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LYSODREN®

mitotane

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 500 mg (biconvexe, avec une barre de cassure ; blanc) : Flacon de 100.

COMPOSITION

	p cp
Mitotane (DCI)	500 mg

Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline (E 460), macrogol 3350, silice colloïdale anhydre.

INDICATIONS

Traitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien évolué (non opérable, métastatique ou récidivant). L'efficacité de Lysodren sur le carcinome corticosurrénalien non fonctionnel n'est pas établie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste expérimenté.
Posologie :

Chez l'adulte, la dose initiale est de 2 à 3 g de Lysodren par jour, et doit être augmentée progressivement (par exemple toutes les 2 semaines) jusqu'à ce que la concentration plasmatique de mitotane atteigne l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/l.

S'il faut contrôler de façon urgente les symptômes d'un syndrome de Cushing, il peut être nécessaire d'initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d'augmenter la dose journalière plus rapidement (par exemple toutes les semaines). Il n'est généralement pas recommandé de commencer le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.

Ajustement posologique, surveillance et arrêt de traitement :: L'ajustement posologique est destiné à atteindre un index thérapeutique (correspondant à des concentrations plasmatiques de mitotane comprises entre 14 et 20 mg/l), qui assure une utilisation optimale de Lysodren avec une sécurité d'emploi acceptable. En effet, la toxicité neurologique a été associée à des concentrations supérieures à 20 mg/l, seuil qui ne doit par conséquent pas être atteint. Des preuves moins concluantes suggèrent que des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 14 mg/l peuvent améliorer l'efficacité. Des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20 mg/l peuvent être associées à des effets indésirables graves et n'offrent pas de bénéfice supplémentaire en termes d'efficacité. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement contrôlées pour ajuster la posologie de Lysodren et éviter d'atteindre les niveaux toxiques.; La posologie doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques de mitotane et de la tolérance clinique de façon à ce que les concentrations plasmatiques de mitotane atteignent l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/l. La concentration plasmatique cible est habituellement atteinte au bout d'une période de 3 à 5 mois.; Il est recommandé d'effectuer des dosages plasmatiques de mitotane après chaque ajustement posologique et à intervalles rapprochés (par exemple, tous les 15 jours) jusqu'à ce que la dose d'entretien optimale soit établie. Il est conseillé d'effectuer une surveillance plus fréquente (par exemple, chaque semaine) lorsque la dose initiale était élevée. Lors des ajustements posologiques, il est nécessaire de tenir compte du fait que les modifications de dose n'entraînent pas de changement immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). En outre, compte tenu de l'accumulation tissulaire, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple une fois par mois), lorsque la dose d'entretien a été atteinte.; Une surveillance régulière (par exemple tous les 2 mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est également nécessaire en cas d'interruption du traitement. Celui-ci peut être repris lorsque les concentrations plasmatiques de mitotane sont comprises entre 14 et 20 mg/l. Compte tenu de la demi-vie prolongée du mitotane, des concentrations plasmatiques significatives peuvent persister plusieurs semaines après l'interruption du traitement.; En cas d'effet indésirable grave, en particulier neurologique, on peut être amené à interrompre temporairement le traitement par le mitotane. Si l'effet indésirable est de moindre intensité, la dose doit être réduite de façon à atteindre la dose maximale tolérée.; Le traitement par Lysodren doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte un bénéfice clinique. En l'absence de bénéfice clinique au bout de 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être définitivement interrompu.

Populations particulières :

Enfants et adolescents :
L'expérience chez l'enfant est limitée.
La dose de mitotane utilisable en pédiatrie n'est pas clairement définie, mais elle paraît équivalente à celle utilisée chez l'adulte après correction selon la surface corporelle.
Le traitement doit être initié à la dose de 1,5 à 3,5 g/m²/jour afin d'atteindre 4 g/m²/jour. Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées de la même façon que chez l'adulte en étant particulièrement vigilant lorsque celles-ci atteignent le niveau de 10 mg/l car une augmentation rapide des taux plasmatiques peut être alors observée.
La dose peut être réduite au bout de 2 à 3 mois selon les concentrations plasmatiques de mitotane ou en cas d'intolérance sévère.
Atteinte hépatique :
Le mitotane étant métabolisé principalement par le foie, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du mitotane soit augmentée en cas d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte hépatique, de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée, la prudence est recommandée et une surveillance des paramètres biochimiques hépatiques doit être effectuée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Atteinte rénale :
Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte rénale, de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance rénale sévère, et la prudence est de mise en cas d'atteinte rénale minime ou modérée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Patients âgés (>= 65 ans) :
Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez les patients âgés de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de posologie chez ces patients. La prudence est recommandée et des mesures fréquentes de la concentration plasmatique du mitotane sont fortement recommandées.

Mode d'administration :

La dose journalière totale doit être répartie en deux ou trois prises en fonction du patient. Les comprimés doivent être pris avec de l'eau au cours de repas riches en graisses (cf Interactions). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abîmés. Le personnel soignant doit être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
Spironolactone (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Avant d'instaurer le traitement : la résection chirurgicale du tissu tumoral et des grandes lésions métastatiques doit être la plus large possible avant d'instaurer le traitement par mitotane afin de limiter le risque d'infarctus ou d'hémorragie tumorale en cas d'effet cytotoxique rapide du mitotane.
Risque d'insuffisance surrénale : Tous les patients avec une tumeur non fonctionnelle et 75 % des patients avec une tumeur fonctionnelle vont présenter des signes d'insuffisance surrénale. Par conséquent, un traitement substitutif en glucocorticoïdes peut s'avérer nécessaire chez ces patients. Dans la mesure où le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des stéroïdes, il est nécessaire de mesurer le cortisol libre et la corticotrophine (ACTH) pour un ajustement optimal des doses substitutives de glucocorticoïdes (cf Effets indésirables).
Choc, traumatisme sévère, infection : le mitotane doit être temporairement interrompu au cours d'un état de choc, après un traumatisme ou au cours d'une infection grave car son action principale est la suppression de la secrétion surrénalienne. En conséquence, il faut administrer un traitement substitutif en glucocorticoïdes car la reprise de la secrétion surrénalienne peut ne pas être immédiate. En raison du risque accru d'insuffisance surrénale aiguë, il faut expliquer au patient qu'il doit contacter immédiatement son médecin en cas de traumatisme, d'infection, ou de toute autre maladie intercurrente. Les patients doivent porter sur eux la carte patient Lysodren fournie avec la notice, indiquant qu'ils sont susceptibles de présenter une insuffisance surrénale et qu'en cas d'urgence, des mesures adaptées doivent être prises.
Suivi des concentrations plasmatiques de mitotane : les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du mitotane, en particulier dans les cas où l'administration de doses initiales élevées est considérée comme nécessaire. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose pour atteindre l'index thérapeutique situé entre 14 et 20 mg/l et éviter des effets indésirables spécifiques (cf Posologie et Mode d'administration).
Atteinte hépatique ou rénale : il n'y a pas assez de données pour recommander l'emploi du mitotane chez les patients présentant une atteinte hépatique ou rénale sévère. Chez les patients ayant une atteinte hépatique ou rénale légère à modérée, l'administration de mitotane doit être effectuée avec précaution et la surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane est particulièrement recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).
Accumulation tissulaire du mitotane : le tissu adipeux peut agir comme un réservoir de mitotane, prolongeant sa demi-vie et pouvant conduire à une accumulation du mitotane. Par conséquent, malgré une posologie constante, les concentrations de mitotane peuvent augmenter. La surveillance régulière (par exemple tous les 2 mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est donc nécessaire après l'interruption du traitement car un relargage prolongé du mitotane est possible. La prudence et une étroite surveillance des concentrations plasmatiques de mitotane sont fortement recommandées pour le traitement des patients en surpoids.
Atteintes du système nerveux central : l'administration prolongée et continue de fortes doses de mitotane peut conduire à des lésions cérébrales réversibles avec atteinte fonctionnelle. Il faut rechercher régulièrement des troubles du comportement et des troubles neurologiques particulièrement lorsque les concentrations plasmatiques du mitotane dépassent 20 mg/l (cf Effets indésirables).
Temps de saignement : il a été observé un allongement du temps de saignement chez des patients traités par le mitotane, ce qui doit être pris en compte en cas de geste chirurgical (cf Effets indésirables).
Anticoagulants de type warfarine et coumarine : un suivi rapproché des patients est nécessaire pour adapter les doses d'anticoagulants coumariniques lors d'un traitement concomitant par le mitotane (cf Interactions).
Substances métabolisées par le cytochrome P450 : le mitotane est un inducteur enzymatique et doit donc être utilisé avec prudence en cas de prise simultanée de médicaments influencés par l'induction enzymatique hépatique (cf Interactions).
Femmes en âge de procréer : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement par le mitotane (cf Grossesse et Allaitement).
Enfants et adolescents : chez ces patients, on peut observer un retard neuropsychique lors du traitement par le mitotane. Il faut vérifier la fonction thyroïdienne pour dépister une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par le mitotane.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Spironolactone : le mitotane ne doit pas être administré en même temps que la spironolactone dans la mesure où ce principe actif peut bloquer l'action du mitotane (cf Contre-indications).
Anticoagulants de type warfarine et coumarine : le mitotane accélère le métabolisme de la warfarine par induction enzymatique microsomiale hépatique, conduisant à une augmentation des doses efficaces de warfarine. En conséquence, un suivi étroit des patients est nécessaire pour adapter les doses d'anticoagulants coumariniques lors de l'administration simultanée de mitotane.
Substances métabolisées via le cytochrome P450 : le mitotane a un effet inducteur sur le système enzymatique du cytochrome P450. Les concentrations plasmatiques des substances métabolisées via le cytochrome P450 peuvent donc être modifiées. En l'absence d'information sur les isoenzymes du cytochrome P450 spécifiquement impliquées, la prudence est recommandée lorsqu'on prescrit de façon simultanée des substances métabolisées par cette voie, telles que, entre autres, les anticonvulsivants, la rifabutine, la rifampicine, la griséofulvine et le millepertuis (Hypericum perforatum).
Médicaments actifs sur le système nerveux central : à concentration élevée, le mitotane peut entraîner des effets indésirables neurologiques (cf Effets indésirables). Bien qu'on ne dispose pas d'information spécifique sur les interactions pharmacodynamiques au niveau du système nerveux central, la prudence est recommandée lorsqu'on prescrit de façon simultanée des produits ayant un effet dépresseur central.
Protéines de liaison des hormones : le mitotane augmente la concentration plasmatique des protéines de liaison des hormones (comme la Sex Hormone-Binding Globulin [SHBG] et la Corticosteroidbinding Globulin [CBG]). Cela doit être pris en compte dans l'interprétation des résultats des dosages hormonaux et pourrait entraîner une gynécomastie.

Interactions nutritionnelles :

Aliments riches en graisses : les données obtenues avec diverses formulations de mitotane suggèrent que l'absorption du mitotane est accrue par l'administration simultanée de nourriture riche en graisses (cf Pharmacocinétique).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données obtenues à partir d'un nombre limité de grossesses révèlent des anomalies des glandes surrénales chez le foetus après exposition au mitotane. Il n'y a pas eu d'études de reproduction chez l'animal avec le mitotane. Des études animales avec des substances similaires ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (cf Sécurité préclinique). Lysodren ne doit être administré chez une femme enceinte que s'il est réellement nécessaire et que le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels chez le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et après l'interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables. Il faut prendre en compte l'élimination prolongée de mitotane après l'interruption de Lysodren.

Allaitement :

Le mitotane étant lipophile, il est vraisemblablement excrété dans le lait. L'allaitement est contre-indiqué lors du traitement par le mitotane (cf Contre-indications) et après l'interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Lysodren a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ambulatoires doivent être mis en garde de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les données de sécurité sont issues de la littérature (études rétrospectives principalement). Au moins un effet indésirable a été rapporté chez plus de 80 % des patients traités par mitotane. Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par système/organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 ; < 1/10), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
- Investigations :
  Très fréquent : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la cholestérolémie, augmentation des triglycérides plasmatiques.
  Fréquence indéterminée : baisse de l'uricémie.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
  Très fréquent : leucopénie, allongement du temps de saignement.
  Fréquent : anémie, thrombopénie.
- Affections du système nerveux :
  Très fréquent : ataxie, paresthésie, vertiges, somnolence.
  Fréquent : altération mentale, polynévrite, troubles de la motricité, sensations vertigineuses, céphalées.
- Affections oculaires :
  Fréquence indéterminée : maculopathie, toxicité rétinienne, diplopie, opacité du cristallin, altération de la vue, vision floue.
- Affections gastro-intestinales :
  Très fréquent : inflammation muqueuse, vomissements, diarrhée, nausée, inconfort épigastrique.
  Fréquence indéterminée : hypersialorrhée.
- Affections du rein et des voies urinaires :
  Fréquence indéterminée : cystite hémorragique, hématurie, protéinurie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  Très fréquent : éruption cutanée.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
  Très fréquent : myasthénie.
- Affections endocriniennes :
  Très fréquent : insuffisance surrénale.
  Fréquence indéterminée : dysthyroïdie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  Très fréquent : anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.
  Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.
- Infections et infestations :
  Fréquence indéterminée : mycoses opportunistes.
- Affections vasculaires :
  Fréquence indéterminée : hypertension , hypotension orthostatique, bouffées de chaleur.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  Très fréquent : asthénie.
  Fréquence indéterminée : fièvre, douleurs diffuses.
- Affections hépatobiliaires :
  Fréquent : hépatite auto-immune.
  Fréquence indéterminée : lésions hépatiques (hépatocellulaires/cholestatiques/mixtes).
- Affections des organes de reproduction et du sein :
  Très fréquent : gynécomastie.
- Affections psychiatriques :
  Très fréquent : confusion.
Les anomalies gastro-intestinales sont le plus fréquemment rapportées (10 à 100 % des patients) et sont réversibles avec la diminution de la dose. Certains effets (anorexie) peuvent traduire une atteinte neurologique centrale débutante.
Les effets indésirables neurologiques surviennent chez environ 40 % des patients. D'autres effets neurologiques centraux ont été rapportés dans la littérature comme des troubles de la mémoire, une agressivité, un syndrome vestibulaire central, une dysarthrie, un syndrome de Parkinson. Les effets indésirables graves semblent liés à la dose cumulée de mitotane et risquent d'apparaître quand la concentration plasmatique de mitotane est de 20 mg/l ou plus. A des doses élevées et après une utilisation prolongée, une atteinte du système nerveux central peut apparaître. Les effets indésirables neurologiques sont réversibles à l'arrêt du traitement et avec la diminution des concentrations plasmatiques de mitotane (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des éruptions cutanées ont été rapportées dans 5 à 25 % des patients et ne semblent pas liées à la dose.
Une leucopénie a été rapportée chez 8 à 12 % des patients. Il est fréquent (90 % des cas) d'observer un allongement du temps de saignement : bien que le mécanisme soit inconnu et que la relation avec le mitotane ou la maladie sous-jacente soit incertaine, il faut en tenir compte lorsqu'un acte chirurgical est prévu.
Les enzymes hépatiques (gamma-GT, aminotransférase, phosphatases alcalines) sont fréquemment augmentées. Une hépatite auto-immune a été rapportée chez 7 % des patients sans autre information sur le mécanisme. Le taux des enzymes hépatiques se normalise quand les doses de mitotane sont diminuées. Un cas d'hépatite cholestatique a été notifié. Par conséquent, l'éventualité de lésions hépatiques induites par le mitotane ne peut pas être exclue.
En pédiatrie : un retard neuropsychique peut s'observer au cours du traitement par le mitotane. Dans ces cas, il faut explorer la fonction thyroïdienne pour rechercher une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au traitement par le mitotane. Une hypothyroïdie et un retard de croissance peuvent être observés.

SURDOSAGE

Un surdosage en mitotane peut entraîner une atteinte neurologique centrale surtout si la concentration plasmatique de mitotane est supérieure à 20 mg/l. Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage par le mitotane. Il faut suivre attentivement le patient en sachant que les atteintes sont réversibles mais que le retour à la normale peut prendre des semaines étant donnée la longue demi-vie et le caractère lipophile du mitotane. Les autres effets doivent être traités symptomatiquement. En raison de son caractère lipophile, le mitotane n'est probablement pas dialysable. Il est recommandé d'augmenter la fréquence des contrôles des concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple deux fois par mois) chez les patients présentant un risque de surdosage (par exemple en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, chez les patients obèses ou ayant présenté une récente perte de poids).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques (code ATC : L01XX23).

Mécanisme d'action :: Le mitotane est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu'il puisse, apparemment, également inhiber la surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d'action biochimique est inconnu. Les données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme périphérique des stéroïdes en bloquant directement la sécrétion du cortex surrénalien. L'administration de mitotane modifie le métabolisme extrasurrénalien chez l'homme, conduisant à une baisse des 17-hydroxy corticostéroïdes mesurables, même sans diminution des corticostéroïdes plasmatiques. Le mitotane semble accroître la formation de 6-bêta-hydroxyl cholestérol.

Efficacité clinique :

Le mitotane n'a pas été étudié dans le cadre d'un programme de développement clinique. Les données cliniques disponibles proviennent en grande partie de données publiées obtenues chez des patients ayant un carcinome corticosurrénalien inopérable ou métastasé. En termes de survie globale, quatre études ont conclu que le mitotane n'augmente pas le taux de survie, tandis que cinq autres ont rapporté une augmentation de la survie. Parmi ces dernières, trois ont montré une augmentation de la survie seulement chez les patients dont la concentration plasmatique de mitotane était supérieure à 14 mg/l. En termes de régression totale ou partielle de la tumeur ou des métastases, onze études ont montré un certain degré d'amélioration et occasionnellement des rémissions prolongées. Cependant, dans plusieurs études, les critères objectifs d'évaluation de la réponse tumorale manquent ou ne sont pas rapportés. Il existe toutefois quelques études qui donnent des informations précises sur la régression ou la disparition tumorale et qui démontrent que le seuil de 14 mg/l semble nécessaire à atteindre pour induire une régression tumorale objective. De plus, le mitotane induit une insuffisance surrénale fonctionnelle qui conduit à la disparition du syndrome de Cushing chez les patients atteints d'un carcinome corticosurrénalien secrétant et qui nécessite une hormonothérapie substitutive.

Pédiatrie :: Les données cliniques proviennent essentiellement d'une étude clinique prospective (n = 24 patients) chez des enfants et des adolescents âgés lors du diagnostic de 5 mois à 16 ans (âge médian : 4 ans) atteints d'une tumeur primaire non opérable, d'une récidive tumorale ou d'un cancer métastasé ; la plupart de ces enfants (75 %) présentaient des symptômes endocriniens.; Le mitotane était donné seul, ou en association avec une chimiothérapie avec des agents divers. Globalement, la durée de survie sans récidive était de 7 mois (2 à 16 mois). Une récidive était observée chez 40 % des enfants ; le taux de survie à 5 ans était de 49 %.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Au cours d'une étude chez 8 patients atteints de carcinome corticosurrénalien traités par 2 à 3 g de mitotane par jour, il a été observé une corrélation hautement significative entre la concentration plasmatique de mitotane et la dose totale de mitotane. La concentration plasmatique de mitotane recherchée (14 mg/l) était atteinte chez tous les patients en 3 à 5 mois et la dose totale cumulée de mitotane était comprise entre 283 et 387 g (valeur médiane : 363 g). Le seuil de 20 mg/l était atteint pour des quantités cumulées de mitotane d'environ 500 g. Dans une autre étude, 3 patients atteints de carcinome corticosurrénalien ont reçu Lysodren selon un protocole précis permettant l'introduction rapide d'une dose élevée si le produit était bien supporté : 3 g (en 3 prises) au jour 1, 4,5 g au jour 2, 6 g au jour 3, 7,5 g au jour 4 et 9 g au jour 5. Cette dose de Lysodren était maintenue ou diminuée en fonction des effets indésirables et du mitotane plasmatique. Il existait une corrélation linéaire positive entre la dose cumulée de Lysodren et les concentrations plasmatiques de mitotane. Chez deux des 3 patients, des valeurs plasmatiques de plus de 14 mg/l ont été atteintes en 15 jours et chez un d'entre eux, des niveaux supérieurs à 20 mg/l ont été atteints en 30 jours environ. En outre, dans les deux études, chez certains patients, les concentrations plasmatiques de mitotane ont continué à s'élever malgré le maintien ou la baisse de la dose journalière de mitotane.

Distribution :: Les données d'autopsie de patients indiquent que le mitotane est retrouvé dans la plupart des tissus de l'organisme, le tissu adipeux étant le site principal d'accumulation.

Métabolisme :: Des études du métabolisme du mitotane faites chez l'homme indiquent que l'acide correspondant, 1,1-(o,p'-dichlorodiphényl) acide acétique (o,p'-DDA), est le métabolite circulant principal, avec des quantités plus faibles de l'analogue 1,1-(o,p'-dichlorodiphényl)-2,2 dichloroéthène (o,p'-DDE) du mitotane. Il n'a pas été retrouvé de mitotane non métabolisé dans la bile ou les urines ; dans celles-ci prédomine l'o,p'-DDA ainsi que plusieurs métabolites hydroxylés.; Pour l'induction avec le cytochrome P450, cf Interactions.

Élimination :: Après administration intraveineuse, 25 % de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans les 24 heures. A l'arrêt du traitement, le mitotane est lentement relargué des sites de stockage graisseux, expliquant une demi-vie terminale de 18 à 159 jours.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques concernant la toxicité générale du mitotane sont limitées. Il n'a pas été fait d'études de toxicité sur les fonctions de reproduction avec le mitotane. Toutefois, le dichlorodiphényltrichloréthane (DDT) et les analogues biphénylés polychlorés sont connus pour avoir des effets délétères sur la fertilité, la grossesse et le développement, et on peut s'attendre à ce que le mitotane ait aussi ces effets. Le potentiel génotoxique et carcinogénétique du mitotane n'a pas été étudié.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver dans le flacon d'origine.

Après ouverture : 1 an.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ce médicament ne doit être manipulé que par le (la) patient(e) et le personnel soignant, et, en aucun cas, par une femme enceinte. Le personnel soignant doit porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en endocrinologie, en cancérologie, en pédiatrie ou en médecine interne.
AMM	EU/1/04/273/001 ; CIP 3400956579402 (rév 25.03.2009).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9259509 (comprimé) : 6.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

HRA Pharma France
14-16, rue des Petits-Hôtels. 75010 Paris
Tél : 01 53 24 81 00. Fax : 01 42 46 94 33
Info médic : Tél : 01 53 24 81 00 E-mail : info-produit@hra-pharma.com
Site web : http://www.hra-pharma.com

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