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ZERIT®

stavudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 20 mg (gravée « BMS 1965 » d'un côté et « 20 » de l'autre ; brun opaque), à 30 mg (gravée « BMS 1966 » d'un côté et « 30 » de l'autre ; orange clair et foncé opaque) et à 40 mg (gravée « BMS 1967 » d'un côté et « 40 » de l'autre ; orange foncé opaque) : Boîtes de 56, sous plaquettes thermoformées de 14.
Poudre pour suspension orale à 200 mg (grumeleuse ; blanc cassé à rose pâle) : Flacon avec bouchon vissable, inviolable par les enfants, de 200 ml de soluté après reconstitution, avec cuillère-mesure de 30 ml.

COMPOSITION

Gélule :	p gélule
Stavudine	20 mg
ou	30 mg
ou	40 mg

Excipients (communs) : lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique. Enveloppe de la gélule : gélatine, colorants à base d'oxyde de fer (E 172), dioxyde de silicone, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E 171). Encre d'impression noire comestible : shellac, propylène glycol, eau purifiée, hydroxyde de potassium, oxyde de fer (E 172).

Teneur en lactose : 180 mg/gél à 20 mg ou à 30 mg ; 240 mg/gél à 40 mg.

Poudre pour suspension orale :	p ml^*
Stavudine	1 mg

Excipients : hydroxybenzoate de méthyle (E 218), hydroxybenzoate de propyle (E 216), dioxyde de silicone, siméticone, carmellose sodique, acide sorbique, émulsifiants à base de stéarate, saccharose. Arôme : cerise.

Teneur en saccharose : 50 mg/ml.

^* de solution reconstituée

INDICATIONS

Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection VIH (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Pour une absorption optimale, Zerit devra être pris à jeun (c'est-à-dire au moins 1 heure avant les repas), mais, si ceci est impossible, le médicament peut être pris au cours d'un repas léger.
Gélule : Zerit peut également être administré en ouvrant avec précaution la gélule et en mélangeant le contenu avec les aliments.
Instructions pour la manipulation de la poudre pour suspension orale : cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Adultes :

Gélule et poudre pour suspension orale :

La dose recommandée est de :

Poids du patient	Posologie
< 60 kg	30 mg 2 fois/jour (toutes les 12 h)
>= 60 kg	40 mg 2 fois/jour (toutes les 12 h)

Coût du traitement journalier : 7,29 à 7,54 euro(s).

Population pédiatrique (adolescents, enfants et nourrissons âgés de plus de 3 mois) :

Gélule :

La dose recommandée est de :

Poids du patient	Posologie
< 30 kg	1 mg/kg 2 fois/jour (toutes les 12 h)
>= 30 kg	posologie adulte

La formulation poudre pour suspension buvable de Zerit doit être utilisée chez les nourrissons de moins de 3 mois.

Population pédiatrique (adolescents, enfants et nourrissons) :

Poudre pour suspension orale :

La dose recommandée est de :

Age et poids du patient	Posologie
De la naissance à 13 jours	0,5 mg/kg 2 fois/jour (toutes les 12 h)
A partir de 14 jours et si < 30 kg	1 mg/kg 2 fois/jour (toutes les 12 h)
>= 30 kg	posologie adulte

La réduction de posologie chez les nouveau-nés de 0 à 13 jours est basée sur des données moyennes d'étude et peuvent ne pas correspondre aux variations individuelles dues à la maturation rénale. Des recommandations de posologie ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés d'âge gestationnel < 37 semaines.

Adaptations posologiques :

Neuropathies périphériques :: Si des symptômes de neuropathies périphériques surviennent, habituellement caractérisés par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds ou des mains (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), Zerit doit être remplacé par un autre médicament antirétroviral si possible. Dans les rares cas où cela n'est pas possible, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée tout en surveillant attentivement les symptômes de neuropathie et en s'assurant qu'une suppression virologique satisfaisante est maintenue.; Les bénéfices potentiels de la réduction de dose doivent être évalués au cas par cas au regard des risques potentiels liés à cette réduction de dose (concentrations intracellulaires plus faibles avec risque d'émergence de résistance).

Populations particulières :

Sujets âgés : Zerit n'a pas été étudié de façon spécifique chez les patients de plus de 65 ans.
Insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale :
Les posologies suivantes sont recommandées :

Poids du patient	Posologie en fonction de la clairance de la créatinine
Poids du patient	26 à 50 ml/min	<= 25 ml/min (comprenant les sujets sous dialyse^*)
< 60 kg	15 mg 2 fois/jour	15 mg 1 fois/jour
>= 60 kg	20 mg 2 fois/jour	20 mg 1 fois/jour

^* Les patients hémodialysés doivent prendre Zerit après leur séance d'hémodialyse, et à la même heure les jours où ils n'ont pas de dialyse.
L'excrétion urinaire étant également la voie majoritaire d'élimination de la stavudine en pédiatrie, la clairance de la stavudine peut être altérée en cas d'insuffisance rénale chez ces patients. Bien qu'il n'y ait pas de données suffisantes pour recommander un ajustement de dose de Zerit dans cette population, une réduction de dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses doit être envisagée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la stavudine ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Un traitement par la stavudine est associé à plusieurs effets indésirables graves, tels qu'une acidose lactique, une lipoatrophie et une polyneuropathie, pour lesquels le mécanisme potentiel sous-jacent est la toxicité mitochondriale. Étant donné ces risques potentiels, une évaluation du bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et une option thérapeutique alternative par un autre antirétroviral doit être soigneusement considérée (voir acidose lactique, lipodystrophie et anomalies métaboliques, et neuropathie périphérique ci-dessous et Effets indésirables).

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été observée après administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Des symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d'appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, ou une paralysie motrice.; L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois, voire plusieurs mois de traitement.; Le traitement par INTI doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive, ou d'élévation rapide des transaminases. L'administration d'INTI se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance (cf aussi Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Maladie hépatique :: Des hépatites ou des insuffisances hépatiques, fatales dans certains cas, ont été rapportées. La tolérance et l'efficacité de la stavudine n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.; Dans le cas d'une augmentation rapide des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT, > 5 fois la limite supérieure de la normale), l'arrêt de Zerit et de tout médicament potentiellement hépatotoxique devra être envisagé.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés.; Lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, une lipoatrophie cliniquement pertinente s'est développée chez une proportion plus élevée de patients traités par la stavudine comparée aux autres nucléosides (ténofovir ou abacavir). Les scans effectués par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) ont mis en évidence une perte de la masse grasse globale dans les membres chez les patients traités par stavudine comparés à un gain de masse grasse dans les membres ou aucun changement chez les patients traités par d'autres INTIs (abacavir, ténofovir ou zidovudine). L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont cumulatives dans le temps avec des traitements comportant de la stavudine. Lors des essais cliniques, un remplacement de la stavudine par d'autres nucléosides (ténofovir ou abacavir) a conduit à un gain de masse grasse dans les membres accompagné soit d'une amélioration modérée soit d'une absence d'amélioration de la lipoatrophie clinique. Étant donné les risques potentiels liés à l'utilisation de Zerit, dont la lipoatrophie ou la lipodystrophie, une évaluation du bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et un traitement antirétroviral alternatif soigneusement étudié. Les patients recevant Zerit doivent être fréquemment examinés et interrogés à la recherche de modifications corporelles liées à une lipoatrophie. Si de telles modifications sont observées, un arrêt du traitement par Zerit doit être envisagé.; Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de manière cliniquement appropriée (cf Effets indésirables).

Neuropathies périphériques :: Plus de 20 % des patients traités par Zerit développeront une neuropathie périphérique, débutant souvent après quelques mois de traitement. Les patients qui ont des antécédents de neuropathie périphérique ou présentant d'autres facteurs de risque (par exemple alcool, médicaments tel que l'isoniazide) sont particulièrement à risque. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (engourdissement persistant, fourmillements ou douleurs des pieds et/ou des mains) et s'ils sont identifiés, un traitement alternatif doit être mise en place (cf Posologie et Mode d'administration et les associations non recommandées, ci-dessous).

Pancréatites :: L'incidence de survenue d'une pancréatite chez les patients présentant des antécédents de pancréatite est d'environ 5 % sous Zerit, comparée à environ 2 % chez ceux qui n'ont pas d'antécédent. Les patients présentant un grand risque de pancréatite ou ceux recevant des produits connus pour être associés à une pancréatite doivent être étroitement surveillés afin d'en déceler les prodromes.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples, on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: Bien que l'étiologie de l'ostéonécrose soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il faut recommander aux patients de consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Associations non recommandées :: Des pancréatites (fatales et non fatales) et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la stavudine en association avec l'hydroxyurée et la didanosine. Une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique fatales ont été rapportées lors de la surveillance après commercialisation des patients infectés par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux et l'hydroxyurée. Des événements hépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l'hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, l'hydroxyurée ne doit pas être utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH.

Patients diabétiques :: Après reconstitution de la poudre pour solution buvable, la solution reconstituée contient 50 mg de saccharose par ml.

Intolérance au lactose :: Les gélules contiennent du lactose (cf Composition). Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase Lapp, ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Sujet âgé :: Zerit n'a pas été étudié de façon spécifique chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Population pédiatrique :

Nourrisson de moins de 3 mois :
Les données de sécurité sont issues d'essais cliniques chez 179 nouveau-nés et nourrissons de moins de 3 mois traités pendant une durée allant jusqu'à 6 semaines (cf Effets indésirables).
Une attention particulière doit être apportée à l'historique du traitement antirétroviral ainsi qu'au profil de résistance de la souche virale de la mère.
Dysfonction mitochondriale :
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (cf Effets indésirables). Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Sachant que la stavudine est sécrétée activement au niveau rénal, des interactions avec d'autres médicaments sécrétés activement sont possibles (exemple : triméthoprime). Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a cependant été observée avec la lamivudine.
La zidovudine et la stavudine sont phosphorylés par une enzyme cellulaire (la thymidine kinase), qui phosphoryle préférentiellement la zidovudine, diminuant ainsi la phosphorylation de la stavudine en sa forme triphosphate active. L'utilisation de la zidovudine en association avec la stavudine n'est donc pas recommandée.
Les études in vitro indiquent que l'activation de la stavudine est inhibée par la doxorubicine et la ribavirine. Par contre, elle n'est pas inhibée par d'autres médicaments utilisés contre les infections à VIH qui subissent également une phosphorylation d'une manière similaire (comme la didanosine, la zalcitabine, le ganciclovir ou le foscarnet), c'est pourquoi la coadministration de la stavudine avec la doxorubicine ou la ribavirine doit se faire avec prudence. L'influence de la stavudine sur la cinétique de la phosphorylation des analogues nucléosidiques autres que la zidovudine n'a pas été étudiée.
Aucune interaction cliniquement significative de la stavudine seule ou de la stavudine associée à la didanosine n'a été observée avec le nelfinavir.
La stavudine n'inhibe pas les principaux isoformes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4 du cytochrome P450 ; par conséquent, il est improbable que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives apparaissent avec les médicaments métabolisés par ces voies.
La stavudine n'étant pas liée aux protéines, aucune interaction pharmacocinétique avec les médicaments liés aux protéines n'est attendue.
Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments n'a été effectuée.

Population pédiatrique :: Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Zerit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée, mais des anomalies congénitales et des avortements ont été rapportés.

Dans l'étude AI455-094, effectuée en Afrique du Sud, 362 couples mère-enfant ont été inclus dans une étude de prévention de la transmission materno-foetale. Les femmes enceintes naïves de traitement antirétroviral ont été incluses dans l'étude entre la 34^e et la 36^e semaine d'aménorrhée et ont reçu un traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Un traitement antirétroviral, prophylactique, identique à la mère, a été donné au nouveau-né dans les 36 heures après l'accouchement et poursuivi pendant 6 semaines. Dans le bras stavudine, les nouveau-nés étaient traités par stavudine 1 mg/kg en deux fois par jour pendant 6 semaines. La période de suivi s'est prolongée jusqu'à l'âge de 24 semaines.

Les couples mère-enfant étaient randomisés en 4 groupes : stavudine (N = 91), didanosine (N = 94), stavudine + didanosine (N = 88) ou zidovudine (N = 89).

Les intervalles de confiance à 95 % du taux de transmission materno-foetale étaient de 5,4-19,3 % (stavudine), 5,2-18,7 % (didanosine), 1,3-11,2 % (stavudine + didanosine) et 1,9-12,6 % pour la zidovudine.

Les données préliminaires de tolérance de cette étude (cf Effets indésirables) montrent une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe stavudine + didanosine (10 %) par rapport aux groupes stavudine (2 %), didanosine (3 %) ou zidovudine (6 %), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe stavudine + didanosine. Les données sur l'acide lactique plasmatique n'ont pas été collectées dans cette étude.

Cependant, des cas d'acidose lactique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), parfois fatals, ont été observés chez des femmes enceintes après administration d'une association de didanosine et de stavudine avec ou sans autres antirétroviraux. La toxicité embryofoetale a été observée uniquement à des taux élevés d'exposition chez l'animal. Des études précliniques ont montré un passage transplacentaire de la stavudine (cf Sécurité préclinique). Dans l'attente de données supplémentaires disponibles, Zerit ne doit être administré durant la grossesse qu'après considération particulière. Les données sont insuffisantes pour recommander Zerit dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH. De plus, l'association didanosine et stavudine doit être utilisée avec précaution durant la grossesse et n'est recommandée que si le bénéfice potentiel l'emporte clairement sur le risque potentiel.

Allaitement :

Dans tous les cas, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants dans le but d'éviter la transmission du VIH.

Les informations disponibles sur l'excrétion de la stavudine dans le lait dans l'espèce humaine sont inappropriées pour évaluer le risque pour le nourrisson. Des études chez les rates allaitantes ont montré que la stavudine était excrétée dans le lait. C'est pourquoi les mères devront être avisées d'arrêter l'allaitement lorsqu'elles utilisent Zerit.

Fécondité :

Aucun signe d'altération de la fécondité n'a été observé chez le rat à des niveaux d'exposition élevés (allant jusqu'à 216 fois l'exposition observée à la dose clinique recommandée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de la stavudine, il est très peu probable que Zerit affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d'emploi :: Un traitement par la stavudine est associé à plusieurs effets indésirables graves, tels qu'une acidose lactique, une lipoatrophie et une polyneuropathie, pour lesquels le mécanisme potentiel sous-jacent est la toxicité mitochondriale. Étant donné ces risques potentiels, une évaluation du bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et une option alternative par un autre antirétroviral doit être soigneusement examinée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et ci-dessous).; Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, habituellement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés chez < 1 % des patients recevant un traitement antirétroviral comportant de la stavudine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Une faiblesse musculaire a été rapportée dans de rares cas chez des patients recevant une association d'antirétroviraux contenant du Zerit. La plupart de ces cas sont apparus dans le contexte d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'un syndrome d'acidose lactique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'évolution de cette faiblesse musculaire peut prendre la forme clinique du syndrome de Guillain-Barré (incluant une insuffisance respiratoire). Les symptômes peuvent se maintenir ou s'aggraver après l'arrêt du traitement.; Une hépatite ou une insuffisance hépatique, fatale dans certains cas, ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Une lipoatrophie a été fréquemment rapportée chez des patients recevant un traitement antirétroviral comportant de la stavudine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Une neuropathie périphérique a été observée dans les études associant Zerit avec la lamivudine et l'efavirenz : la fréquence des symptômes d'une neuropathie périphérique était de 19 % (6 % de grade modéré à sévère) accompagnée d'un taux d'interruption de traitement pour neuropathie de 2 %. Les patients ont habituellement présenté une disparition des symptômes après une réduction posologique ou un arrêt de la stavudine.; Des pancréatites, parfois fatales, ont été rapportées chez environ 2 à 3 % des patients inclus dans des études cliniques en monothérapie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des pancréatites ont été rapportées chez < 1 % des patients traités par association d'antirétroviraux comportant du Zerit dans des études cliniques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés chez 467 patients traités par Zerit en association avec la lamivudine et l'efavirenz dans deux essais cliniques et ainsi que dans l'étude de suivi à long terme qui est en cours (suivi médian de 56 semaines, et au maximum de 119 semaines) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de la stavudine après la mise sur le marché du médicament sont également listés. La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) ou indéterminé (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Troubles du sang et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie, neutropénie.

Troubles endocriniens :

Peu fréquent : gynécomastie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : lipoatrophie^*, lipodystrophie^*, hyperlactatémie asymptomatique.
Peu fréquent : acidose lactique (dans certains cas induisant une faiblesse musculaire), anorexie.
fréquence indéterminée : diabète, hyperglycémie.

Troubles psychiatriques :

Fréquent : dépression.
Peu fréquent : anxiété, instabilité émotionnelle.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : symptômes neurologiques périphériques, y compris neuropathie périphérique, paresthésie et névrite périphérique, vertiges, rêves anormaux, céphalées, insomnie, pensée anormale, somnolence.
Fréquence indéterminée : faiblesse neuromusculaire (la plupart des cas ont été rapportés lors d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'un syndrome d'acidose lactique).

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie.
Peu fréquent : pancréatite, vomissement.

Troubles hépatobiliaires :

Peu fréquent : hépatite ou jaunisse.
Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique, hépatite et stéatose hépatique.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash, prurit.
Peu fréquent : urticaire.

Troubles musculaires et articulaires :

Peu fréquent : arthralgie, myalgie.

Troubles généraux et du site d'administration :

Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : asthénie.

^* Cf ci-dessous « Description de certains effets indésirables » pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables particuliers :

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Lipodystrophie et anomalies métaboliques :: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison). Lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, une lipoatrophie cliniquement pertinente s'est développée chez une proportion plus élevée de patients traités par la stavudine comparée aux autres nucléosides (ténofovir ou abacavir). Dans une étude, après 2 années de traitement, environ 40 % des patients traités par la stavudine ont perdu plus de 20 % de la masse grasse au niveau des membres et après 3 années, le volume de la masse grasse des membres ne représentait plus que la moitié de la valeur normale (4,5 kg contre environ 8 kg). L'incidence et la sévérité de lipoatrophie sont cumulatives dans le temps ; la lipoatrophie peut affecter la plupart des patients avec le temps et est souvent non réversible lorsque le traitement par stavudine est arrêté (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Ostéonécrose :: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Anomalies biologiques :: Les anomalies biologiques rapportées dans ces deux essais et dans une étude de suivi en cours, comprenaient une augmentation des ALAT (> 5 × LSN) chez 3 %, des ASAT (> 5 × LSN) chez 3 %, de la lipase (>= 2,1 LSN) chez 3 % des patients du groupe Zerit. Des neutropénies (< 750 cellules/mm³) ont été rapportées chez 5 %, des thrombocytopénies (plaquettes < 50 000/mm³) chez 2 %, et une hémoglobine basse (< 8 g/dl) chez < 1 % des patients recevant Zerit.; La macrocytose n'a pas été évaluée dans ces essais, mais était présente sous traitement avec Zerit dans un essai précédent (VGM > 112 fl retrouvé chez 30 % des patients traités avec Zerit).

Population pédiatrique :

Adolescents, enfants et nourrissons :: Les effets indésirables et les anomalies biologiques graves rapportés chez des patients d'âge compris entre la naissance et l'adolescence, recevant la stavudine au cours d'essais cliniques, ont été généralement similaires en type et en fréquence à ceux observés chez l'adulte. Cependant, des neuropathies périphériques cliniquement importantes sont moins fréquentes.; Ces études incluent l'essai ACTG 240, dans lequel 105 patients âgés de 3 mois à 6 ans ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour pendant une durée médiane de 6,4 mois ; un essai clinique contrôlé dans lequel 185 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour seul ou en association avec la didanosine de la naissance à 6 semaines, et un essai clinique dans lequel 8 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour en association avec la didanosine et le nelfinavir de la naissance à l'âge de 4 semaines.; Dans l'étude AI455-094 (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement), la période de suivi de la tolérance était réduite à seulement 6 mois ce qui est insuffisant pour disposer de données à long terme sur les effets indésirables neurologiques et sur la toxicité mitochondriale. Les anomalies de laboratoire significatives de grade 3-4 chez 91 nourrissons traités par la stavudine étaient un taux de neutrophiles bas dans 7 % des cas, hémoglobine basse dans 1 % des cas, augmentation de l'ALAT dans 1 % des cas et pas d'anomalie des lipases. Les données sur l'acide lactique plasmatique n'étaient pas collectées. La fréquence des effets indésirables liés aux produits n'était pas notablement différente entre les groupes de traitement. Il y avait cependant une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe de traitement stavudine + didanosine (10 %) par rapport aux groupes stavudine (2 %), didanosine (3 %) ou zidovudine (6 %), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe traité par stavudine + didanosine.

Dysfonction mitochondriale :: La revue des données de sécurité après la mise sur le marché montre que les effets indésirables révélateurs d'une dysfonction mitochondriale ont été rapportés chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés à un ou plusieurs analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Le statut HIV pour les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois était négatif, pour les nourrissons plus âgés, la tendance était positive. Le profil des effets indésirables pour les nouveau-nés et nourrissons de moins de 3 mois montre des augmentations des taux d'acide lactique, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, des augmentations des transaminases hépatiques et des lipides augmentés, incluant une hypertriglycéridémie. Le profil d'effets indésirables n'a pu être défini chez les nourrissons plus âgés en raison du nombre trop faible de cas rapportés.

SURDOSAGE

L'expérience acquise chez les adultes traités par des doses allant jusqu'à 12 fois la posologie quotidienne recommandée n'a montré aucun signe de toxicité aiguë. Les complications d'un surdosage peuvent être une neuropathie périphérique et une atteinte de la fonction hépatique. La clairance moyenne de la stavudine au cours de l'hémodialyse est de 120 ml/min. La contribution de cette méthode d'épuration à l'élimination totale lors d'un surdosage est inconnue. On ignore si la stavudine est éliminée par dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF04).

Mécanisme d'action :: La stavudine, un analogue de la thymidine, est phosphorylée par les kinases cellulaires en stavudine triphosphate qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate. Elle inhibe également la synthèse de l'ADN viral en induisant une terminaison de la chaîne d'ADN par manque du groupement 3'-hydroxyl, nécessaire à l'élongation de l'ADN. L'ADN polymérase gamma cellulaire est également sensible à l'inhibition induite par la stavudine triphosphate, tandis que les polymérases alpha et ß cellulaires sont inhibées à des concentrations respectivement 4000 et 40 fois supérieures à la quantité nécessaire pour inhiber la transcriptase inverse du VIH.

Résistance :: Le traitement par stavudine peut sélectionner et/ou maintenir des mutations aux analogues de la thymidine (TAMs) associées à une résistance à la zidovudine. La diminution de la sensibilité in vitro est ténue et nécessite deux TAMs ou plus (en règle générale, les mutations M41L et T215Y) avant que la sensibilité à la stavudine ne soit réduite (> 1,5 fois).; Ces TAMs sont observées à une fréquence similaire pour la stavudine et la zidovudine lors d'un traitement virologique. Ces données suggèrent, qu'en règle générale, la stavudine doit être évitée en présence de TAMs, en particulier en présence des mutations M41L et T215Y.; L'activité de la stavudine est également affectée par des mutations induisant des résistances multiples telles que la mutation Q151 M. De plus, la mutation K65R a été rapportée chez des patients recevant l'association stavudine/didanosine ou l'association stavudine/lamivudine mais n'a pas été rapportée chez les patients recevant la stavudine en monothérapie. La mutation V75T est sélectionnée in vitro par la stavudine et elle réduit par deux la sensibilité à la stavudine. Elle apparaît chez environ 1 % des patients recevant la stavudine.

Efficacité clinique :

Zerit a été étudié en association avec d'autres agents antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, l'efavirenz et le nelfinavir.

Chez le patient antirétroviral naïf :

L'étude AI455-099 est une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle, menée chez 391 patients naïfs de tout traitement recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 272 cellules/mm³ (taux compris entre 61 et 1215 cellules/mm³) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,80 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 2,6 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (70 %), non caucasiens (58 %), avec un âge médian de 33 ans (âge compris entre 18 et 68 ans).

L'étude AI455-096 était une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle, menée chez 76 patients naïfs de tout traitement antirétroviral recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l'efavirenz (600 mg une fois par jour). A l'inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 261 cellules/mm³ (taux compris entre 63 et 962 cellules/mm³) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,63 log10 copies/ml (valeurs comprises entre 3 et 5,9 log10 copies/ml). Les patients étaient principalement de sexe masculin (76 %), caucasiens (66 %), avec un âge médian de 34 ans (âge compris entre 22 et 67 ans).

Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ces deux études ont comparé deux formulations de Zerit, dont l'une correspond à la forme mise sur le marché, à la dose actuellement approuvée. Seules les données de la forme mise sur le marché sont présentées.

Données d'efficacité à la semaine 48 (études AI455-099 et AI455-096)
Paramètres	AI455-099 Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391)	AI455-096 Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76)
ARN VIH < 400 copies/ml, réponse au traitement, %
Tous les patients	73	66
ARN VIH < 50 copies/ml, réponse au traitement, %
Tous les patients	55	38
Évolution moyenne de ARN-VIH comparée à l'inclusion, log₁₀ copies/ml
Tous les patients	- 2,83 (n = 321)^*	- 2,64 (n = 58)
Évolution moyenne des CD4 comparée à l'inclusion, cellules/mm³
Tous les patients	182 (n = 314)	195 (n = 55)

^* Nombre de patients évaluables.

Population pédiatrique :: L'utilisation de la stavudine chez l'adolescent, l'enfant et le nourrisson repose sur des données de pharmacocinétique et de tolérance réalisées en pédiatrie (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique).

PHARMACOCINÉTIQUE

Adulte :

Absorption :: La biodisponibilité absolue est de 86 % ± 18. Après administrations orales répétées de doses de 0,5 à 0,67 mg/kg, la Cmax était de 810 ng/ml ± 175. Les Cmax et ASC augmentaient de façon proportionnelle pour des doses variant de 0,0625 à 0,75 mg/kg pour la voie intraveineuse et pour des doses variant de 0,033 à 4 mg/kg pour la voie orale.; Chez huit patients recevant 40 mg deux fois par jour à jeun, l'ASC_0-12 h à l'état d'équilibre était de 1284 ng.h/ml ± 227 [18 %] (moyenne ± écart-type [% coefficient de variation]), la Cmax était de 536 ng/ml ± 146 (27 %), et la Cmin était de 9 ng/ml ± 8 (89 %).; Une étude chez des patients asymptomatiques a montré que l'exposition systémique est analogue bien que la Cmax soit plus faible et le Tmax plus prolongé, lorsque la stavudine est administrée au cours d'un repas standardisé à forte teneur en graisses par rapport à l'administration à jeun. La signification clinique de cette observation est inconnue.

Distribution :: Le volume de distribution apparent est de 46 l ± 21 à l'état d'équilibre. Il n'a pas été possible de détecter dans le liquide céphalorachidien des concentrations de stavudine dans les deux heures qui suivaient l'administration orale. Quatre heures après l'administration, le ratio liquide céphalorachidien/plasma était de 0,39 ± 0,06. Aucune accumulation significative de stavudine n'est observée lors d'une administration répétée toutes les 6, 8 ou 12 heures.; La liaison de la stavudine aux protéines sériques était négligeable pour des concentrations comprises entre 0,01 et 11,4 µg/ml. La stavudine se distribue de façon égale entre les cellules sanguines et le plasma.

Métabolisme :: Après administration orale d'une dose de 80 mg de ₁₄C-stavudine chez le sujet sain, la stavudine inchangée était le principal produit circulant. L'ASC (inf) pour la stavudine représentait 61 % de la radioactivité totale en circulation. Les métabolites détectés ont inclus la stavudine oxydée, des glucuronoconjugués de la stavudine et leur forme oxydée, ainsi qu'un conjugué N-acétylcystéine du ribose suite à une segmentation glycosidique, ce qui suggère que la thymine est aussi un métabolite de la stavudine.

Élimination :: Après administration orale d'une dose de 80 mg de ₁₄C-stavudine chez le sujet sain, environ 95 % et 3 % de la radioactivité totale ont été retrouvés, respectivement dans les urines et les fèces. Environ 70 % de la dose orale de stavudine a été éliminée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale moyenne de la molécule principale était approximativement de 272 ml/min, soit environ 67 % de la clairance orale apparente, signe d'une sécrétion tubulaire active et d'une filtration glomérulaire.; Chez les patients infectés par le VIH, la clairance totale de la stavudine est de 594 ml/min ± 164, et la clairance rénale est de 237 ml/min ± 98. La clairance totale de la stavudine semble plus élevée chez les patients infectés par le VIH, alors que la clairance rénale est similaire chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH. Le mécanisme et la signification clinique de cette différence ne sont pas connus. Suite à une administration intraveineuse, 42 % (intervalle : 13 % à 87 %) de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines. Les valeurs correspondantes suite à une administration unique ou répétée par voie orale sont de 35 % (intervalle : 8 % à 72 %) et de 40 % (intervalle : 12 % à 82 %), respectivement. La demi-vie moyenne d'élimination terminale de la stavudine est de 1,3 à 2,3 heures suite à des doses uniques ou répétées et elle est indépendante de la dose. In vitro, le triphosphate de stavudine a une demi-vie intracellulaire de 3,5 heures dans les cellules CEM T (une lignée de cellules lymphoblastoïdes T humaines) et dans les cellules mononucléaires sanguines périphériques, en faveur d'une administration deux fois par jour.; La pharmacocinétique de la stavudine était indépendante du temps dans la mesure où le ratio entre l'ASC (ss) à l'état d'équilibre et l'ASC (0 - t) après la première dose était approximativement de 1. Les variations intra et interindividuelles dans la cinétique de la stavudine sont faibles, environ 15 et 25 %, respectivement, après administration orale.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :: La diminution de la clairance de la stavudine est corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine ; c'est pourquoi il est recommandé de modifier la posologie de Zerit chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de la stavudine était analogue chez les sujets présentant ou non une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique (adolescent, enfant, nourrisson) :: L'exposition totale à la stavudine est comparable chez les adolescents, les enfants et les nourrissons >= 14 jours recevant une dose de 2 mg/kg/jour et chez les adultes recevant une dose de 1 mg/kg/jour. La clairance orale apparente est approximativement de 14 ml/min/kg pour les patients âgés de 5 semaines à 15 ans, de 12 ml/min/kg pour les nourrissons âgés de 14 à 28 jours et de 5 ml/min/kg pour les nourrissons le jour de leur naissance. 2 à 3 heures après l'administration du produit, le rapport entre les concentrations de stavudine dans le LCR par rapport aux concentrations plasmatiques était compris entre 16 % et 125 % (moyenne de 59 % ± 35).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études chez l'animal ont montré une toxicité embryofoetale pour des niveaux d'exposition très élevés. Une étude ex vivo, utilisant un modèle de placenta d'origine humaine à terme, a montré que la stavudine passe dans la circulation foetale par simple diffusion. Une étude chez le rat a également montré le passage de la stavudine à travers la barrière placentaire, les concentrations dans les tissus foetaux atteignant approximativement 50 % des concentrations plasmatiques maternelles. La stavudine était génotoxique dans les tests in vitro sur lymphocytes d'origine humaine possédant une activité triphosphorylante (aucun niveau de non-effet n'a été établi), ou dans des fibroblastes de souris, et dans un test in vivo d'aberrations chromosomiques. Des effets similaires ont été observés avec d'autres analogues nucléosidiques.

La stavudine était carcinogène chez la souris (tumeurs hépatiques) et chez le rat (tumeurs hépatiques : cholangiocellulaires, hépatocellulaires et hépato-cholangiocellulaires mixtes et/ou vasculaires ; carcinomes de la vessie) à des expositions très élevées au produit. Aucune carcinogénicité n'a été mise en évidence à des doses de 400 mg/kg/jour chez la souris et de 600 mg/kg/jour chez le rat, correspondant respectivement à des expositions de l'ordre de 39 et de 168 fois celle attendue chez l'homme, ce qui suppose un potentiel carcinogène de la stavudine insignifiant au cours du traitement clinique.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation des gélules et de la poudre :: 2 ans.

Gélule :: Conservation à une température inférieure à 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine.

Poudre pour suspension orale :: Conserver la poudre sèche à une température ne dépassant pas 30 °C.; Conserver le flacon fermé de façon hermétique, dans l'emballage extérieur d'origine.; Après reconstitution : 30 jours au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Gélules et poudre pour suspension buvable :: Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Méthode de préparation et instructions pour la manipulation de Zerit poudre pour suspension buvable :

Avant l'administration, reconstituer la poudre avec de l'eau jusqu'à une concentration de 1 mg de stavudine/ml comme suit :

Ajouter 202 ml d'eau (jusqu'au trait de marque) dans le flacon d'origine.
Bien agiter le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. L'aspect de la solution est celui d'une solution modérément trouble, incolore à légèrement rose.
Administrer le soluté à partir du flacon d'origine à l'aide de la cuillère-mesure fournie, ou, pour des doses de moins de 10 ml, administrer à l'aide d'une seringue.
Aviser le patient de bien agiter le flacon avant de mesurer chaque dose.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/96/009/004 ; CIP 3400934133237 (RCP rév 03.12.2010) gél 20 mg.
	EU/1/96/009/006 ; CIP 3400934133527 (RCP rév 03.12.2010) gél 30 mg.
	EU/1/96/009/008 ; CIP 3400934133756 (RCP rév 03.12.2010) gél 40 mg.
	EU/1/96/009/009 ; CIP 3400934133817 (RCP rév 03.12.2010) pdre 200 mg.


Prix :	196.41 euros (56 gélules à 20 mg).
	204.08 euros (56 gélules à 30 mg).
	211.11 euros (56 gélules à 40 mg).
	54.64 euros (flacon de poudre de 200 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9177585 (gélule à 20 mg) : 2.898 euros.
	UCD 9177591 (gélule à 30 mg) : 3.022 euros.
	UCD 9177616 (gélule à 40 mg) : 3.136 euros.
	UCD 9185946 (flacon de poudre de 200 mg) : 41.720 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Royaume-Uni.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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