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ZEVALIN®

ibritumomab tiuxétan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Trousse pour préparation radiopharmaceutique pour perfusion à 1,6 mg/ml : Flacon de 2 ml de solution (claire et incolore) d'ibritumomab tiuxétan + flacon de 2 ml de solution d'acétate de sodium (claire et incolore) + flacon de 10 ml de solution tampon (claire et incolore) + flacon de réaction vide, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Ibritumomab tiuxétan^* (DCI)	3,2 mg

Excipients :

Flacon d'ibritumomab tiuxétan : chlorure de sodium, eau ppi.

Flacon d'acétate de sodium : acétate de sodium, eau ppi.

Flacon de solution tampon : phosphate disodique dodécahydraté, solution d'albumine humaine, acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH), acide pentétique, chlorure de potassium, phosphate monopotassique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau ppi.

Zevalin se présente sous la forme d'une trousse pour la préparation de l'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium-90. Après radiomarquage, la formulation finale contient 2,08 mg d'ibritumomab tiuxétan [⁹⁰Y] dans un volume de 10 ml.

Ce médicament peut contenir jusqu'à 28 mg de sodium par dose, en fonction de la concentration radioactive.

^* anticorps monoclonal IgG1 d'origine murine produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une lignée de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) et conjugué au chélateur MX-DTPA.

INDICATIONS

Zevalin marqué à l'yttrium-90 est indiqué dans le traitement de consolidation après induction d'une rémission chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non traités antérieurement. Les bénéfices de Zevalin suite à l'utilisation du rituximab associé à une chimiothérapie n'ont pas été démontrés.
Zevalin marqué par l'yttrium-90 est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Zevalin marqué à l'yttrium-90 ne doit être réceptionné, manipulé et administré que par un personnel qualifié, et doit être préparé conformément aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique (cf aussi pour plus d'informations Mises en garde/Précautions d'emploi, Modalités manipulation/Élimination).

Zevalin est utilisé après prétraitement par le rituximab.

Se reporter au résumé des caractéristiques du produit pour les instructions détaillées concernant l'utilisation de ce produit.

Le schéma de traitement consiste en deux administrations intraveineuses de rituximab et une administration de solution de [⁹⁰Y]-Zevalin selon la séquence suivante :

Jour 1 : perfusion intraveineuse de 250 mg/m² de rituximab.
Jour 7 ou 8 ou 9 :
- perfusion intraveineuse de 250 mg/m² de rituximab brève (moins de 4 heures) avant administration de la solution de [⁹⁰Y]-Zevalin ;
- perfusion intraveineuse en 10 minutes de la solution de [⁹⁰Y]-Zevalin.

Usage réitéré : on ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de Zevalin.

La dose de radioactivité de la solution de [⁹⁰Y]-Zevalin recommandée est :

Traitement d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab :

numération plaquettaire >= 150 000/mm³ : 15 MBq/kg de poids ;
numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 150 000/mm³ : 11 MBq/kg de poids.

La dose maximale ne doit pas dépasser 1200 MBq.

Usage réitéré : on ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de Zevalin.

Traitement de consolidation après induction d'une rémission chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non traité antérieurement :

numération plaquettaire >= 150 000/mm³ : 15 MBq/kg de poids, sans dépasser 1200 MBq ;
numération plaquettaire < 150 000/mm³ : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Usage réitéré : on ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de Zevalin.

Populations particulières :

Usage pédiatrique : ce médicament est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Sujet âgé : peu de données sont disponibles sur l'utilisation chez les patients âgés (>= 65 ans). De manière générale, aucune différence n'a été observée entre ces patients et des patients plus jeunes en termes de sécurité ou d'efficacité.
Patient présentant une insuffisance hépatique : la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patient présentant une insuffisance rénale : la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Mode d'administration :

La solution de [⁹⁰Y]-Zevalin doit être préparée conformément à la rubrique Modalités manipulation/élimination.

Avant l'administration, la pureté radiochimique (en pourcentage) de la solution de [⁹⁰Y]-Zevalin préparée devra être vérifiée conformément à la procédure décrite à la rubrique Modalités manipulation/élimination.

Si la pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95 %, la préparation ne doit pas être administrée.

La solution de [⁹⁰Y]-Zevalin préparée doit être administrée par perfusion intraveineuse lente en 10 minutes.

La perfusion ne doit pas être administrée en bolus intraveineux.

Zevalin peut être directement injecté dans la tubulure après avoir arrêté la perfusion intraveineuse. La tubulure doit comporter un filtre de 0,2 ou 0,22 microns, à faible liaison protéique, entre le patient et le robinet permettant les injections. Rincer la tubulure avec au moins 10 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), solution injectable après la perfusion de Zevalin.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'ibritumomab tiuxétan, au chlorure d'yttrium ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité au rituximab ou à d'autres protéines d'origine murine.
Grossesse et allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le schéma de traitement par Zevalin incluant du rituximab, voir également le résumé des caractéristiques du produit du rituximab.
La solution de [⁹⁰Y]-Zevalin ne doit être réceptionnée, utilisée et administrée que par un personnel qualifié, titulaire d'une autorisation gouvernementale appropriée d'utilisation et de manipulation des radionucléides dans un service clinique agréé. Sa réception, sa préparation, son utilisation, son transfert, sa conservation et son élimination sont soumis aux réglementations en vigueur et/ou à la possession d'une autorisation/licence délivrée par les autorités officielles locales compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Il convient de respecter les précautions d'asepsie appropriées, conformément aux bonnes pratiques de fabrication des spécialités pharmaceutiques.
Les perfusions de Zevalin doivent être effectuées sous la surveillance étroite d'un médecin qualifié, disposant des moyens de réanimation immédiatement disponibles (cf également Posologie/Mode d'administration, Modalités manipulation/élimination pour les précautions à observer lors de l'utilisation de produits radiomarqués).
[⁹⁰Y]-Zevalin ne doit pas être administré chez des patients susceptibles de présenter des signes de toxicité hématologique menaçant leur pronostic vital.
Zevalin ne doit pas être administré chez les patients suivants, car son efficacité et sa tolérance n'ont pas été établies dans ces cas :

envahissement médullaire par les cellules lymphomateuses supérieur à 25 % ;
antécédent d'irradiation externe affectant plus de 25 % de la moelle osseuse active ;
numération plaquettaire < 100 000/mm³ (monothérapie) et < 150 000/mm³ (traitement de consolidation) ;
numération des polynucléaires neutrophiles < 1500/mm³ ;
antécédent de greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.

Toxicité hématologique :: Des précautions particulières sont recommandées pour ce qui est de l'insuffisance médullaire.; Chez la plupart des patients, l'administration de Zevalin (après prétraitement par le rituximab) entraîne une cytopénie sévère et prolongée qui est généralement réversible (cf Effets indésirables). Par conséquent, après l'administration de Zevalin, un suivi hebdomadaire des numérations sanguine et plaquettaire sera réalisé, jusqu'à ce que celles-ci redeviennent normales, ou conformes à l'indication médicale. Le risque de toxicité hématologique peut être augmenté après un traitement préalable contenant de la fludarabine (cf Interactions pour plus d'informations).

Traitement par des facteurs de croissance :: Les patients ne doivent pas recevoir de traitement par un facteur de croissance de type G-CSF dans les 3 semaines précédant l'administration de Zevalin, ainsi que pendant les 2 semaines suivant la fin du traitement, afin d'évaluer correctement l'adéquation de la réserve médullaire et en raison de la possible sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide aux radiations (cf également Effets indésirables).; Anticorps humains anti-souris :; Une recherche d'anticorps humains anti-souris (HAMA) est nécessaire chez les patients ayant reçu des anticorps murins avant Zevalin. Les patients ayant développé des HAMA peuvent présenter des réactions allergiques ou d'hypersensibilité lors de l'administration de Zevalin ou d'autres protéines d'origine murine.; Après l'utilisation de Zevalin, une recherche d'HAMA doit généralement être effectuée chez les patients avant toute nouvelle administration de protéines d'origine murine.

Réactions à la perfusion :

Des réactions à la perfusion peuvent survenir pendant ou après l'administration de Zevalin après prétraitement par le rituximab. Les signes et symptômes d'une réaction à la perfusion incluent des vertiges, de la toux, des nausées, des vomissements, une éruption cutanée, un prurit, de la tachycardie, de l'asthénie, de la fièvre et des frissons intenses (cf Effets indésirables). En cas de réaction grave à la perfusion, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Hypersensibilité : des réactions d'hypersensibilité sont fréquemment observées après l'administration de Zevalin. Des réactions d'hypersensibilité sévères, dont l'anaphylaxie, ont été décrits chez < 1 % des patients (cf également Effets indésirables). En cas de réactions d'hypersensibilité, la perfusion de Zevalin doit être interrompue immédiatement. Des médicaments permettant de traiter les réactions d'hypersensibilité (par exemple adrénaline, antihistaminiques et corticoïdes) doivent être disponibles pour administration immédiate en cas de réaction allergique au cours de l'administration du rituximab ou de Zevalin.
Réactions cutanéomuqueuses sévères : des réactions cutanéomuqueuses sévères, notamment syndrome de Stevens-Johnson, parfois d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'administration de Zevalin après prétraitement par le rituximab. Les réactions sont apparues quelques jours, voire quelques mois, après l'administration. Pour les patients présentant une réaction cutanéomuqueuse sévère, le traitement doit être interrompu.

Contraception :: Aucune étude animale des effets à long terme sur la fertilité et la fonction reproductrice n'a été réalisée. Il existe un risque potentiel que la radiation ionisante par [⁹⁰Y]-Zevalin puisse avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles. En raison de la nature du produit, les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant l'administration de Zevalin et jusqu'à 12 mois après le traitement par Zevalin (cf également Grossesse/Allaitement, Pharmacocinétique).

Immunisation :: L'efficacité et la tolérance des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n'ont fait l'objet d'aucune étude. En raison du risque potentiel de développer des infections virales, il n'est pas recommandé d'administrer des vaccins à virus vivants aux patients ayant récemment reçu Zevalin (cf Interactions). Après le traitement par Zevalin, il faut prendre en compte la possible limitation de la capacité d'induction d'une réponse humorale primaire ou de rappel à un vaccin quelconque.

LNH avec atteinte du SNC :: Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'un lymphome du SNC car ces patients n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. L'utilisation de Zevalin est par conséquent déconseillée chez les patients présentant un LNH avec atteinte du SNC.

Extravasation :: Une étroite surveillance à la recherche de signes d'extravasation lors de l'injection de Zevalin est nécessaire afin d'éviter des lésions tissulaires dûes aux rayonnements. Au moindre signe ou symptôme d'extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et reprise dans une autre veine.

Excipients :: La solution de [⁹⁰Y]-Zevalin contient jusqu'à 28 mg de sodium par dose, en fonction de la concentration radioactive. Les patients suivant un régime pauvre en sodium doivent en tenir compte.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'existe aucune interaction connue avec d'autres produits pharmaceutiques. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Aucun traitement par un facteur de croissance de type G-CSF ne doit être administré aux patients dans les 3 semaines précédant l'administration de Zevalin, ainsi que pendant les 2 semaines suivant la fin du traitement (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).
Dans une étude clinique où Zevalin était administré en consolidation après une chimiothérapie de première ligne, une augmentation de la fréquence des cas de neutropénie sévère et prolongée et de thrombocytopénie a été observée chez les patients ayant reçu Zevalin au cours des 4 mois suivant une chimiothérapie associant fludarabine et mitoxantrone et/ou cyclophosphamide, comparé aux patients ayant reçu une autre chimiothérapie. Le risque de toxicité hématologique peut donc être augmenté lorsque Zevalin est administré peu après (< 4 mois) des protocoles contenant de la fludarabine (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).
L'efficacité et la tolérance des vaccins, en particulier des vaccins à virus vivants, après traitement par Zevalin n'ont fait l'objet d'aucune étude (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude animale de reproduction n'a été réalisée avec l'ibritumomab tiuxétan. Compte tenu du franchissement connu de la barrière placentaire par les IgG et du risque significatif associé à l'irradiation, Zevalin est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf Contre-indications).

Il convient d'exclure toute éventuelle grossesse avant le début du traitement.

Toute absence de règles doit faire considérer la femme comme enceinte jusqu'à preuve du contraire et il convient alors d'envisager d'autres traitements n'utilisant pas les rayonnements ionisants.

Les femmes et les hommes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Zevalin et jusqu'à 12 mois après ce traitement.

Allaitement :

Bien que l'on ignore si l'ibritumomab tiuxétan passe dans le lait maternel, les IgG maternelles sont connues pour être excrétées dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes doivent arrêter d'allaiter puisque le risque d'absorption et d'immunosuppression chez le nourrisson n'est pas connu. Zevalin ne doit pas être utilisé après prétraitement par le rituximab pour lequel l'allaitement est déconseillé pendant le traitement et les 12 mois qui suivent ce traitement. (Voir le résumé des caractéristiques du produit du rituximab pour plus d'information sur l'utilisation.)

Fertilité :

Aucune étude sur des animaux n'a été menée afin de déterminer les effets de Zevalin sur la fertilité des mâles ou des femelles. Il existe un risque potentiel que la radiation ionisante par [⁹⁰Y]-Zevalin puisse avoir des effets toxiques sur les gonades femelles et mâles (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique). Les patients doivent être informés que leur fertilité risque d'être perturbée et il est conseillé aux hommes qui le désirent d'envisager la cryoconservation du sperme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Zevalin pourrait affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des cas de sensations vertigineuses ont été signalés à titre d'effet indésirable fréquent.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les rayonnements provenant de l'exposition thérapeutique peuvent être responsables de l'apparition de tumeurs malignes secondaires et de troubles héréditaires. Il faut donc s'assurer que les risques de l'exposition à la radioactivité de ce produit sont moindres que ceux liés à la maladie elle-même.
Étant donné que Zevalin est utilisé après prétraitement par le rituximab (cf Posologie/Mode d'administration pour plus d'informations), il convient de consulter aussi les informations de prescription relatives au rituximab.
Le profil de sécurité général de Zevalin après prétraitement par le rituximab repose sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques, sur des données issues d'une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention, ainsi que sur des données issues de la surveillance postcommercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont des thrombocytopénies, des leucocytopénies, des neutropénies, une anémie, des infections, de la fièvre, des nausées, de l'asthénie, des frissons intenses, des pétéchies et de la fatigue.
Les effets indésirables les plus graves chez les patients recevant Zevalin après prétraitement par le rituximab sont :

Cytopénies graves et prolongées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Infections.
Hémorragie chez un patient avec thrombocytopénie.
Réaction cutanéomuqueuse grave (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde.

Des issues fatales ont été rapportées pour chacun des effets indésirables graves au médicament suivants. Ces rapports proviennent soit d'études cliniques, soit de l'expérience postcommercialisation.

Infection.
Sepsis.
Pneumonie.
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde.
Anémie.
Pancytopénie.
Hémorragie chez les patients avec thrombocytopénie.
Hémorragie intracrânienne chez les patients avec thrombocytopénie.
Réaction cutanéomuqueuse, y compris syndrome de Stevens-Johnson.

Les fréquences des effets indésirables dont le lien avec le traitement par Zevalin après prétraitement par le rituximab a été considéré comme au moins possible sont présentées dans la liste ci-dessous. Ces effets indésirables reposent sur des données issues de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques. En outre, les effets indésirables marqués ** ont été observés lors d'une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention. Les effets indésirables observés uniquement pendant la surveillance postcommercialisation, et pour lesquels une fréquence n'a pas pu être estimée, sont énumérés ci-dessous avec la mention Fréquence indéterminée.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de la fréquence et de la classe de système d'organes (MedDRA). Les groupes de fréquence sont définis d'après les conventions suivantes : (très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 à < 1/100 ; rare >= 1/10 000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables rapportés lors d'études cliniques ou pendant la surveillance postcommercialisation chez des patients traités par Zevalin après prétraitement par le rituximab :
Infections et infestations :

Très fréquent : infection^*.
Fréquent : sepsis^*, pneumonie^*, infection urinaire, candidose buccale.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Fréquent : douleurs tumorales, syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde^*.
Rare : méningiome.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : thrombocytopénie, leucocytopénie, neutropénie, anémie^*.
Fréquent : neutropénie fébrile, pancytopénie^*, lymphocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquent : réaction d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : anxiété, insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensations ébrieuses, céphalées.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie.

Affections vasculaires :

Très fréquent : pétéchie^**.
Fréquent : hémorragies secondaires à une thrombocytopénie^*, hypertension^**, hypotension^**.
Rare : hémorragie intracrânienne secondaire à une thrombocytopénie^*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : toux, rhinite.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, irritation de la gorge, constipation.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : aménorrhée^**.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruptions cutanées, prurit.
Fréquence indéterminée : réactions cutanéomuqueuses (y compris syndrome de Stevens-Johnson)^*.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : arthralgies, dorsalgies, myalgies, cervicalgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : asthénie, fièvre, frissons, fatigue^**.
Fréquent : douleurs, syndrome grippal, malaise, oedèmes périphériques, hypersudation.
Fréquence indéterminée : extravasation avec réactions ultérieure au site de perfusion, endommagement des tissus entourant le lymphome et complications liées au gonflement du lymphome.

^* une issue fatale a été observée.

^** a été observé lors d'une étude portant sur 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire chaque effet et ses synonymes ainsi que les conditions liées.

Affections hématologiques et du système lymphatique :
Une toxicité hématologique a très souvent été observée lors des études cliniques, et est dose-limitante (cf également cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Le délai médian de survenue du nadir des plaquettes et des polynucléaires a été de 60 jours environ après le début du traitement. Lors des essais cliniques portant sur l'indication LNH en rechute et réfractaire, le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été de 13 et 21 jours, et celui des neutropénies de grade 3 ou 4 de 8 et 14 jours. Lors de l'utilisation de Zevalin en traitement de consolidation après induction d'une rémission par un traitement de première intention, le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été de 20 et 35 jours et celui des neutropénies de grade 3 ou 4 de 20 et 28 jours.
Infections et infestations :
- Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques : au cours des 13 premières semaines de traitement par Zevalin, les patients ont très souvent présenté des épisodes infectieux, les infections de grade 3 et 4 étant fréquentes. Il en a été de même au cours de la période de suivi, le grade 3 étant fréquent, le grade 4 peu fréquent.
- Données de 204 patients recevant Zevalin en tant que traitement de consolidation après induction d'une rémission par le traitement de première intention : des infections ont fréquemment été observées.
Les infections peuvent être bactériennes, fongiques ou virales, y compris la réactivation de virus latents.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Des cas d'extravasation avec réaction ultérieure au site de perfusion ont été rapportés, par exemple une dermatite, une desquamation et un ulcère.
La radiation associée à Zevalin peut endommager les tissus entourant le lymphome et provoquer des complications liées au gonflement de celui-ci.
Affections du système immunitaire :
Données de 349 patients présentant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire à cellules B de bas grade, folliculaire, ou transformé, qui ont été analysées dans le cadre de cinq études cliniques : des réactions d'hypersensibilité consécutives à l'administration de Zevalin ont été fréquemment observées. Des réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3/4), dont une anaphylaxie, ont été décrits chez moins de 1 % des patients (cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
Affections malignes secondaires :
Des cas de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés chez 5 patients sur 211 traités par Zevalin.
Le risque de développer une myélodysplasie ou une leucémie secondaire à l'administration d'agents alkylants est bien connu. Tous ces patients ayant reçu précédemment des protocoles de traitement contenant des agents alkylants, les résultats actuellement disponibles ne sont pas suffisants pour déterminer si Zevalin contribue à un risque accru de myélodysplasie ou de leucémie aiguë myéloïde ou sur l'importance du risque.

SURDOSAGE

Des doses allant jusqu'à 19,2 MBq/kg de Zevalin ont été administrées au cours des essais cliniques. La toxicité hématologique attendue a été observée, y compris des manifestations de grade 3 ou 4. L'évolution de ces manifestations hématotoxiques a été favorable chez les patients et le surdosage n'a pas été associé à une issue grave ou fatale.
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en [⁹⁰Y]-Zevalin. Le traitement consiste à arrêter l'administration de Zevalin et à mettre en oeuvre les mesures de soutien appropriées, pouvant inclure des facteurs de croissance. Dans la mesure du possible, il convient de réinjecter des cellules souches, pour traiter cette toxicité hématologique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : produits radiopharmaceutiques à visée thérapeutique variés (code ATC : V10XX02).

Mécanisme d'action :: L'ibritumomab tiuxétan est un anticorps monoclonal murin IgG1 kappa recombinant, spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B. L'ibritumomab tiuxétan a pour cible l'antigène CD20, situé à la surface des lymphocytes B, tant malins que normaux. Pendant la maturation des lymphocytes B, l'antigène CD20 est exprimé pour la première fois au stade médian des lymphoblastes B (prélymphocytes B) et il perd son expression lors du stade final de la maturation des lymphocytes B en plasmocytes. Après la liaison avec l'anticorps, il n'est ni libéré de la surface, ni internalisé.; L'ibritumomab tiuxétan marqué par le [⁹⁰Y] se lie spécifiquement aux lymphocytes B exprimant l'antigène CD20, y compris les cellules malignes. L'isotope yttrium-90 est un pur émetteur bêta et le trajet moyen de ses particules est d'environ 5 mm, ce qui lui permet de détruire les cellules cibles ainsi que les cellules voisines.; La constante d'affinité apparente de l'anticorps conjugué pour l'antigène CD20 est de l'ordre de 17 nM. La liaison est très limitée, sans aucune réactivité croisée avec d'autres leucocytes ou d'autres types de tissus humains.; L'administration préalable de rituximab est nécessaire pour éliminer les lymphocytes B circulants afin de permettre à l'ibritumomab tiuxétan [⁹⁰Y] d'irradier plus spécifiquement les lymphocytes B lymphomateux. La dose de rituximab est alors inférieure à celle habituellement utilisée en monothérapie à la posologie approuvée.

Effets pharmacodynamiques :: Le traitement par [⁹⁰Y]-Zevalin entraîne également une diminution des lymphocytes B CD20-positif normaux. L'analyse pharmacodynamique a montré que ce phénomène n'est que temporaire. La récupération des lymphocytes B commence dans les 6 mois avec une médiane se situant à nouveau dans les limites de la normale dans les 9 mois suivant le traitement.

Efficacité et tolérance clinique :

L'efficacité et la tolérance du traitement par Zevalin ont été évaluées lors de deux essais multicentriques, menés sur un total de 197 patients, au cours desquels le traitement a été administré en deux étapes (cf Posologie/Mode d'administration). L'efficacité et la tolérance d'une variante de ce traitement par Zevalin, se composant d'une dose réduite d'ibritumomab tiuxétan marqué par le [⁹⁰Y], ont ensuite été évaluées au cours d'une troisième étude, portant sur 30 patients atteints de thrombopénie légère (numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 149 000/mm³).

L'étude 1 était une étude à groupe unique portant sur 54 patients atteints de lymphome folliculaire récidivant réfractaire au traitement par le rituximab. Les patients ont été considérés comme réfractaires si un précédent traitement par le rituximab ne s'était pas traduit par une réponse complète ou partielle ou si le délai jusqu'à la progression de la maladie (DPM) avait été inférieur à 6 mois. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité a été le taux de réponse globale (TRG), déterminé selon les Critères de réponse de l'Atelier international (IWRC : International Workshop Response Criteria). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité ont été le délai jusqu'à la progression de la maladie (DPM) et la durée de la réponse (DR). Une analyse secondaire comparant la réponse objective sous traitement par Zevalin à celle du traitement par rituximab le plus récent a montré une durée de réponse médiane de 6 mois sous Zevalin contre 4 mois sous rituximab. Le tableau 1 résume les résultats d'efficacité de cette étude.

L'étude 2 était une étude multicentrique, randomisée et contrôlée, comparant le traitement par Zevalin au traitement par rituximab chez 143 patients naïfs de rituximab atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) de faible grade ou folliculaire, récidivant ou réfractaire, ou en transformation. Au total, 73 patients ont reçu Zevalin et 70 patients ont été traités par le rituximab, administré sous forme de 4 perfusions intraveineuses de 375 mg/m² par semaine. Le principal critère de jugement de l'étude a été le taux de réponse globale, déterminé selon les IWRC (voir tableau 1). Ce paramètre a été significativement plus élevé chez les patients du groupe recevant Zevalin (80 % contre 56 %, p = 0,002). Les critères secondaires, durée de la réponse et délai jusqu'à la progression, n'ont pas significativement différé entre les deux traitements.

Tableau 1 : Résumé des données concernant l'efficacité chez des patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH) en rechute/réfractaire de bas grade ou folliculaire, ou un LNH à cellules B transformé :

	Étude 1	Étude 2
	Schéma de traitement Zevalin	Schéma de traitement Zevalin	Rituximab
	N = 54	N = 73	N = 70
Taux de réponse globale⁽¹⁾ (%)	74	80	56
Taux de réponse complète⁽¹⁾ (%)	15	30	16
Taux de RCnc⁽²⁾ (%)	0	4	4
DR médiane⁽³⁾⁽⁴⁾ (Mois) [Extrêmes]⁽⁵⁾	6,4 [0,5-24,9+]	13,9 [1-30,1+]	11,8 [1,2-24,5]
DPM médian⁽³⁾⁽⁶⁾ (Mois) [Extrêmes]⁽⁵⁾	6,8 [1,1-25,9+]	11,2 [0,8-31,5+]	10,1 [0,7-26,1]

⁽¹⁾ IWRC : International Workshop Response Criteria (critères de réponse de l'Atelier International).

⁽²⁾ RCnc : réponses complètes non confirmées.

⁽³⁾ Estimation, avec les extrêmes enregistrés.

⁽⁴⁾ Durée de la réponse : intervalle entre le début de la réponse et la progression de la maladie.

⁽⁵⁾ + indique une réponse en cours.

⁽⁶⁾ Délai jusqu'à la progression de la maladie : intervalle entre la première perfusion et la progression de la maladie.

L'étude 3 était une étude à groupe unique portant sur 30 patients atteints d'un LNH de faible grade ou folliculaire, récidivant ou réfractaire, ou en transformation, s'accompagnant d'une thrombopénie légère (numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 149 000/mm³). Les patients, chez qui l'envahissement médullaire par les cellules lymphomateuses était >= 25 % et/ou dont la réserve médullaire était altérée, ne pouvaient être inclus dans l'étude, l'altération médullaire se définissant par l'un des critères suivants : traitement myélosuppresseur préalable avec greffe de cellules souches, irradiation externe préalable affectant plus de 25 % de la moelle osseuse active ; numération plaquettaire < 100 000/mm³, nombre de polynucléaires neutrophiles < 1500/mm³. Cette étude a été conduite avec une modification du traitement par Zevalin, l'activité de [⁹⁰Y]-Zevalin par kilo de poids corporel étant plus faible (11 MBq/kg). Elle a montré des réponses cliniques objectives et durables (TRG : 67 % [IC à 95 % : 48 à 85 %] ; DR médiane : 11,8 mois [extrêmes : 4 à 17 mois]) et une incidence de phénomènes d'hématotoxicité supérieure à celle des deux premières études (cf Effets indésirables).

L'étude 4 a évalué l'efficacité et la tolérance de Zevalin en traitement de consolidation chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire à un stade avancé répondant à une chimiothérapie de première intention. Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants : lymphome folliculaire de grade 1 ou 2, CD20-positif ; stade III ou IV au moment du diagnostic ; numération sanguine périphérique normale ; atteinte de la moelle osseuse < 25 % ; âge >= 18 ans ; et réponse complète (RC/RCnc - non confirmée) ou réponse partielle (RP) après chimiothérapie de première intention évaluée par examen physique, imagerie TDM et biopsie de moelle osseuse. Une fois le traitement d'induction terminé, les patients ont été randomisés en deux groupes : le premier groupe sous Zevalin (250 mg/m² de rituximab à J -7 et à J 0, suivis à J 0 de Zevalin 15MBq/kg sans dépasser 1200 MBq ; [n = 208]) et l'autre groupe sans aucun traitement supplémentaire (témoin ; n = 206). Les traitements d'induction consistaient en CVP (n = 106), CHOP (ou assimilé : n = 188), associations contenant de la fludarabine (n = 22), chlorambucil (n = 39) ou rituximab associé à une chimiothérapie (n = 59). Sur une durée médiane de suivi de 2,9 années, la durée médiane de survie sans progression (SSP) est passée de 13,5 mois (témoins) à 37 mois (Zevalin ; p < 0,0001 ; RR = 0,465). Dans les sous-groupes de patients ayant connu une RP ou une RC après induction, la durée médiane de SSP a été respectivement de 6,3 contre 29,7 mois (p < 0,0001 ; RR = 0,304) et de 29,9 contre 54,6 mois (p = 0,015 ; RR = 0,613). Après traitement de consolidation par Zevalin, 77 % des patients en RP après le traitement d'induction sont passés en RC. Les patients passés, après traitement par Zevalin, d'une RP à une RC ont bénéficié d'une durée médiane de survie sans progression significativement plus longue (986 jours) que les patients demeurés en RP (durée médiane de SSP de 460 jours ; p = 0,0004). Au total, 87 % des patients ont bénéficié d'une RC/RCnc : 76 % d'une RC et 11 % dune RCnc.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez des patients recevant des perfusions intraveineuses de 250 mg/m² de rituximab, suivies d'injections intraveineuses de 15 MBq/kg de [⁹⁰Y]-Zevalin, la demi-vie sérique efficace médiane de l'ibritumomab tiuxétan marqué par le [⁹⁰Y] a été de 28 heures.

Le ⁹⁰Y formant un complexe stable avec l'ibritumomab tiuxétan, la biodistribution du produit radiomarqué suit celle de l'anticorps. Les particules bêta émises par le ⁹⁰Y irradient dans un rayon de 5 mm autour de l'isotope.

Dans les études cliniques, [⁹⁰Y]-Zevalin après prétraitement par le rituximab entraîne une dose de radiation significative des testicules. La dose de radiation des ovaires n'a pas été établie. Il existe un risque potentiel que [⁹⁰Y]-Zevalin après prétraitement par le rituximab puisse avoir des effets toxiques sur les gonades mâles et femelles (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Grossesse/Allaitement).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'extrapolation à l'homme des résultats des études de biodistribution réalisées chez la souris avec de l'ibritumomab tiuxétan marqué par le [⁹⁰Y] ou le [¹¹¹In] laissent prévoir une irradiation acceptable pour les tissus sains avec une exposition limitée du squelette et de la moelle osseuse. Le ligand chélate de tiuxétan forme un complexe stable avec les deux radio-isotopes, yttrium-90 et indium-111, et seule une dégradation négligeable due à la radiolyse est attendue.

Les études d'administration à dose unique et à doses répétées du produit non radiomarqué chez le singe cynomolgus n'ont pas mis en évidence d'autre risque que la carence attendue en lymphocytes B, résultant de l'utilisation d'ibritumomab tiuxétan seul ou associé au rituximab.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée.

Aucune étude du potentiel mutagène et cancérogène de Zevalin n'a été menée. En raison de l'exposition aux radiations ionisantes émises par le radiomarqueur, un risque d'effet mutagène et cancérogène doit être pris en compte.

DOSIMÉTRIE

L'yttrium-90 est un émetteur de particules bêta de haute énergie, avec une demi-vie physique de 64,1 heures (2,67 jours). Le produit de la dégradation radioactive est le zirconium-90, un élément stable. Le parcours des particules bêta libérées par l'yttrium-90 (xi90) dans les tissus est de 5 mm.

Des analyses des estimations de la dose d'irradiation absorbée ont été réalisées en utilisant l'imagerie quantitative fournie par l'émetteur gamma ([¹¹¹In]-Zevalin), des échantillons de sang et le logiciel MIRDOSE3. La dose de [¹¹¹In]-Zevalin permettant l'imagerie a toujours été administrée immédiatement après une perfusion de 250 mg/m² de rituximab, destinée à éliminer les cellules périphériques CD20 + et à optimiser la biodistribution. Après l'administration de [¹¹¹In]-Zevalin, des tomodensitométries du corps entier ont été effectuées jusqu'à huit reprises afin d'acquérir des images antérieures et postérieures. Les échantillons sanguins, utilisés pour déterminer le temps de résidence dans la moelle osseuse, ont été prélevés jusqu'à huit fois.

A partir des études dosimétriques du [¹¹¹In]-Zevalin, les estimations de la dose d'irradiation des différents organes après l'administration de [⁹⁰Y]-Zevalin à des activités de 15 MBq/kg et de 11 MBq/kg ont été calculées en utilisant les formules de la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD : cf tableau 2). Les estimations de la dose irradiante absorbée par les organes sains ont été nettement inférieures aux limites supérieures de sécurité admises. Les résultats dosimétriques chez les différents patients n'ont pas permis de prévoir la toxicité du [⁹⁰Y]-Zevalin.

Tableau 2 : Estimations des doses irradiantes absorbées après l'administration de [⁹⁰Y]-Zevalin :
	[⁹⁰Y]-Zevalin mGy/MBq
Organe	Médiane	Extrêmes
Rate⁽¹⁾	9,4	1,8-20
Foie⁽¹⁾	4,8	2,9-8,1
Paroi inférieure du gros intestin⁽¹⁾	4,7	3,1-8,2
Paroi supérieure du gros intestin⁽¹⁾	3,6	2,0-6,7
Paroi cardiaque⁽¹⁾	2,9	1,5-3,2
Poumons⁽¹⁾	2	1,2-3,4
Testicules⁽¹⁾	1,5	1,0-4,3
Intestin grêle⁽¹⁾	1,4	0,8-2,1
Moelle hématopoïétique⁽²⁾	1,3	0,6-1,8
Paroi de la vessie⁽³⁾	0,9	0,7-1,3
Surfaces osseuses⁽²⁾	0,9	0,5-1,2
Ovaires⁽³⁾	0,4	0,3-0,5
Utérus⁽³⁾	0,4	0,3-0,5
Surrénales⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Cerveau⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Seins⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Paroi de la vésicule biliaire⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Muscle⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Pancréas⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Peau⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Estomac⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Thymus⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Thyroïde⁽³⁾	0,3	0,2-0,5
Reins⁽¹⁾	0,1	0,0-0,3
Corps entier⁽³⁾	0,5	0,4-0,7

⁽¹⁾ Zone d'intérêt de l'organe.

⁽²⁾ Zone d'intérêt du sacrum.

⁽³⁾ Zone d'intérêt du corps entier.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Modalités Manipulation/Élimination : Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Zevalin et les dispositifs de perfusion.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans le conditionnement primaire à l'abri de la lumière.

Après radiomarquage : il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après le radiomarquage. Sa stabilité physicochimique pendant 8 heures entre + 2 °C et + 8 °C, à l'abri de la lumière, a été démontrée.

La conservation doit être effectuée dans des conditions satisfaisant aux dispositions locales concernant les matériaux radioactifs.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Le matériel contaminé doit être éliminé comme un déchet radioactif, conformément à la procédure validée.

Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques :

Lire attentivement toutes les instructions avant de commencer la procédure de préparation.

Appliquer les techniques d'asepsie appropriées et respecter les précautions lors de la manipulation d'agents radioactifs.

Des gants imperméables doivent être utilisés pour la préparation et pendant la détermination de la pureté radiochimique du [⁹⁰Y]-Zevalin radiomarqué.

Des mesures de protection contre les rayonnements ionisants doivent être prises conformément aux réglementations locales en vigueur, l'administration d'agents radiopharmaceutiques générant des risques pour d'autres personnes par irradiation externe ou contamination par des éclaboussures d'urine, de vomissements, etc.

Caractéristiques de l'yttrium-90 :

Les caractéristiques minimales suivantes de l'yttrium-90 sont recommandées :

Concentration radioactive au moment de l'utilisation : 1,67 à 3,34 GBq/ml.
Activité extractible totale à délivrer au moment de l'utilisation : >= 1,48 GBq, correspondant à 0,44 à 0,89 ml de solution d'yttrium-90.
Concentration en HCl : 0,035 à 0,045 M.
Identification du chlorure : positive.
Identification radionucléidique de l'yttrium : positive.
Pureté radiochimique de la solution de chlorure d'yttrium-90 : >= 95 % d'ions yttrium-90 libres.
Endotoxines bactériennes : <= 150 UE/ml.
Stérilité : absence de croissance.
Pureté radionucléidique/teneur en strontium-90 : <= 0,74 MBq strontium-90/37 GBq yttrium-90.
Impuretés métalliques :
- Somme des métaux^* : <= 50 ppm ;
- Métaux individuels^* : <= 10 ppm chacun.
^* Les métaux sont recherchés spécifiquement en fonction du procédé de fabrication. Le contrôle des métaux peut être fait soit durant la validation du procédé soit lors de la libération.

Autres examens susceptibles d'être requis pour l'évaluation de la conformité : Impuretés spécifiques du procédé :

Carbone organique total (par exemple, chélateurs organiques) : inférieur à la limite de quantification^**.
Résidus du procédé (par exemple, ammoniaque, nitrate) : inférieurs à la limite de quantification^**.
Total des impuretés alpha : inférieur à la limite de quantification^**.
Total des autres impuretés bêta (non strontium-90) : inférieur à la limite de quantification^**.
Total des impuretés gamma : inférieur à la limite de quantification^**.

^** A inclure comme test de libération ou lors de la validation du procédé de fabrication si la valeur est supérieure à la limite de quantification.

Instructions pour le radiomarquage de Zevalin par l'yttrium-90 :

Du chlorure d'yttrium-90 stérile, apyrogène, de la qualité spécifiée ci-dessus doit être utilisé pour la préparation du [⁹⁰Y]-Zevalin.

Avant le radiomarquage, ramener la trousse Zevalin conservée au réfrigérateur à la température ambiante (25 °C).

Nettoyer le bouchon en caoutchouc de tous les flacons de la trousse ne contenant pas de produit radioactif et celui du flacon de chlorure d'yttrium-90 avec un tampon imbibé d'alcool approprié et les laisser sécher à l'air.

Placer le flacon de réaction ne contenant pas de produit radioactif dans un dispositif protégé (plastique gainé de plomb).

Étape 1 : Transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon de réaction :
A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer la solution d'acétate de sodium dans le flacon de réaction. Le volume de solution d'acétate de sodium ajouté équivaut à 1,2 fois le volume de chlorure d'yttrium-90 transféré à l'étape 2.
Étape 2 : Transférer le chlorure d'yttrium-90 dans le flacon de réaction :
A l'aide d'une seringue stérile de 1 ml, transférer aseptiquement 1500 MBq de chlorure d'yttrium-90 dans le flacon de réaction contenant la solution d'acétate de sodium transférée à l'étape 1. Bien mélanger en recouvrant la totalité de la surface interne du flacon de réaction. Mélanger en retournant ou en faisant rouler le conteneur, en évitant de faire apparaître de la mousse ou d'agiter la solution.
Étape 3 : Transférer la solution d'ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction :
A l'aide d'une seringue stérile de 2 à 3 ml, transférer 1,3 ml de solution d'ibritumomab tiuxétan dans le flacon de réaction. Bien mélanger en recouvrant la totalité de la surface interne du flacon de réaction. Mélanger en retournant ou en faisant rouler le conteneur, en évitant de faire apparaître de la mousse ou d'agiter la solution.
Laisser incuber la solution de chlorure d'yttrium-90/acétate de sodium/ibritumomab tiuxétan à température ambiante pendant 5 minutes. Un temps de marquage supérieur à 6 minutes ou inférieur à 4 minutes entraînerait une incorporation inadéquate du radio-isotope.
Étape 4 : Ajouter la solution tampon dans le flacon de réaction :
A l'aide d'une seringue de 10 ml munie d'une aiguille de gros calibre (18 à 20 G), prélever une quantité de solution tampon permettant d'obtenir un volume combiné total de 10 ml.
Une fois les 5 minutes d'incubation terminées, prélever dans le flacon de réaction un volume d'air égal au volume de solution tampon à ajouter afin de normaliser la pression et, immédiatement après cela, ajouter doucement la solution tampon en la faisant couler le long d'une face du flacon de réaction afin de mettre fin au marquage. Ne pas faire mousser, secouer ou agiter le mélange.
Étape 5 : Détermination de la pureté radiochimique du flacon de réaction contenant le [⁹⁰Y]-Zevalin :
La pureté radiochimique de la préparation radiomarquée se définit comme l'incorporation d'au moins 95 % d'yttrium-90 dans l'anticorps monoclonal.
Avant l'administration du [⁹⁰Y]-Zevalin, vérifier la pureté radiochimique de l'isotope radioactif de la façon indiquée ci-dessous.
Attention : La dose administrée au patient ne doit pas dépasser 1200 MBq.

Instructions pour la détermination de la pureté radiochimique (en pourcentage) :

La mesure de la radio-incorporation contrôlant la pureté radiochimique est réalisée par chromatographie instantanée sur couche mince (CCM) et doit être effectuée selon la procédure suivante :

Matériel requis non fourni dans le kit Zevalin :

Chambre de développement pour chromatographie.
Phase mobile : solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), sans agent bactériostatique.
Bandes de CCM (par exemple, plaques pour CCM recouvertes de gel de silice [GS], réf n° 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan, États-Unis, ou équivalent ; dimensions : 0,5 cm x 6 cm ; origine : 1,4 cm ; trait de coupe : 3,5 cm ; front de solvant : 5,4 cm).
Flacons pour scintillation.
Cocktail de liquide de scintillation (par exemple, Ultima Gold, n° catalogue 6013329, Packard Instruments, États-Unis, ou équivalent).

Procédure de dosage :

Verser environ 0,8 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans la chambre de développement, en veillant à ce que le liquide n'atteigne pas le repère d'origine de la bande de CCM, situé à 1,4 cm.
A l'aide d'une seringue à insuline de 1 ml, munie d'une aiguille de calibre 25 à 26 G, déposer une goutte suspendue (7-10 µl) de [⁹⁰Y]-Zevalin sur l'origine de la bande de CCM. Préparer une bande à la fois et analyser trois bandes de CCM. Il peut s'avérer nécessaire de procéder à une dilution (au 1/100) avant d'appliquer la solution de [⁹⁰Y]-Zevalin sur les bandes de CCM.
Placer la bande de CCM dans la chambre de développement et laisser le front de solvant migrer au-delà du repère des 5,4 cm.
Retirer la bande de CCM et la couper en deux moitiés au niveau du trait de coupe situé à 3,5 cm. Placer chaque moitié dans des flacons à scintillations différents et y ajouter 5 ml de cocktail LSC (par exemple, Ultima Gold, n° catalogue 6013329, Packard Instruments, États-Unis, ou équivalent). Analyser chaque flacon dans un compteur bêta ou un compteur approprié pendant une minute (CPM), noter les nombres nets obtenus, corrigés pour tenir compte du bruit de fond.
Calculer la pureté radiochimique (PRC) moyenne à l'aide de la formule suivante :
PRC moyenne en % =
[ CPM net (moitié inférieure) x 100 ] / [ CPM net (moitié supérieure) + CPM net (moitié inférieure) ]
Si la pureté radiochimique moyenne est inférieure à 95 %, la préparation ne doit pas être administrée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	EU/1/03/264/001 ; CIP 3400956493203 (RCP rév 04.09.2009).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9258504 (trousse) : 10900.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS et Collect dans l'indication « Traitement des patients adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20-positif, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab ».

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

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