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VARIVAX®

vaccin varicelleux vivant

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (liquide clair, incolore) pour suspension injectable : Flacon de poudre + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie avec 2 aiguilles séparées, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p dose (0,5 ml^*)
Virus de la varicelle^** souche Oka/Merck (vivant, atténué)	>= 1350 UFP^***

Excipients : saccharose, gélatine hydrolysée, urée, chlorure de sodium, L-glutamate monosodique, phosphate disodique anhydre, phosphate monopotassique, chlorure de potassium.

Solvant : eau pour préparations injectables.

Pour toute information concernant les traces de composants résiduels, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.

^* Après reconstitution.

^** Produit sur cellules diploïdes humaines (MRC-5).

^*** Unité formant plages.

INDICATIONS

Sujets à partir de 12 mois pour la prévention de la varicelle.
Varivax peut aussi être administré aux sujets « réceptifs » exposés à la varicelle. Une vaccination dans les 3 jours suivant l'exposition peut prévenir une infection clinique ou modifier son développement. De plus, il existe des données limitées indiquant que la vaccination jusqu'à 5 jours après l'exposition pourrait modifier le développement de l'infection (cf Pharmacodynamie).
Varivax doit être utilisé selon les recommandations officielles applicables.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Les sujets à partir de 12 mois doivent recevoir deux doses de Varivax pour une protection optimale contre la varicelle (cf Pharmacodynamie). Un intervalle d'au moins un mois doit être respecté entre la première et la deuxième dose de Varivax. Au cours des études cliniques, des intervalles entre les doses de 1 mois à 6 ans ont été utilisés (cf Pharmacodynamie). Le moment d'injection de la deuxième dose peut varier selon les recommandations officielles locales applicables.

Varivax ne doit pas être administré aux sujets de moins de 12 mois.

Note : Les recommandations officielles applicables peuvent varier pour ce qui concerne le besoin d'une ou deux doses et l'intervalle entre les doses de vaccins contenant la valence varicelle.

Les sujets âgés de 12 mois à 12 ans présentant une infection VIH asymptomatique [CDC classe 1] et ayant un pourcentage de lymphocytes T CD4+ >= 25 %, doivent recevoir deux doses de 0,5 ml administrées à un intervalle de 12 semaines.

Les sujets âgés de 13 ans et plus doivent recevoir deux doses de 0,5 ml administrées à un intervalle de 4 à 8 semaines. Si l'intervalle entre les doses excède 8 semaines, la deuxième dose doit être administrée le plus tôt possible. Certains sujets pourraient ne pas être protégés jusqu'à ce que la deuxième dose leur soit administrée.

Des données sur l'efficacité protectrice sont disponibles sur une période de 9 ans après la vaccination (cf Pharmacodynamie). Cependant, la nécessité d'une dose de rappel n'a pas encore été établie.

Si Varivax doit être administré à des sujets séronégatifs vis-à-vis de la varicelle avant une période d'immunosuppression possible ou prévue (tels ceux en attente d'une transplantation d'organe et ceux en rémission d'une maladie maligne), le programme de vaccination devra tenir compte de l'intervalle après la deuxième dose pour que la protection maximale soit obtenue (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Personnes âgées :: Il n'existe pas de donnée concernant l'efficacité ou la réponse immunitaire à Varivax chez les personnes séronégatives âgées de plus de 65 ans.

Mode d'administration :

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire (IM) ou par voie sous-cutanée (SC).

Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse chez les enfants plus jeunes et dans la région deltoïdienne chez les enfants plus âgés, les adolescents et les adultes.

Le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation.

Cf Modalités de manipulation et d'élimination pour les instructions de préparation.

Ne pas injecter par voie intravasculaire.

CONTRE-INDICATIONS

Antécédents d'hypersensibilité à un vaccin contre la varicelle, à l'un des excipients, à la gélatine ou à la néomycine (qui peuvent être présentes à l'état de traces : cf Composition, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Dyscrasies sanguines (troubles de la crase), leucémie, lymphomes de tout type ou toute autre néoplasie maligne touchant le système lymphatique et sanguin.
Les sujets recevant un traitement immunosuppresseur (y compris de fortes doses de corticostéroïdes).
Les sujets présentant un déficit de l'immunité cellulaire ou humorale (primaire ou acquis) y compris l'hypogammaglobulinémie et les sujets atteints du sida, ou présentant des symptômes d'infection par le VIH ou étant à un stade CDC classe 2 ou plus, ou dont le taux de lymphocytes T CD4+ est < 25 % (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les sujets ayant des antécédents familiaux de déficit immunitaire héréditaire ou congénital, à moins que l'immunocompétence du sujet à vacciner ne soit démontrée.
Tuberculose active non traitée.
Toute maladie avec de la fièvre > 38,5 °C ; une température inférieure ne constitue pas en elle-même une contre-indication à la vaccination.
Grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance effectuée au cas où une réaction anaphylactique rare surviendrait après l'administration du vaccin.
Comme pour d'autres vaccins, des réactions d'hypersensibilité sont possibles, vis-à-vis de la substance active, mais également des excipients et des résidus présents à l'état de traces dans le vaccin : gélatine et néomycine, résidus des composants cellulaires MRC-5, incluant ADN et protéines, et des traces de sérum de veau foetal provenant du milieu de culture MRC-5.
Avant de vacciner les femmes en âge de procréer, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse et de la prise d'une contraception jusqu'à 3 mois après la vaccination (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement). Varivax n'est généralement pas recommandé chez les mères qui allaitent (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Comme d'autres vaccins, Varivax peut ne pas protéger tous les sujets contre la maladie. Les essais cliniques ont estimé que l'efficacité se manifestait 6 semaines après une dose administrée chez les sujets âgés jusqu'à 12 ans, ou 6 semaines après la deuxième dose chez les sujets plus âgés (cf Pharmacodynamie).
Il existe des données limitées sur la tolérance et l'efficacité du vaccin chez les sujets âgés de 12 mois et plus infectés par le virus de l'immunodéficience humaine, avec ou sans immunosuppression. Cependant, Varivax peut être administré aux sujets âgés de 12 mois à 12 ans présentant une infection VIH asymptomatique ayant un pourcentage de lymphocytes T CD4+ >= 25 % (CDC classe 1) : cf Contre-indications.
Les personnes vaccinées doivent éviter l'utilisation de salicylés pendant 6 semaines après la vaccination (cf Interactions).

Transmission :

La transmission du virus vaccinal peut survenir dans de rares cas entre les sujets sains vaccinés qui développent une éruption de type varicelle et des sujets contacts tels que sujets sains « réceptifs », femmes enceintes et immunodéprimés (cf Effets indésirables).

Ainsi, les sujets vaccinés doivent éviter, dans la mesure du possible, d'avoir des contacts proches avec des sujets « réceptifs » à haut risque, pendant au moins 6 semaines suivant la vaccination.

S'il s'avère impossible au sujet vacciné d'éviter tout contact avec des sujets à haut risque, le risque potentiel de transmission du virus vaccinal devra être évalué, avant de vacciner, par rapport au risque d'acquérir et de transmettre le virus sauvage de la varicelle.

Sont considérés comme sujets à haut risque :

les sujets immunodéprimés (cf Contre-indications) ;
les femmes enceintes sans antécédent connu de varicelle ou présentant une sérologie négative ;
les nouveau-nés de mère sans antécédent connu de varicelle ou présentant une sérologie négative.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Varivax ne doit pas être mélangé avec un autre vaccin ou un autre médicament dans la même seringue. Les autres vaccins injectables ou médicaments doivent être administrés séparément et en des sites d'injection différents.

Administration concomitante avec d'autres vaccins :

Varivax a été administré à des enfants, de façon concomitante mais en un site d'injection séparé, avec un vaccin combiné rougeole/oreillons/rubéole, un vaccin conjugué Haemophilus influenzae type b, un vaccin hépatite B, un vaccin diphtérie/tétanos/coqueluche à germes entiers et un vaccin à virus polio oral. Il n'y a pas eu de différence clinique notable de la réponse immunitaire vis-à-vis des antigènes. Si le vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) n'est pas administré simultanément avec le vaccin à virus vivant rougeole/oreillons/rubéole, un intervalle de 1 mois entre deux vaccins à virus vivant doit être respecté.

L'administration simultanée de Varivax et des vaccins combinés tels que tétravalents, pentavalents ou hexavalents avec diphtérie, tétanos et coqueluche acellulaire (DTaP) n'a pas été évaluée.

La vaccination doit être reportée de 5 mois au moins après une transfusion sanguine ou plasmatique, ou l'administration d'immunoglobulines humaines normales ou d'immunoglobulines spécifiques de la varicelle.

L'administration de produits sanguins contenant des anticorps contre le virus de la varicelle, y compris les immunoglobulines spécifiques de la varicelle ou d'autres immunoglobulines, durant le mois qui suit l'administration d'une dose de Varivax, peut diminuer la réponse immunitaire au vaccin et, ainsi, réduire son efficacité. Aussi, l'administration d'un de ces produits doit être évitée pendant 1 mois après l'administration d'une dose de Varivax, à moins que cela ne soit considéré comme essentiel.

Les sujets vaccinés doivent éviter l'utilisation de salicylés pendant les 6 semaines suivant la vaccination avec Varivax car des cas de syndrome de Reye ont été rapportés après prise de salicylés en cas de varicelle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude n'a été conduite avec le vaccin chez la femme enceinte. On ne sait pas si le vaccin peut provoquer des dommages chez le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la reproduction. Mais la varicelle est connue pour nuire au foetus et est associée à un risque accru de zona dans la première année de vie et de varicelle grave chez les nouveau-nés. Varivax ne doit donc pas être administré à une femme enceinte (cf Contre-indications). Avant de vacciner les femmes en âge de procréer, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse et de la prise d'une contraception jusqu'à 3 mois après la vaccination (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Allaitement :

En raison du risque théorique de transmission de la souche virale du vaccin de la mère à l'enfant, Varivax n'est généralement pas recommandé pour les femmes qui allaitent (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). La vaccination des femmes exposées n'ayant pas d'antécédent de varicelle ou connues pour être séronégatives devra être évaluée au cas par cas.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Études cliniques :

Profil de tolérance général du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) :: Lors des essais cliniques, des formulations congelées et réfrigérées du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) ont été administrées à environ 17 000 sujets sains âgés de 12 mois et plus, et surveillés pendant 42 jours après chaque dose. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'événement indésirable en cas d'utilisation de Varivax chez les sujets séropositifs vis-à-vis de la varicelle. Le profil de tolérance du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) réfrigéré était en général similaire au profil de tolérance des formulations précédentes du vaccin.; Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo conduite chez 956 sujets sains âgés de 12 mois à 14 ans, dont 914 étaient séronégatifs vis-à-vis de la varicelle, les seuls événements indésirables observés, à un taux significativement supérieur chez les vaccinés par rapport aux sujets ayant reçu le placebo, ont été douleur (26,7 % contre 18,1 %) et rougeur (5,7 % contre 2,4 %) au point d'injection, et éruption de type varicelle en dehors du point d'injection (2,2 % contre 0,2 %).; Au cours d'un essai clinique, 752 enfants ont reçu Varivax soit par voie intramusculaire, soit par voie sous-cutanée. Le profil de tolérance général du vaccin administré par l'une ou l'autre des deux voies d'administration était comparable, bien que les réactions aux sites d'injection aient été moins fréquentes dans le groupe IM (20,9 %) par rapport au groupe SC (34,3 %).; Dans les études cliniques au cours desquelles le lien de causalité a été évalué (5881 sujets), les événements indésirables suivants, reliés chronologiquement à la vaccination, ont été rapportés :; Très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000).

Sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans (une dose) :

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :

Rare : lymphadénopathie, lymphadénite, thrombocytopénie.

Troubles du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées, somnolence.
Rare : apathie, nervosité, agitation, hypersomnie, rêves anormaux, changements émotionnels, démarche anormale, convulsions fébriles, tremblements.

Troubles oculaires :

Peu fréquent : conjonctivite.
Rare : conjonctivite aiguë, larmoiement, oedème de la paupière, irritation.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif :

Rare : otalgie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Peu fréquent : toux, congestion nasale, congestion respiratoire, rhinorrhée.
Rare : sinusite, éternuement, congestion pulmonaire, épistaxis, rhinite, respiration sifflante (wheezing), bronchite, infection respiratoire, pneumonie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : anorexie.

Infections et infestations :

Fréquent : infection respiratoire haute.
Peu fréquent : grippe, gastro-entérite, otite, otite moyenne, pharyngite, varicelle, exanthème viral, infection virale.
Rare : infection, candidose, syndrome pseudogrippal, morsure/piqûre non venimeuse.

Troubles gastro-intestinaux :

Peu fréquent : diarrhée, vomissements.
Rare : douleur abdominale, nausée, flatulences, saignement gastro-intestinal, aphte.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : éruption, éruption de type rougeole/rubéole, éruption de type varicelle (réaction généralisée avec une médiane à 5 lésions).
Peu fréquent : dermatite de contact, éruption au niveau de la couche-culotte, érythème, miliaire rouge, prurit, urticaire.
Rare : rougeur, vésicule, dermatite atopique, eczéma, acné, Herpes simplex, éruption de type urticaire, contusion, dermatite, éruption médicamenteuse, impétigo, infection de la peau, éruption de type rougeole/coup de soleil.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Rare : douleur musculosquelettique, myalgies, douleur de la hanche, de la jambe ou du cou, raideur.

Troubles vasculaires :

Rare : extravasation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre.
Fréquent : érythème, éruption, douleur/sensibilité et tuméfaction au site d'injection, éruption de type varicelle (réaction au site d'injection avec une médiane à 2 lésions).
Peu fréquent : ecchymose, hématome, induration et éruption au site d'injection ; malaise, asthénie/fatigue.
Rare : eczéma, grosseur, chaleur, éruption de type urticaire, décoloration, inflammation, raideur, traumatisme et rugosité/sécheresse au site d'injection ; oedème/gonflement, douleur/sensibilité, sensation de chaleur, chaleur au toucher, hémorragie au point de ponction veineuse ; anomalie des lèvres.

Troubles psychiatriques :

Fréquent : irritabilité.
Peu fréquent : pleurs, insomnie, troubles du sommeil.

Les effets indésirables graves suivants, chronologiquement associés à la vaccination, ont été rapportés chez les sujets âgés de 12 mois à 12 ans après l'administration du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) : diarrhées, convulsions fébriles, arthrite postinfectieuse, vomissements, fièvre.

Sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans (2 doses reçues à 3 mois ou plus d'intervalle) :: Les fréquences des effets indésirables systémiques rapportés au cours des études cliniques après une seconde dose de Varivax étaient en général similaires ou plus basses qu'après la première dose. La fréquence des réactions au site d'injection (principalement érythème et gonflement) était plus élevée après la seconde dose (cf Pharmacodynamie pour la description de l'étude).

Sujets sains âgés de 13 ans et plus (la majorité recevant 2 doses à 4 à 8 semaines d'intervalle) :

Le lien de causalité n'a pas été évalué chez les sujets âgés de 13 ans et plus, à l'exception des effets indésirables graves. Cependant, parmi les études cliniques (1648 sujets), les effets suivants ont été chronologiquement associés à la vaccination :

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : éruption de type varicelle (réaction généralisée avec une médiane de 5 lésions).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre (température prise par voie orale) >= 37,7 °C ; érythème, douleur et gonflement au site d'injection.
Fréquent : éruption et prurit au site d'injection ; éruption de type varicelle (réaction au site d'injection avec une médiane à 2 lésions).
Peu fréquent : ecchymose, hématome, induration et engourdissement au site d'injection ; chaleur.
Rare : lourdeur, hyperpigmentation et raideur au site d'injection.

Personnes âgées :: L'expérience des essais cliniques n'a pas permis d'identifier de différence dans le profil de tolérance entre les personnes âgées (sujets de 65 ans et plus) et les sujets plus jeunes.

Cas de zona dans les études cliniques :: Au cours des études cliniques, 12 cas de zona ont été rapportés sur 9543 sujets vaccinés âgés de 12 mois à 12 ans, lors d'un suivi rapporté à 84 414 personnes par an. L'incidence calculée représente donc au moins 14 cas pour 100 000 personnes après vaccination, comparé à 77 cas sur 100 000 personnes suite à une infection varicelle de type sauvage. Sur 1652 sujets vaccinés âgés de 13 ans et plus, 2 cas de zona ont été rapportés. Les 14 cas rapportés lors des études cliniques étaient tous bénins et aucune séquelle n'a été rapportée. L'effet à long terme du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) sur l'incidence du zona, particulièrement chez les personnes vaccinées exposées à la varicelle de type sauvage, est inconnu à ce jour.; Dans une autre étude clinique chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans, 2 cas de zona ont été rapportés dans le groupe recevant une dose de vaccin et aucun cas n'a été rapporté dans le groupe recevant deux doses. Les sujets ont été suivis durant les 10 années qui ont suivi la vaccination.

Utilisation concomitante du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) avec d'autres vaccins pédiatriques :: Lors de l'administration simultanée du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) avec le vaccin rougeole, oreillons, rubéole (R.O.R. VAX) à des sujets âgés de 12 à 23 mois, de la fièvre (>= 38,9 °C, température prise par voie orale, 0 à 42 jours après vaccination) a été rapportée à un taux de 26 à 40 %.

Études cliniques après commercialisation :: Lors d'une étude avec le vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck), conduite pour évaluer la tolérance à court terme (suivi pendant 30 ou 60 jours) chez environ 86 000 enfants âgés de 12 mois à 12 ans, et chez 3600 sujets âgés de 13 ans et plus, aucun effet indésirable grave relié à la vaccination n'a été rapporté.

Surveillance après commercialisation :

Après l'autorisation de mise sur le marché, d'autres effets indésirables ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) en relation chronologique avec la vaccination.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : thrombocytopénie (incluant purpura thrombopénique idiopathique), lymphadénopathie.
Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, convulsions fébriles et non fébriles, syndrome de Guillain-Barré, myélite transverse, paralysie de Bell, ataxie^*, vertiges/sensation vertigineuse, paresthésie, méningite aseptique.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : pharyngite, pneumonie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, purpura de Henoch-Schönlein, infections bactériennes secondaires de la peau et des tissus mous, y compris impétigo et cellulite.
Infections et infestations : encéphalite^*, pharyngite, pneumonie^*, zona^*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : irritabilité.
Troubles du système immunitaire : anaphylaxie (incluant le choc anaphylactique) et les phénomènes liés comme oedème angioneurotique, oedème facial et oedème périphérique ; anaphylaxie chez les individus avec ou sans antécédents d'allergie.

^* Ces effets indésirables rapportés avec le vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) sont aussi rapportés lors d'une varicelle de type sauvage. Le suivi de pharmacovigilance (actif ou passif) n'indique pas d'augmentation du risque de survenue de ces événements indésirables suite à la vaccination, comparé à ce qu'il est observé au cours de la maladie (cf Pharmacodynamie et Effets indésirables : Études cliniques après commercialisation).

Les éruptions postvaccinales de type varicelle dans lesquelles la souche Oka/Merck a été isolée étaient généralement bénignes (cf Pharmacodynamie).

Transmission :: Le virus vaccinal peut, dans de rares cas, être transmis à des personnes en contact avec une personne vaccinée qui présente une éruption de type varicelle (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). En particulier, ce type de transmission a été documenté 3 fois de 1995 (date de première commercialisation) à mai 2003. Durant cette période, plus de 40 millions de doses ont été distribuées. La transmission du virus vaccinal par les personnes vaccinées sans éruption de type varicelle a été rapportée mais n'a pas été confirmée.

SURDOSAGE

L'administration par erreur d'une dose plus importante que la dose recommandée de vaccin varicelleux (vivant ; souche Oka/Merck) a été rapportée (exemples : injection d'une plus forte dose, injection de plus d'une dose, intervalle entre deux doses plus court que recommandé).
Les événements indésirables suivants ont été rapportés : rougeur, douleur et inflammation au point d'injection, irritabilité, troubles gastro-intestinaux (par exemple hématémèse, vomissement fécal, gastro-entérite avec vomissement et diarrhée), toux et infection virale. Aucun de ces cas n'a présenté de séquelles à long terme.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : vaccins viraux - virus de la varicelle (code ATC : J07BK).

Évaluation de l'efficacité clinique :

Schéma à une dose chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans :

La compilation des études cliniques effectuées avec les formulations précédentes du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) à des doses allant de 1000 à 17 000 unités formant plages (UFP) environ, montre que la plupart des sujets qui ont reçu le vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) et qui ont été exposés au virus sauvage de la varicelle ont été totalement protégés ou ont développé une forme bénigne de la maladie.

En particulier, l'efficacité protectrice du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) débutant 42 jours après la vaccination a été évaluée selon 3 modalités :

un essai en double aveugle contrôlé contre placebo sur une période de 2 ans (N = 956 ; efficacité de 95 à 100 % ; formulation contenant 17 430 UFP),
l'évaluation de la protection contre la maladie après exposition au sein du foyer familial pendant une période d'observation de 7 à 9 ans (N = 259 ; efficacité de 81 à 88 % ; formulation contenant 1000 à 9000 UFP), et
la comparaison sur 7 à 9 ans du nombre de varicelle chez les vaccinés par rapport aux données historiques datant de 1972 à 1978 (N = 5404 ; efficacité de 83 à 94 % ; formulation contenant 1000 à 9000 UFP).

Dans un groupe de 9202 sujets âgés de 12 mois à 12 ans ayant reçu une dose de vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck), 1149 cas d'infection (survenant plus de 6 semaines après la vaccination) ont été observés sur une période de plus de 13 ans. Sur les 1149 cas, 20 (1,7 %) ont été considérés comme sévères (nombre de lésions >= 300, température buccale >= 37,8 °C). Ces données, comparées aux 36 % de cas d'infection sévère observés après infection par le virus sauvage chez les sujets contrôles non vaccinés (données historiques), correspondent à une baisse relative de 95 % des cas d'infection sévère.

L'efficacité protectrice après administration de deux doses de 4 à 8 semaines d'intervalle chez des sujets âgés de 13 ans et plus a été évaluée sur la base de l'exposition au sein du foyer pendant 6 à 7 ans après la vaccination. Le taux d'efficacité clinique allait de 80 à 100 %.

La prévention de la varicelle par la vaccination a été étudiée 3 jours après l'exposition dans 2 petits essais contrôlés. La première étude démontrait qu'aucun des 17 enfants n'avait développé la varicelle à la suite d'une exposition au sein du foyer, comparés aux 19 enfants sur les 19 contacts non vaccinés. Dans un deuxième essai contrôlé contre placebo, un seul des 10 enfants dans le groupe des vaccinés, contre 12 des 13 sujets dans le groupe placebo, a développé la varicelle. Dans un essai non contrôlé à l'hôpital, 148 patients, dont 35 étaient immunodéprimés, ont reçu une dose de vaccin varicelle 1 à 3 jours après exposition et aucun n'a développé la varicelle.

Les données publiées sur la prévention de la varicelle à 4 et 5 jours après l'exposition sont limitées. Dans un essai randomisé en double aveugle contre placebo, 26 enfants « réceptifs » à la varicelle et ayant dans leur famille un cas de varicelle (frère ou soeur) ont été inclus. Dans le groupe des vaccinés, 4 des 13 enfants (30,8 %) ont développé la varicelle, dont 3 enfants avaient été vaccinés aux 4^e et 5^e jours. Cependant, la maladie a été bénigne (1, 2 et 50 lésions). Au contraire, 12 des 13 enfants (92,3 %) dans le groupe placebo ont développé une varicelle typique (60 à 600 lésions). Ainsi, la vaccination, 4 à 5 jours après exposition à la varicelle, peut modifier le développement de cas secondaires de varicelle.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans :: Dans une étude comparant une dose (N = 1114) à deux doses (N = 1102) administrées à 3 mois d'intervalle, l'efficacité estimée du vaccin contre toutes les formes de gravité de la varicelle sur une période d'observation de 10 ans était de 94 % pour une dose et de 98 % pour deux doses (p < 0,001). Sur cette période d'observation de 10 ans, le taux cumulé de varicelle était de 7,5 % après une dose et de 2,2 % après deux doses. La plupart des cas de varicelle rapportés chez les sujets vaccinés avec une ou deux doses étaient modérés.

Immunogénicité du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) :

Schéma à une dose chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans :: Des essais cliniques ont démontré que l'immunogénicité de la formulation réfrigérée est similaire à l'immunogénicité des formulations précédentes qui ont évalué l'efficacité du vaccin.; Il a été montré qu'un titre >= 5 gp ELISA unités/ml (gp ELISA est un test hautement sensible non commercialisé), 6 semaines après vaccination, est corrélé à la protection clinique. Cependant, il n'est pas démontré qu'un titre >= 0,6 gp ELISA unités/ml soit corrélé à une protection à long terme.

Réponse immunitaire humorale chez les individus âgés de 12 mois à 12 ans :: Une séroconversion (qui correspond à un titre d'anticorps >= 0,6 gp ELISA unités/ml) a été observée chez 98 % des 9610 sujets sensibles âgés de 12 mois à 12 ans qui ont reçu des doses allant de 1000 à 50 000 UFP. Des titres d'anticorps contre la varicelle >= 5 gp ELISA unités/ml ont été observés chez environ 83 % de ces sujets.; Chez les sujets âgés de 12 à 23 mois, l'administration de Varivax (8000 UFP/dose ou 25 000 UFP/dose) a induit, 6 semaines après la vaccination, des titres d'anticorps contre la varicelle >= 5 gp ELISA unités/ml, chez 93 % des sujets vaccinés.

Réponse immunitaire humorale chez les individus âgés de 13 ans et plus :: Sur 934 sujets âgés de 13 ans et plus, plusieurs essais cliniques avec le vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck), à des doses variant de 900 à 17 000 UFP, ont montré que le taux de séroconversion (titre d'anticorps >= 0,6 gp ELISA unités/ml) observé après une dose de vaccin variait de 73 à 100 % et que la proportion des sujets avec des titres d'anticorps >= 5 gp ELISA unités/ml variait de 22 à 80 %.; Après deux doses de vaccin (601 sujets) contenant de 900 à 9000 UFP, le taux de séroconversion variait de 97 à 100 % et la proportion des sujets avec des titres d'anticorps >= 5 gp ELISA unités/ml variait de 76 à 98 %.; Il n'existe pas de données sur la réponse immunitaire de Varivax chez les personnes séronégatives vis-à-vis du virus Varicelle Zona âgées de plus de 65 ans.

Immunité humorale en fonction de la voie d'administration :

Une étude comparative chez 752 sujets recevant Varivax soit par voie intramusculaire soit par voie sous-cutanée a montré une immunogénicité comparable avec les deux voies d'administration.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans :

Lors d'une étude multicentrique, les enfants sains âgés de 12 mois à 12 ans ont reçu soit une dose de Varivax, soit deux doses administrées à 3 mois d'intervalle. Les résultats d'immunogénicité sont présentés dans le tableau ci-dessous :

	Varivax Schéma 1 dose (N = 1114)	Varivax Schéma 2 doses (N = 1102)
	6 semaines après la vaccination	6 semaines après la dose 1	6 semaines après la dose 2
Taux de séroconversion	98,9 % (882/892)	99,5 % (847/851)	99,9 % (768/769)
Pourcentage avec titres en anticorps VZV >= 5 gp ELISA unités/ml (taux de séroprotection)	84,9 % (757/892)	87,3 % (743/851)	99,5 % (765/769)
Moyenne géométrique des titres (gp ELISA unités/ml)	12,0	12,8	141,5

Les résultats de cette étude et d'autres études au cours desquelles une seconde dose de vaccin a été administrée 3 à 6 ans après la dose initiale démontrent un effet rappel significatif de la réponse en anticorps VZV avec une seconde dose. Les niveaux d'anticorps VZV après l'administration de deux doses avec un intervalle de 3 à 6 ans sont comparables à ceux obtenus lorsque les deux doses sont administrées à 3 mois d'intervalle. Les taux de séroconversion étaient approximativement de 100 % après la première dose et de 100 % après la seconde dose. Les taux de séroprotection du vaccin (>= 5 gp ELISA unités/ml) étaient approximativement de 85 % après la première dose et de 100 % après la seconde dose et les MGT (moyennes géométriques des titres) ont été approximativement multipliés par 10 après la seconde dose (pour la tolérance, cf Effets indésirables).

Durée de la réponse immunitaire :

Schéma à une dose chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans :: Dans les études cliniques impliquant les sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans et ayant été suivis à long terme après une dose de vaccin, des anticorps détectables contre la varicelle (>= 0,6 gp ELISA unités/ml) étaient présents chez 99,1 % (3092/3120) à 1 an, 99,4 % (1382/1391) à 2 ans, 98,7 % (1032/1046) à 3 ans, 99,3 % (997/1004) à 4 ans, 99,2 % (727/733) à 5 ans et 100 % (432/432) à 6 ans après la vaccination.

Schéma à deux doses chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans :: Sur une période de suivi de 9 ans, les MGT et le pourcentage de sujets ayant des titres en anticorps VZV >= 5 gp ELISA unités/ml chez les sujets ayant reçu deux doses étaient supérieurs à ceux des sujets ayant reçu une dose pour la première année de suivi, et comparables durant la période de suivi globale. Le taux cumulé de persistance des anticorps VZV avec les deux schémas est resté très élevé après 9 ans de suivi (99,0 % pour le groupe ayant reçu une dose et 98,8 % pour le groupe ayant reçu deux doses).

Sujets âgés de 13 ans et plus :: Dans les études cliniques impliquant des sujets sains âgés de 13 ans et plus ayant reçu 2 doses de vaccin, des anticorps détectables contre la varicelle (>= 0,6 gp ELISA unités/ml) étaient présents chez 97,9 % (568/580) à 1 an, 97,1 % (34/35) à 2 ans, 100 % (144/144) à 3 ans, 97 % (98/101) à 4 ans, 97,5 % (78/80) à 5 ans et 100 % (45/45) à 6 ans après la vaccination.; Une augmentation du taux des anticorps a été observée chez les sujets vaccinés après exposition au virus sauvage de la varicelle, ce qui pourrait indiquer une persistance à long terme des anticorps après vaccination dans ces études. La durée de la réponse immunitaire suite à l'administration du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) en l'absence d'effet rappel naturel n'est pas connue (cf Posologie et Mode d'administration).; La mémoire immunitaire a été démontrée par l'administration d'une dose de rappel du vaccin varicelleux (vivant, souche Oka/Merck) 4 à 6 ans après la première vaccination chez 419 sujets âgés de 1 à 17 ans au moment de la primovaccination. Les moyennes géométriques des titres (MGT) sont passées de 25,7 gp ELISA unités/ml avant la dose de rappel à 143,6 gp ELISA unités/ml environ 7 à 10 jours après la dose de rappel.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas demandée pour les vaccins.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de tolérance précliniques classiques n'ont pas été effectuées, dans la mesure où il n'y a pas de données précliniques particulières concernant la tolérance autres que les données déjà incluses dans les autres rubriques du Résumé des caractéristiques du produit.

INCOMPATIBILITÉS

Ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Le vaccin ne doit pas être reconstitué avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Après reconstitution :: Le vaccin doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité a été démontrée pendant 30 minutes entre + 20 °C et + 25 °C.; Jeter le vaccin s'il n'est pas utilisé dans les 30 minutes suivant sa reconstitution.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Instructions pour la reconstitution du vaccin :

Éviter tout contact avec des désinfectants.
Pour reconstituer le vaccin, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables fournie dans la seringue préremplie.
Deux aiguilles séparées peuvent être disponibles dans le conditionnement secondaire de la présentation contenant les seringues préremplies sans aiguille attachée : une aiguille sera utilisée pour la reconstitution et une autre pour l'injection. L'aiguille doit être fermement placée sur l'embout de la seringue et sécurisée par une rotation d'un quart de tour (90°).
Injecter la totalité du contenu de la seringue préremplie dans le flacon contenant la poudre. Agiter doucement afin de mélanger parfaitement. Reprendre la totalité du contenu dans la même seringue fournie et injecter le vaccin par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
Le vaccin reconstitué doit être visuellement inspecté pour détecter toute particule étrangère et/ou modification de son apparence. Le vaccin ne doit pas être utilisé si un point particulier est noté ou si le vaccin n'a pas l'apparence d'un liquide clair et incolore à jaune pâle après reconstitution.
Il est important d'utiliser une seringue et une aiguille stériles, distinctes pour chaque patient afin de prévenir la transmission d'agents infectieux d'un sujet à un autre.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

AMM	3400936876415 (2003, RCP rév 17.03.2011).


Prix :	41.94 euros (fl + ser avec 2 aiguilles séparées).
Remboursable à 65 % dans les indications suivantes : La vaccination post-exposition contre la varicelle dans les 3 jours suivant l'exposition à un patient avec éruption chez les adultes (à partir de l'âge de 18 ans) immunocompétents sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse), le contrôle de la négativité de la sérologie étant facultatif. La vaccination contre la varicelle à l'entrée en première année des études médicales et paramédicales aux étudiants sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative. La vaccination contre la varicelle de toute personne sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative, en contact étroit avec des personnes immunodéprimées. Les sujets vaccinés doivent être informés de la nécessité, en cas de rash généralisé, d'éviter les contacts avec les personnes immunodéprimées pendant 10 jours. La vaccination contre la varicelle dans les 6 mois précédant une greffe d'organe solide des enfants candidats receveurs sans antécédents de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative, avec 2 doses à un mois d'intervalle, et en pratiquant une surveillance du taux d'anticorps après la greffe. La vaccination des adolescents de 12 à 18 ans n'ayant pas d'antécédents cliniques de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) ; un contrôle sérologique préalable peut être pratiqué dans ce cas. La vaccination des femmes en âge de procréer, notamment de celles qui ont un projet de grossesse et n'ayant pas d'antécédents de varicelle ; un contrôle sérologique préalable peut être pratiqué dans ce cas. Il est rappelé que toute vaccination contre la varicelle chez une femme en âge de procréer doit être précédée d'un test négatif de grossesse et que, selon les données de l'AMM, une contraception efficace de 3 mois est recommandée après chaque dose de vaccin. La vaccination des femmes n'ayant pas d'antécédents cliniques de varicelle (ou dont l'histoire est douteuse) dans les suites d'une première grossesse, sous couvert d'une contraception efficace.
Collect.

SANOFI PASTEUR MSD, SNC
8, rue Jonas-Salk. 69007 Lyon
Tél : 04 37 28 40 00. Fax : 04 37 28 44 00
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 08 25 82 22 46 (08 25 VACCIN)
Site web : http://www.spmsd.fr

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