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ZYPREXA®


olanzapine

FORMES et PRÉSENTATIONS


Zyprexa :
Comprimé enrobé à 5 mg (rond ; imprimé « LILLY » et « 4115 » ; blanc) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé enrobé à 7,5 mg (rond ; imprimé « LILLY » et « 4116 » ; blanc) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.Modèle hospitalier : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé enrobé à 10 mg (rond ; imprimé « LILLY » et « 4117 » ; blanc) :  Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.Modèle hospitalier : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées.
Poudre pour solution injectable IM à 10 mg (lyophilisée jaune) :  Flacon, boîte unitaire. Zyprexa Velotab :
Comprimé orodispersible à 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg (lyophilisat oral rond ; jaune) :  Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées.


COMPOSITION


Zyprexa :
Comprimé :p cp
Olanzapine (DCI) 
5 mg
ou7,5 mg
ou10 mg
Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, hyprolose, crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium. Enrobage : hypromellose, mélange de couleur blanche (hypromellose, dioxyde de titane E 171, macrogol, polysorbate 80), cire de carnauba, encre bleue indélébile (shellac, macrogol, propylène glycol, indigotine E 132).

Teneur en lactose monohydraté : 156 mg/cp 5 mg ; 234 mg/cp 7,5 mg ; 312 mg/cp 10 mg.

Poudre pour solution injectable :p flacon (quantité administrable)*
Olanzapine (DCI) 
10 mg
Excipients : lactose monohydraté, acide tartrique (E 334), acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Après reconstitution, la solution obtenue contient 5 mg/ml d'olanzapine.


*  Le flacon contient, après reconstitution, 11 mg d'olanzapine en solution à 5 mg/ml (1 mg est retenu dans le flacon et la seringue, permettant ainsi l'administration de 10 mg d'olanzapine).
Zyprexa Velotab :
 p cp
Olanzapine (DCI) 
5 mg
ou10 mg
ou15 mg
ou20 mg
Excipients (communs) : gélatine, mannitol (E 421), aspartam (E 951), parahydroxybenzoates de méthyle (E 219) et de propyle (E 217) sodés.

Teneur en aspartam : 0,6 mg/cp 5 mg ; 0,8 mg/cp 10 mg ; 1,2 mg/cp 15 mg ; 1,6 mg/cp 20 mg.

Teneur en parahydroxybenzoate de méthyle sodé : 0,1125 mg/cp 5 mg ; 0,15 mg/cp 10 mg ; 0,225 mg/cp 15 mg ; 0,3 mg/cp 20 mg.

Teneur en parahydroxybenzoate de propyle sodé : 0,0375 mg/cp 5 mg ; 0,05 mg/cp 10 mg ; 0,075 mg/cp 15 mg ; 0,1 mg/cp 20 mg.


INDICATIONS

Adultes.
Zyprexa comprimé enrobé et Zyprexa Velotab :
  • Traitement de la schizophrénie.
    Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.
  • Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
  • Prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (cf Pharmacodynamie).
Zyprexa forme injectable :
Zyprexa poudre pour solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients schizophrènes ou chez les patients présentant des épisodes maniaques, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté. Le traitement par Zyprexa poudre pour solution injectable doit être arrêté et remplacé par l'olanzapine orale dès que l'état clinique du patient le permet.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La dose maximale journalière d'olanzapine (incluant toutes les formes galéniques d'olanzapine) est de 20 mg.
Zyprexa voie orale :
Adultes :
  • Schizophrénie : la dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
  • Épisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (cf Pharmacodynamie).
  • Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine.
Coût du traitement journalier : 2,18 à 8,35 euro(s) (cp 5 à 20 mg).
Population pédiatrique :
L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
Patients âgés :
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Zyprexa Velotab :
Zyprexa Velotab comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut être également dissous dans un grand verre d'eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration.
Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés. L'olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé.
Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimés enrobés de Zyprexa doivent être utilisés.
Zyprexa voie injectable :
Adultes :
Utiliser par voie intramusculaire.
Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
Zyprexa poudre pour solution injectable est destiné seulement à une utilisation de courte durée, de 3 jours consécutifs maximum.
La dose initiale recommandée d'olanzapine injectable est de 10 mg, administrée en une seule injection intramusculaire. Une dose plus faible (5 mg ou 7,5 mg) peut être administrée en fonction de l'état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d'entretien ou en traitement aigu (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une seconde injection (5-10 mg) peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l'état clinique du patient. Il ne faut pas administrer plus de trois injections d'olanzapine par 24 heures. La dose maximale de 20 mg par jour d'olanzapine (incluant toutes les formes galéniques) ne doit pas être dépassée.
Zyprexa poudre pour solution injectable doit être reconstitué selon les recommandations figurant dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par olanzapine orale (5 à 20 mg par jour), se reporter à l'information sur Zyprexa voie orale ci-dessus.
Population pédiatrique :
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant. Zyprexa poudre pour solution injectable ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent, suite à un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Patients âgés :
La dose initiale recommandée chez les patients âgés (> 60 ans) est de 2,5-5 mg. En fonction de l'état clinique du patient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), une seconde injection de 2,5-5 mg peut être administrée 2 heures après la première injection. Pas plus de 3 injections ne doivent être administrées par 24 heures et la dose maximale de 20 mg par jour d'olanzapine (incluant toutes les formulations) ne doit pas être dépassée.
Zyprexa voies orale et injectable :
  • Insuffisants rénaux et/ou hépatiques :
    Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
  • Sexe :
    La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme.
  • Fumeurs :
    La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs.
  • L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale.
    Voie orale :
    Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
    Voie injectable :
    Les injections supplémentaires, lorsqu'elles sont indiquées, seront faites avec précaution chez ces patients.
(Cf Interactions, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  • Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Zyprexa voies orale et injectable :
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement :
L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 % vs 1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % vs 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo, ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson :
L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (cf Effets indésirables) ; l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme SMN ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'olanzapine, doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète :
De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (cf Effets indésirables). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques, incluant Zyprexa et Zyprexa Velotab, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse), et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement.
Anomalies lipidiques :
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (cf Effets indésirables). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par antipsychotiques, incluant Zyprexa et Zyprexa Velotab, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques.
Activité anticholinergique :
Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques par voie orale. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique :
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées, notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique prétraitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques, et un suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par l'olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie :
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire, qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (cf Effets indésirables).
Arrêt du traitement :
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT :
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] >= 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Dans les études cliniques réalisées avec Zyprexa poudre pour solution injectable, l'olanzapine n'a pas été associée à un allongement persistant des intervalles QT absolus ou QTc. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la coprescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Atteintes thromboemboliques :
Des atteintes thromboemboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboembolique veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thromboemboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en oeuvre.
Activité générale sur le système nerveux central :
Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le système nerveux central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.
Convulsions :
L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions, soit des facteurs de risque de convulsions.
Dyskinésie tardive :
Dans les études comparatives avec olanzapine par voie orale, de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant, le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique, voire l'arrêt du traitement, doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique :
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques avec l'olanzapine par voie orale. Comme avec d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d'origine cardiaque :
Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d'antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec l'olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.
Zyprexa voie orale :
Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
Population pédiatrique :
L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n'ont pas été étudiés et demeurent inconnus (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).
Lactose :
Les comprimés enrobés de Zyprexa contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Phénylalanine :
Le comprimé orodispersible de Zyprexa Velotab contient de l'aspartam, qui se métabolise en phénylalanine. Peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.
Mannitol :
Le comprimé orodispersible de Zyprexa Velotab contient du mannitol.
Parahydroxybenzoate de méthyle sodé et parahydroxybenzoate de propyle sodé :
Le comprimé orodispersible de Zyprexa Velotab contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodé et du parahydroxybenzoate de propyle sodé. Ces conservateurs sont connus pour provoquer de l'urticaire. Généralement, des réactions de type retardé, telles que des dermatites de contact, peuvent survenir, mais rarement des réactions de type immédiat avec bronchospasme peuvent apparaître.
Zyprexa voie injectable :
L'efficacité de l'olanzapine IM n'a pas été établie chez les patients agités ou présentant des troubles du comportement associés à des états autres que la schizophrénie ou les épisodes maniaques.
La tolérance et l'efficacité de l'olanzapine IM n'ont pas été étudiées chez les patients alcooliques ou toxicomanes (cf Interactions).
Pathologies instables :
L'olanzapine IM ne doit pas être administrée aux patients atteints de pathologies instables, tels qu'infarctus aigu du myocarde, angor instable, hypotension sévère et/ou bradycardie, maladie du sinus, ainsi qu'aux patients ayant subi une chirurgie cardiaque. S'il est impossible de déterminer les antécédents concernant ces pathologies instables chez le patient, les risques et bénéfices de l'olanzapine IM doivent être évalués par rapport aux autres traitements alternatifs.
Utilisation simultanée de benzodiazépines et autres produits :
  • Il est nécessaire d'être particulièrement prudent avec les patients qui ont reçu un traitement par d'autres médicaments ayant des propriétés hémodynamiques similaires à celles de l'olanzapine intramusculaire incluant d'autres antipsychotiques (oraux et/ou IM) et les benzodiazépines (cf Interactions). Des cas d'hypotension, de bradycardie, de dépression respiratoire et de décès ont été très rarement associés (< 0,01 %) au traitement par l'olanzapine IM, notamment chez des patients ayant reçu des benzodiazépines et/ou d'autres antipsychotiques (cf Effets indésirables).
  • L'injection simultanée d'olanzapine intramusculaire et de benzodiazépine parentérale est déconseillée en raison de la survenue potentielle d'une sédation excessive, d'une dépression cardiorespiratoire et, dans de très rares cas, d'un décès (cf Interactions, Incompatibilités). Si un traitement par une benzodiazépine parentérale s'avère nécessaire, celui-ci doit être administré au minimum une heure après l'injection d'olanzapine IM. Si le patient a reçu une benzodiazépine parentérale, l'administration d'olanzapine IM ne doit être envisagée qu'après avoir soigneusement évalué son état clinique. Le patient devra être étroitement surveillé afin de dépister une sédation excessive et une dépression cardiorespiratoire.
Hypotension :
Il est extrêmement important que les patients recevant de l'olanzapine intramusculaire fassent l'objet d'une surveillance étroite, afin de vérifier toute apparition d'hypotension, y compris l'hypotension orthostatique, de bradyarythmie et/ou d'hypoventilation, notamment dans les 4 premières heures après l'injection. Une surveillance étroite doit être poursuivie après cette période si l'état clinique le nécessite. La pression artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être surveillés régulièrement et un traitement curatif doit être mis en route, si nécessaire. Les patients doivent rester en décubitus, s'ils ont des vertiges ou sont somnolents après une injection, jusqu'à ce que l'examen indique qu'ils ne présentent pas d'hypotension, y compris l'hypotension orthostatique, de bradyarythmie et/ou d'hypoventilation.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Zyprexa voies orale et injectable :
Population pédiatrique :
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine :
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
  • Induction du CYP1A2 :
    Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Inhibition du CYP1A2 :
    Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme, par exemple, la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.
  • Diminution de la biodisponibilité :
    Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
    Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments :
  • L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques (cf Incompatibilités pour la forme injectable).
  • L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue, comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
  • Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.
  • Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.
  • L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Intervalle QTc : la prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Activité générale sur le système nerveux central (Zyprexa formes orales) : la prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

Zyprexa voie injectable :
  • L'olanzapine IM n'a pas été étudiée chez les patients alcooliques ou toxicomanes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il faut être prudent avec les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments susceptibles d'induire une hypotension, une bradycardie, une dépression respiratoire ou du système nerveux central (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Interactions potentielles après injection intramusculaire : Dans une étude à dose unique avec olanzapine 5 mg, administrée par voie intramusculaire 1 heure avant lorazépam 2 mg intramusculaire (métabolisé par glucuronidation), la pharmacocinétique des deux médicaments était inchangée. Toutefois, la somnolence observée lors de l'association était augmentée par rapport à celle observée avec chacun des médicaments pris séparément. L'injection simultanée d'olanzapine et de benzodiazépine parentérale n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Incompatibilités).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques foetaux potentiels.

De très rares cas de tremblements, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l'olanzapine durant le 3e trimestre de grossesse.


Allaitement :

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés après administration orale d'olanzapine, mais peuvent également survenir lors de l'administration de Zyprexa poudre pour solution injectable.
Adultes :
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (>= 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), glycosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), rash, asthénie, fatigue et oedème.
La liste des effets indésirables présentés ci-dessous a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (>= 10 %), fréquent (>= 1 %, < 10 %), peu fréquent (>= 0,1 %, < 1 %), rare (>= 0,01 %, < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Fréquent : éosinophilie.
  • Peu fréquent : leucopénie, neutropénie.
  • Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire :
  • Fréquence indéterminée : réaction allergique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Très fréquent : prise de poids(1).
  • Fréquent : augmentation de la cholestérolémie(2)(3), augmentation de la glycémie(4),augmentation de la triglycéridémie(2)(5), glycosurie, augmentation de l'appétit.
  • Fréquence indéterminée : survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), hypothermie.
Affections du système nerveux :
  • Très fréquent : somnolence.
  • Fréquent : vertiges, akathisie(6), parkinsonisme(6), dyskinésie(6).
  • Fréquence indéterminée : convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés, syndrome malin des neuroleptiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), dystonie (incluant des crises oculogyres), dyskinésie tardive, symptômes à l'arrêt du traitement(7).
Affections cardiaques :
  • Peu fréquent : bradycardie, allongement du QTc (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Fréquence indéterminée : tachycardie/fibrillation ventriculaire, mort subite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Affections vasculaires :
  • Fréquent : hypotension orthostatique.
  • Fréquence indéterminée : atteinte thromboembolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).
Affections gastro-intestinales :
  • Fréquent : effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.
  • Fréquence indéterminée : pancréatite.
Affections hépatobiliaires :
  • Fréquent : élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Fréquence indéterminée : hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : rash.
  • Peu fréquent : réaction de photosensibilité, alopécie.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
  • Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Peu fréquent : incontinence urinaire.
  • Fréquence indéterminée : dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
  • Fréquence indéterminée : priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Fréquent : asthénie, fatigue, oedème.
Investigations :
  • Très fréquent : augmentation de la prolactinémie(8).
  • Peu fréquent : élévation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine totale.
  • Fréquence indéterminée : augmentation des phosphatases alcalines.
(1)  Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'indice de masse corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
(2)  Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.
(3)  Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (>= 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>= 5,17 mmol - < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (>= 6,2 mmol/l) a été très fréquente.
(4)  Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (>= 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>= 5,56 mmol - < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (>= 7 mmol/l) a été très fréquente.
(5)  Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (>= 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>= 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (>= 2,26 mmol/l) a été très fréquente.
(6)  Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
(7)  Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
(8)  Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale. Généralement, chez les patients traités avec l'olanzapine, les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple aménorrhée, tension mammaire, galactorrhée chez les femmes et gynécomastie/tension mammaire chez les hommes) ont été peu fréquentes. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple dysfonction érectile chez les hommes et diminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemment observées.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) :
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières :
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec l'olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées, et ce, de façon plus fréquente qu'avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate, la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate, une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique (voie orale) :
L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.
La liste suivante résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (>= 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (>= 10 %), fréquent (>= 1 %, < 10 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Très fréquent : prise de poids(9), augmentation de la triglycéridémie(10), augmentation de l'appétit.
  • Fréquent : augmentation de la cholestérolémie(11).
Affections du système nerveux :
  • Très fréquent : sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).
Affections gastro-intestinales :
  • Fréquent : bouche sèche.
Affections hépatobiliaires :
  • Très fréquent : élévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Investigations :
  • Très fréquent : diminution de la bilirubine totale, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation de la prolactinémie(12).
(9)  Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.
(10)  Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (>= 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>= 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (>= 1,467 mmol/l).
(11)  Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (>= 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (>= 4,39 mmol - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (>= 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.
(12)  Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Voie injectable :
Au cours des essais cliniques, la somnolence a été un effet indésirable fréquemment associé (1-10 %) à l'utilisation de l'olanzapine IM.
Au cours des notifications spontanées recueillies après la commercialisation, des cas d'hypotension, de bradycardie, de dépression respiratoire et de décès ont été très rarement associés (< 0,01 %) au traitement par l'olanzapine IM, le plus souvent chez des patients ayant reçu des benzodiazépines et/ou d'autres antipsychotiques ou chez des patients traités au-delà des doses journalières recommandées d'olanzapine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
La liste suivante a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire réalisés au cours des essais cliniques menés avec Zyprexa poudre pour solution injectable :
Affections cardiaques :
  • Fréquent (1 - 10 %) : bradycardie avec ou sans hypotension ou syncope, tachycardie.
  • Peu fréquent (0,1 - 1 %) : arrêt sinusal.
Affections vasculaires :
  • Fréquent (1 - 10 %) : hypotension orthostatique, hypotension.
Affections respiratoires :
  • Peu fréquent (0,1 - 1 %) : hypoventilation.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Fréquent (1 - 10 %) : gêne au point d'injection.

SURDOSAGE

Signes et symptômes :
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse-route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardiorespiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g d'olanzapine orale.
Traitement du surdosage :
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine.
  • Zyprexa voie orale : il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
  • Zyprexa voies orale et injectable : un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêtasympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : diazépines, oxazépines et thiazépines (code ATC : N05AH03).

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, alpha1-adrénergiques et histaminiques H1.

Des études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs.

Il a été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test d'« anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d'imagerie en tomographie par émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence utilisant l'olanzapine par voie orale chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables (score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective, dont un critère secondaire de jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement, a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine orale (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (- 3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine orale a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine orale a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins 2 semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine orale (en association avec le lithium ou le valproate) a entraîné, après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo, évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non-infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

Zyprexa voie orale :
Population pédiatrique :
Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité à long terme sont limitées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

PHARMACOCINÉTIQUE

Zyprexa voie injectable :
Dans une étude pharmacocinétique chez les volontaires sains, une dose de 5 mg de Zyprexa poudre pour solution injectable a donné une concentration plasmatique maximale (Cmax) approximativement 5 fois supérieure à celle observée avec la même dose d'olanzapine par voie orale. La Cmax est obtenue plus rapidement par voie intramusculaire que par voie orale (15 à 45 minutes versus 5 à 8 heures). Comme par voie orale, la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) après injection intramusculaire sont directement proportionnelles à la dose administrée. Pour la même dose d'olanzapine administrée par voie intramusculaire et orale, l'ASC, la demi-vie, la clairance et le volume de distribution sont similaires. Les profils métaboliques après administration orale et intramusculaire sont similaires.
Zyprexa voie orale :
Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés.
L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.
Population pédiatrique :
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de la moyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents.
Zyprexa voies orale et injectable :
  • L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hématoencéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desméthyl et du métabolite 2-hydroxyméthyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.
  • Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 h vs 33,8 h) et la clairance est réduite (17,5 l/h vs 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier.
  • Chez la femme, par rapport à l'homme recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 h vs 32,3 h) et la clairance est réduite (18,9 l/h vs 27,3 l/h). Cependant, l'olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n = 467) et chez l'homme (n = 869).
  • Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains recevant l'olanzapine par voie orale, ni la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 h vs 32,4 h), ni la clairance (21,2 l/h vs 25,0 l/h) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dose d'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.
  • Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée recevant l'olanzapine par voie orale, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (39,3 h) et la clairance (18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 h et 14,1 l/h).
    Chez les sujets non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes) recevant l'olanzapine par voie orale ou intramusculaire, la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6 h vs 30,4 h) et la clairance est réduite (18,6 l/h vs 27,7 l/h).
  • La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.
  • Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n'a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
  • Le taux de fixation de l'olanzapine aux protéines plasmatiques est d'environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à 1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Toxicité aiguë (dose unique) :
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées :
Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique :
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.
Toxicité de la reproduction :
L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement foetal et une diminution transitoire du taux d'activité des petits ont été observés.
Mutagénicité :
L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.
Carcinogénicité :
D'après les résultats des études par voie orale chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

INCOMPATIBILITÉS

Zyprexa forme injectable :
  • Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
  • L'olanzapine injectable ne doit pas être mélangée dans une même seringue avec le diazépam injectable en raison de l'apparition d'un précipité lorsque ces produits sont mélangés.
  • Le lorazépam injectable ne doit pas être utilisé pour reconstituer l'olanzapine injectable car cette association ralentit le temps de reconstitution.
  • L'olanzapine injectable ne doit pas être mélangée dans une même seringue avec l'halopéridol injectable en raison d'une diminution du pH qui dégrade l'olanzapine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation pour Zyprexa formes orales et Zyprexa forme injectable :
3 ans.
Zyprexa formes orales :
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Zyprexa forme injectable :
A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Après reconstitution : 1 heure. Ne pas congeler.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstituer Zyprexa poudre pour solution injectable uniquement avec de l'eau pour préparation injectable en utilisant les techniques aseptiques standard pour la reconstitution des produits à usage parentéral. N'utiliser aucune autre solution pour la reconstitution (cf Incompatibilités).

  1. Prélever 2,1 ml d'eau pour préparation injectable grâce à une seringue stérile. Injecter dans un flacon de Zyprexa.
  2. Faire tourner le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous, donnant une solution de couleur jaune. Le flacon contient 11 mg d'olanzapine en solution à 5 mg/ml (1 mg d'olanzapine est retenu dans le flacon et la seringue, permettant ainsi l'administration de 10 mg d'olanzapine).
  3. Le tableau suivant donne les volumes d'injection pour les différentes doses d'olanzapine :
    Dose (mg)Volume d'injection (ml)
    102,0
    7,51,5
    51,0
    2,50,5
  4. Administrer la solution par voie intramusculaire. Ne pas administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
  5. Jeter la seringue et la solution inutilisée conformément aux procédures appropriées.
  6. Utiliser immédiatement la solution dans l'heure qui suit sa reconstitution.

Avant d'être administrés, les produits pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Zyprexa :
AMMEU/1/96/022/004 ; CIP 3400934237706 (28 cp enr 5 mg).
EU/1/96/022/011 ; CIP 3400935537164 (28 cp enr 7,5 mg).
EU/1/96/022/006 ; CIP 3400934237874 (56 cp enr 7,5 mg).
EU/1/96/022/009 ; CIP 3400934238017 (28 cp enr 10 mg).
EU/1/96/022/010 ; CIP 3400934238185 (56 cp enr 10 mg).
EU/1/96/022/016 ; CIP 3400935754974 (1 flacon de pdre p sol inj).
RCP révisés le 21.02.2011.
Zyprexa Velotab :
AMMEU/1/99/125/001 ; CIP 3400935454218 (28 cp orodispers 5 mg).
EU/1/99/125/002 ; CIP 3400935454386 (28 cp orodispers 10 mg).
EU/1/99/125/003 ; CIP 3400935454447 (28 cp orodispers 15 mg).
EU/1/99/125/004 ; CIP 3400935454508 (28 cp orodispers 20 mg).
RCP révisés le 20.12.2010.
  
Prix :61.03 euros (28 cp enrobés à 5 mg).
61.03 euros (28 cp enrobés à 7,5 mg).
116.85 euros (28 cp enrobés à 10 mg).
61.03 euros (28 cp orodispersibles à 5 mg).
116.85 euros (28 cp orodispersibles à 10 mg).
Remb Séc soc à 65 %.
Toutes formes, toutes présentations : Collect.


LILLY FRANCE SAS
13, rue Pagès. 92158 Suresnes cdx
Standard : Tél : 01 55 49 34 34
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél : 01 55 49 32 51 ou N° Vert : 08 00 00 36 36
Fax : 01 55 49 33 07
Logistique produits :
Tél : 01 55 49 33 21. Fax : 01 55 49 34 85
Site web : http://www.lilly.fr

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