué dans la maladie de von Willebrand.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Posologie :

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Traitement à la demande :

La dose de facteur VIII (FVIII) est exprimée en unités internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au standard international du facteur VIII plasmatique).

Une UI d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) × 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée.

Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de la posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie/ Type d'intervention chirurgicale	Niveau de facteur VIII nécessaire (% ou UI/dl)	Fréquence des doses (heures)/ Durée du traitement (jours)
Hémorragie :
Début d'hémarthrose, de saignement musculaire ou buccal	20 - 40	Renouveler les injections toutes les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation
Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome	30 - 60	Renouveler les injections toutes les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë
Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital	60 - 100	Répéter les injections toutes les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à disparition du risque vital
Chirurgie :
Mineure, dont extraction dentaire	30 - 60	Toutes les 24 heures (toutes les 12 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation
Majeure	80 - 100 (pré- et postopératoire)	Renouveler les injections toutes les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl)

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.

Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie :: Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.; L'apparition d'inhibiteur anti-facteur VIII doit être surveillée chez les patients. Si le taux d'activité coagulante plasmatique du facteur VIII souhaité n'est pas atteint ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés après administration d'une dose appropriée, un dosage doit être réalisé pour déterminer la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, il se peut que le traitement substitutif par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres alternatives thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Mode d'administration :

Advate doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un non-professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Dans l'intérêt du patient, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot à chaque administration d'Advate.

Pour les instructions pour la reconstitution avant administration, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients, ou aux protéines de hamster ou de souris.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme avec tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster.
Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, du prurit, de l'urticaire généralisée, angio-oedème, hypotension (étourdissement ou syncope), choc et détresse respiratoire aiguë (oppression thoracique, respiration sifflante). En cas de survenue de ces symptômes, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin.
En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré (cf Effets indésirables).
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le développement d'inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s'adresser à un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d'autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition. Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient un historique de développement d'inhibiteur. Les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés (cf Effets indésirables).
Après reconstitution, ce médicament contient du sodium : à prendre en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Advate.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune étude de reproduction animale n'a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Advate n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme pour tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions d'hypersensibilité sont possibles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Durant les études cliniques avec Advate, un total de 56 effets indésirables a été rapporté chez 27 des 234 patients traités. Les effets indésirables qui ont été observés chez le plus grand nombre de patients étaient le développement des inhibiteurs du facteur VIII (5 patients) survenant tous chez des patients non préalablement traités chez lesquels le risque de formation d'inhibiteurs est élevé, maux de tête (5 patients), fièvre et vertiges (3 patients chacun). Sur les 56 effets indésirables, aucun n'a été observé chez des nouveau-nés : 16 ont été signalés chez 13 nourrissons parmi 32, 7 chez 4 enfants parmi 56, 8 chez 4 adolescents parmi 31 et 25 chez 14 adultes parmi 94. (Nouveau-nés : de 0 à 1 mois, nourrissons : de 1 mois à 2 ans, enfants : de 2 ans à 12 ans, adolescents : de 12 ans à 16 ans, et adultes : de plus de 16 ans).
La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques :

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques
MedDRA Classes de systèmes d'organes	Effets indésirables	Nombre de patients	Fréquence des effets indésirables (% de patients)^(a)	Fréquence des effets indésirables
Infections et infestations	Grippe	1	0,43 %	peu fréquent
Infections et infestations	Laryngite	1	0,43 %	peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Lymphangite	1	0,43 %	peu fréquent
Affection du système nerveux	Maux de tête	5	2,14 %	fréquent
	Vertiges	3	1,28 %	fréquent
	Troubles de la mémoire	1	0,43 %	peu fréquent
	Tremblements	1	0,43 %	peu fréquent
	Migraine	1	0,43 %	peu fréquent
	Dysgueusie	1	0,43 %	peu fréquent
Affections oculaires	Inflammation oculaire	1	0,43 %	peu fréquent
Affections vasculaires	Hématomes	1	0,43 %	peu fréquent
	Bouffées de chaleur	1	0,43 %	peu fréquent
	Pâleur	1	0,43 %	peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnées	1	0,43 %	peu fréquent
Affections gastro-intestinales	Diarrhées	2	0,85 %	peu fréquent
	Douleur abdominale haute	1	0,43 %	peu fréquent
	Nausées	1	0,43 %	peu fréquent
	Vomissements	1	0,43 %	peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit	2	0,85 %	peu fréquent
	Rash	2	0,85 %	peu fréquent
	Hyperhidrose	1	0,43 %	peu fréquent
	Érythème fessier	1	0,43 %	peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Pyrexie	3	1,28 %	fréquent
	OEdème périphérique	1	0,43 %	peu fréquent
	Douleur thoracique	1	0,43 %	peu fréquent
	Frissons	1	0,43 %	peu fréquent
	État anormal	1	0,43 %	peu fréquent
Investigations	Anticorps antifacteur VIII positif	5	2,14 %	fréquent
	Augmentation de l'alanine aminotransférase	1	0,43 %	peu fréquent
	Diminution du facteur VIII de coagulation^(b)	1	0,43 %	peu fréquent
	Diminution de l'hématocrite	1	0,43 %	peu fréquent
	Test biologique anormal	1	0,43 %	peu fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Complication post-procédure	1	0,43 %	peu fréquent
	Hémorragie post-procédure	1	0,43 %	peu fréquent
	Réaction sur le site de l'intervention	1	0,43 %	peu fréquent

^(a) Pourcentage de patients calculé sur la base du total de patients individuels (234).

^(b) La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d'Advate après une chirurgie (jours postopératoires 10-14). L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.

Développement d'inhibiteur :: L'immunogénicité d'Advate a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours des essais cliniques avec Advate, 145 patients^* pédiatriques et adultes ayant fait l'objet d'un diagnostic d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII <= 2 %) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 150 jours, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test Bethesda modifié) après 26 jours d'exposition. Les tests de suivi de la formation d'inhibiteurs, effectués sur ce patient après sa sortie de l'étude, étaient négatifs. De même, chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, atteints d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII <= 2 %) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 50 jours, aucun inhibiteur de FVIII n'a été détecté.; Chez les patients non préalablement traités dans une étude clinique en cours, 5 (20 %) des 25 patients qui ont reçu Advate ont développé des inhibiteurs du facteur VIII. Parmi eux, 4 présentaient un titre élevé (>= 5 UB) et 1 un faible titre (< 5 UB). La fréquence des inhibiteurs FVIII détectés jusqu'à présent se situe dans la plage attendue et antérieurement observée.; La réponse immunitaire des patients à des traces de protéines contaminantes a été analysée en examinant les titres en anticorps dirigés contre ces protéines, les paramètres biologiques et les effets indésirables rapportés.; Sur les 182 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) a été évalué, 3 cas d'augmentation statistiquement significative du titre par analyse de régression linéaire et 4 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. 1 patient a présenté à la fois une hausse statistiquement significative des anticorps dirigés contre les protéines de cellules CHO et un pic prolongé mais ce sujet n'a développé aucun autre signe ou symptôme de réponse allergique ou d'hypersensibilité.; Sur les 182 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, 10 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins par analyse de régression linéaire et 2 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un patient a présenté à la fois une hausse statistiquement significative et un pic prolongé des anticorps dirigés contre les antigènes murins. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions nombreuses et répétées au produit pendant l'étude.; Comme avec tout produit administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, ont été rapportées avec Advate (fréquence inconnue).; ^* Patients pédiatriques : enfants (de 0 à 16 ans) et adultes (âgés de 16 ans et plus).

SURDOSAGE

Aucun signe de surdosage faisant suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin (code ATC : B02BD02).

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Advate contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur von Willebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Toutes les études pharmacocinétiques avec Advate ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII <= 2 %). L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l'aide du test chronométrique en un temps. Les paramètres pharmacocinétiques tirés d'une étude croisée sur Advate chez 100 patients précédemment traités, d'un âge supérieur ou égal à 10 ans, sont indiqués dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour Advate chez 100 patients hémophiles A sévères à modérément sévères (facteur VIII <= 2 %)
Paramètre pharmacocinétique	Moyenne	Écart type	Médiane	Intervalle interquartile
ASC0-infini (UI.h/dl)	1527^*	528	1549	668
T½ (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Récupération corrigée (UI/dl/UI/kg)	2,38^*	0,50	2,42	0,68
Cmax (UI/dl)	120^*	26	119	38
Clairance (dl/kg.h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
Vss (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

^* Moyenne géométrique

Les données obtenues sur la base d'une administration d'une dose unique d'Advate chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans ont été utilisées pour obtenir le tableau suivant.

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant Advate chez 53 patients pédiatriques atteints d'hémophilie A sévère à modérément sévère
Paramètre pharmacocinétique	Moyenne	Écart type
ASC0-infini (UI.h/dl)	1195^*	430
T½ (h)	9,7	1,9
Récupération corrigée (UI/dl/UI/kg)	1,84^*	0,42
Cmax (UI/dl)	93^*	22
Clairance (dl/kg.h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
Vss (dl/kg)	0,51	0,12

^* Moyenne géométrique

La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (moins de 6 ans) à celles des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec Advate sur des patients non précédemment traités.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie aiguë, de toxicité en administration répétée, de toxicité locale et génotoxicité.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant ouverture du flacon de poudre :: 2 ans.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de mise à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :: Une stabilité chimique et physique après reconstitution a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Advate doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit lyophilisé avec l'eau pour préparations injectables stérilisée fournie. Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules.

Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret. L'utilisation d'une seringue Luer-Lock est recommandée pour l'administration.
Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
Éliminer tout produit non utilisé ou déchet conformément à la réglementation en vigueur.
Ne pas utiliser si le dispositif Baxject II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

Reconstitution :

Utiliser une technique aseptique.

Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre Advate (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
Nettoyer les bouchons avec les tampons d'alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.
Ouvrir l'emballage de Baxject II en retirant l'opercule sans toucher l'intérieur. Ne pas retirer le dispositif de l'emballage. Ne pas utiliser si le dispositif Baxject II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif Baxject II. Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif Baxject II.
Pour la reconstitution, n'utiliser que l'eau pour préparations injectables et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif Baxject II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.
Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon d'Advate. Le vide entraînera le solvant vers le flacon d'Advate.
Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier qu'Advate est complètement dissous, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Administration :

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N'utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

Retirer l'opercule bleu du dispositif Baxject II. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif Baxject II.
Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.
Retirer la seringue.
Fixer l'aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n'excédant pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'Advate. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé.
AMM	EU/1/03/271/001 ; CIP 3400956493432 (rév 29.05.2009) 250 UI.
	EU/1/03/271/002 ; CIP 3400956493661 (rév 29.05.2009) 500 UI.
	EU/1/03/271/003 ; CIP 3400956493722 (rév 29.05.2009) 1000 UI.
	EU/1/03/271/004 ; CIP 3400956493890 (rév 29.05.2009) 1500 UI.
	EU/1/03/271/005 ; CIP 3400957310912 (rév 29.05.2009) 2000 UI.
	EU/1/03/271/006 ; CIP 3400957311162 (rév 29.05.2009) 3000 UI.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9258102 (flacon de poudre à 250 UI) : 195.00 euros.
	UCD 9258119 (flacon de poudre à 500 UI) : 390.00 euros.
	UCD 9258088 (flacon de poudre à 1000 UI) : 780.00 euros.
	UCD 9258094 (flacon de poudre à 1500 UI) : 1170.00 euros.
	UCD 9315768 (flacon de poudre à 2000 UI) : 1560.00 euros.
	UCD 9315774 (flacon de poudre à 3000 UI) : 2340.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

BAXTER - Division Bioscience
6, av Louis-Pasteur. 78310 Maurepas
Tél : 01 34 61 50 50. Fax : 01 34 61 50 25

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