HUMIRA®
adalimumab
FORMES et PRÉSENTATIONS |
Seringues unidoses préremplies de 0,8 ml + 1 tampon d'alcool, boîte de 2.Stylos unidoses préremplis de 0,8 ml + 1 tampon d'alcool, boîte de 2.
COMPOSITION |
| p seringue ou p stylo | ||
| Adalimumab (DCI)* | 40 mg | |
INDICATIONS |
- Polyarthrite rhumatoïde (PR) :
- En association au méthotrexate :
- Traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate.
- Traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
- Traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate.
- Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
- Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
- Arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire :
- Humira en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'adolescent de 13 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.
- Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (cf Pharmacodynamie).
- Rhumatisme psoriasique (RPs) :
- Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
- Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (cf Pharmacodynamie), et qu'il améliore les capacités fonctionnelles.
- Spondylarthrite ankylosante (SA) :
- Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
- Maladie de Crohn (MC) :
- Traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les patients qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
- Psoriasis :
- Traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d'autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Humira, si leur médecin l'estime possible, sous le couvert d'un suivi médical approprié.
Pendant le traitement par Humira, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou immunomodulateurs) devront être optimisés.
- Adulte :
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- Polyarthrite rhumatoïde :
- Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée d'Humira est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée. L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par Humira.
- Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par Humira. En ce qui concerne l'association aux autres médicaments antirhumatismaux de fond autres que le méthotrexate, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie.
- En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à Humira peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines.
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- Interruption de traitement :
- Il peut être nécessaire d'interrompre le traitement, par exemple avant une intervention chirurgicale ou en cas d'infection sévère. Les données disponibles suggèrent que la réintroduction d'Humira après un arrêt de 70 jours ou plus entraîne une réponse clinique de même ampleur et un profil de tolérance similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.
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- Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
- La posologie recommandée d'Humira pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
- Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
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- Maladie de Crohn :
- Chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'Humira est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant 2 jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction.
- Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les 2 semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par Humira et si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Humira pourra être réadministré. L'expérience de la réadministration du traitement au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée.
- Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.
- Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Humira toutes les semaines.
- Certains patients n'ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
- Psoriasis :
- La posologie recommandée d'Humira pour débuter le traitement chez l'adulte est de 80 mg par voie sous-cutanée. La posologie se poursuivra une semaine après par 40 mg en voie sous-cutanée une semaine sur deux. La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
- Patient âgé :
- Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
- Enfant et adolescent (de 13 à 17 ans) :
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- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
- La posologie recommandée pour les patients âgés de 13 ans et plus atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les 2 semaines, en injection sous-cutanée.
- Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
- Insuffisant rénal ou hépatique :
- Humira n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies.
CONTRE-INDICATIONS |
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
- Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
- Infections :
- Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose) avant, pendant et après le traitement par Humira. La durée d'élimination de l'adalimumab pouvant aller jusqu'à cinq mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
- Le traitement par Humira ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques, par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement par Humira doivent être pris en considération avant l'instauration du traitement (cf ci-après : Infections opportunistes).
- Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Humira doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas d'apparition d'une nouvelle infection grave ou d'une septicémie l'administration d'Humira doit être interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d'utiliser Humira chez des patients ayant des antécédents d'infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des médicaments immunosuppresseurs.
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- Infections graves :
- Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d'autres infections opportunistes, telles que listériose et pneumocystose, ont été rapportées chez des patients traités par Humira.
- Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite, arthrite septique et septicémie. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue fatale ont été rapportés.
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- Tuberculose :
- Des cas de tuberculose ont été décrits pour des patients recevant Humira. Il est à noter que, dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extrapulmonaire, c'est-à-dire disséminée.
- Avant l'instauration du traitement par Humira, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou non (latente). Ce bilan doit comprendre un interrogatoire médical complet des patients avec recherche des antécédents personnels de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à des patients atteints de tuberculose active et/ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien. Des tests de dépistage appropriés, par exemple test dermique à la tuberculine et radiographie pulmonaire, doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est conseillé de noter la réalisation de ces tests dans la carte de surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux négatifs, notamment chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.
- En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Humira ne doit pas être instauré (cf Contre-indications).
- En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d'un médecin spécialiste, qualifié dans le traitement de la tuberculose, doit être envisagée. Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement par Humira.
- En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux approprié adapté à une tuberculose latente et conforme aux recommandations locales doit être mis en oeuvre avant de commencer le traitement par Humira.
- Chez les patients présentant des risques multiples ou significatifs de tuberculose mais dont le test dermique à la tuberculine ne met pas en évidence une tuberculose latente, un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'instauration d'Humira.
- Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'instauration d'Humira chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, chez qui l'administration d'un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée. En effet, des cas de tuberculose active pendant le traitement par Humira ont été observés chez certains patients ayant reçu un traitement antérieur pour une tuberculose latente ou active.
- Les patients devront être informés qu'il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes (par exemple toux persistante, cachexie/amaigrissement, fébricule), évocateurs d'une infection tuberculeuse, pendant ou après le traitement par Humira.
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- Autres infections opportunistes :
- Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des patients traités par Humira. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.
- Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'Humira. Le diagnostic et la mise en place d'un traitement antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives.
- Réactivation d'hépatite B :
- Une réactivation d'hépatite B s'est produite chez des patients porteurs chroniques de ce virus pendant le traitement par un antagoniste du TNF y compris Humira. Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients à risque d'infection par le VHB doivent faire l'objet d'un dépistage préalable d'infection à VHB avant l'initiation d'un traitement par Humira. Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Humira, il faut surveiller attentivement les signes et les symptômes d'infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt. Il n'y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Humira doit être arrêté et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doit être initié.
- Événements neurologiques :
- Les antagonistes du TNF, dont Humira, ont été associés dans de rares circonstances à l'apparition ou à une exacerbation des symptômes cliniques et/ou à des signes radiologiques de maladie démyélinisante y compris de sclérose en plaques. La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec Humira les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central, préexistante ou de survenue récente.
- Réactions allergiques :
- Au cours des essais cliniques, aucune réaction allergique grave n'a été rapportée à la suite de l'injection sous-cutanée d'Humira et les réactions allergiques non graves imputables à Humira ont été peu fréquentes. Au cours de la surveillance postmarketing, des réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques, ont été très rarement rapportées après administration d'Humira. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, l'administration d'Humira doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié mis en oeuvre.
- Le capuchon de la seringue contient du caoutchouc naturel (latex). Cela peut provoquer des réactions allergiques graves chez les patients sensibles au latex.
- Immunosuppression :
- Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par Humira, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des granulocytes neutrophiles.
- Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs :
- Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers, y compris des lymphomes, chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe contrôle. Cependant, l'incidence a été rare. Au cours de la surveillance postmarketing, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d'autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue.
- Des tumeurs malignes, dont certaines d'issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu'à l'âge de 22 ans) traités par des anti-TNF (initiation du traitement avant l'âge de 18 ans), y compris l'adalimumab. La moitié de ces cas environ étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d'immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l'enfant et l'adolescent traités par anti-TNF.
- Au cours de la surveillance postmarketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l'adalimumab. Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec Humira sont survenus chez des adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l'azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé dans la maladie de Crohn. Un risque de développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Humira ne peut pas être exclu (cf Effets indésirables).
- Il n'existe pas d'études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le traitement par Humira est poursuivi après le développement d'un cancer. En conséquence, une prudence accrue devra être observée lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par Humira (cf Effets indésirables).
- Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané autre que mélanome avant et pendant le traitement par Humira.
- Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez des patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l'emploi d'un anti-TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d'un tabagisme important.
- Réactions hématologiques :
- De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par exemple : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec Humira. Il doit être conseillé à tous les patients de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant des troubles sanguins (par exemple : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur) sous Humira. L'arrêt du traitement par Humira devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines significatives seront confirmées.
- Vaccinations :
- Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo. Il n'y a pas de données disponibles sur la transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant Humira. Les patients sous Humira peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne des vaccins vivants.
- Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, il est recommandé si possible, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par Humira.
- Insuffisance cardiaque congestive :
- Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont aussi été rapportés chez des patients sous Humira. Humira doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). Humira est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère (cf Contre-indications). Le traitement par Humira doit être arrêté chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
- Processus auto-immuns :
- Le traitement par Humira peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement à long terme par Humira sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un patient développe des symptômes invoquant un syndrome type lupus à la suite d'un traitement par Humira et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Humira ne devra pas être poursuivi (cf Effets indésirables).
- Administration simultanée d'anti-TNF-alpha et d'anakinra :
- Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l'administration simultanée d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par l'association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de l'association d'anakinra et d'autres anti-TNF. Par conséquent l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas recommandée (cf Interactions).
- Administration simultanée d'anti-TNF-alpha et d'abatacept :
- L'administration simultanée d'anti-TNF et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque d'infections y compris d'infections sévères comparé aux anti-TNF utilisés seuls, sans augmentation du bénéfice clinique. L'association d'Humira et d'abatacept n'est pas recommandée (cf Interactions).
- Chirurgie :
- L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par Humira est limitée. La longue demi-vie de l'adalimumab doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par Humira nécessitant une intervention chirurgicale doit être attentivement surveillé afin de dépister des infections et des actions appropriées doivent être entreprises. L'expérience concernant la tolérance d'Humira chez les patients opérés pour arthroplastie est limitée.
- Occlusion du grêle :
- Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent qu'Humira n'aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.
- Sujet âgé :
- La fréquence des infections graves chez les sujets traités par Humira âgés de plus de 65 ans (3,9 %) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,4 %). Certains cas ont eu une issue fatale. Une attention particulière concernant le risque d'infection doit être apportée lors du traitement des sujets âgés.
INTERACTIONS |
L'association d'Humira et d'anakinra n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Administration simultanée d'anti-TNF-alpha et d'anakinra).
L'association d'Humira et d'abatacept n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Administration simultanée d'anti-TNF-alpha et d'abatacept).
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de potentiel tératogène. On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité postnatale ni sur les effets sur la fertilité de l'adalimumab (cf Sécurité préclinique).
En raison de son effet inhibiteur sur le TNF-alpha, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L'administration d'adalimumab n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les femmes en mesure de procréer doivent être fortement conseillées d'utiliser une méthode de contraception appropriée et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d'Humira.
On ignore si l'adalimumab est excrété dans le lait maternel ou s'il passe dans la circulation systémique après son administration. Cependant, comme les immunoglobulines humaines passent dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins cinq mois après la dernière administration d'Humira.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
EFFETS INDÉSIRABLES |
- Essais cliniques :
- Humira a été étudié chez 6728 patients dans des essais contrôlés et en ouvert d'une durée maximale de 60 mois. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente ou ancienne, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, ou des patients souffrant de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn et de psoriasis. Les données du tableau 1 ci-dessous reposent sur les études contrôlées pivots portant sur 4419 patients ayant reçu Humira et 2552 patients ayant reçu un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée.
- Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 4,5 % chez les patients traités par Humira et de 4,5 % chez les patients du groupe contrôle.
- Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire : en général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez les patients pédiatriques ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes.
- Les effets indésirables cliniques et biologiques présentant une relation de causalité au minimum possible avec l'adalimumab pour les études cliniques sont présentés par système-organe et par fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000) dans le tableau 1 ci-dessous. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. La fréquence la plus élevée observée dans les diverses indications a été incluse. La présence d'un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d'organes » indique que de plus amples informations sont disponibles aux rubriques Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi et ci-dessous.
- Sur la base d'un des effets indésirables le plus fréquemment observés avec l'adalimumab lors d'études cliniques contrôlées, des réactions au site d'injection sont attendues chez environ 15 % des patients.
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Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les études cliniques Infections et infestations* : Très fréquent Infections des voies respiratoires (y compris infection des voies respiratoires basses et infection des voies respiratoires hautes, pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinopharyngite et pneumonie herpétique) Fréquent Infections systémiques (y compris sepsis, candidose et grippe), infections intestinales (y compris gastro-entérite virale), infections cutanées et des tissus mous (y compris panaris superficiel périunguéal, cellulite, impétigo, fasciite nécrosante et zona), infections de l'oreille, infections buccales (y compris herpès, herpès buccal et infections dentaires), infections des organes de reproduction (y compris mycose vulvo-vaginale), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections fongiques Peu fréquent Infections opportunistes et tuberculose (y compris coccidioïdomycose, histoplasmose et infections à Mycobacterium avium complex), infections neurologiques (y compris méningite virale), infections oculaires, infections bactériennes, infections articulaires Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)* : Fréquent Tumeur bénigne, cancer de la peau à l'exclusion du mélanome (y compris carcinome basocellulaire et carcinome malpighien spino-cellulaire) Peu fréquent Lymphome**, tumeurs des organes solides (y compris cancer du sein, du poumon et de la thyroïde), mélanome** Affections hématologiques et du système lymphatique* : Très fréquent Leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose), anémie Fréquent Thrombocytopénie, leucocytose Peu fréquent Purpura thrombopénique idiopathique Rare Pancytopénie Affections du système immunitaire* : Fréquent Hypersensibilité, allergies (y compris allergie saisonnière) Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très fréquent Augmentation du taux de lipides Fréquent Hypokaliémie, augmentation de l'acide urique, taux anormal de sodium dans le sang, hypocalcémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, augmentation du taux de potassium dans le sang Peu fréquent Déshydratation Affections psychiatriques : Fréquent Troubles de l'humeur (y compris dépression), anxiété, insomnie Affections du système nerveux* : Très fréquent Céphalées Fréquent Paresthésies (y compris hypoesthésie), migraine, sciatique Peu fréquent Tremblements Rare Sclérose en plaques Affections oculaires : Fréquent Troubles visuels, conjonctivite Peu fréquent Blépharite, gonflement des yeux, diplopie Affections de l'oreille et du labyrinthe : Fréquent Vertiges Peu fréquent Surdité, acouphènes Affections cardiaques* : Fréquent Tachycardie Peu fréquent Arythmies, insuffisance cardiaque congestive Rare Arrêt cardiaque Affections vasculaires : Fréquent Hypertension, bouffées de chaleur, hématomes Rare Occlusion vasculaire, thrombophlébite, anévrisme aortique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales* : Fréquent Toux, asthme, dyspnée Peu fréquent Bronchopneumopathie chronique obstructive, maladie pulmonaire interstitielle, pneumopathie Affections gastro-intestinales : Très fréquent Douleurs abdominales, nausées et vomissements Fréquent Hémorragie gastro-intestinale, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, syndrome de Gougerot-Sjögren Peu fréquent Pancréatite, dysphagie, oedème du visage Affections hépatobiliaires* : Très fréquent Élévation des enzymes hépatiques Peu fréquent Cholécystite et lithiase biliaire, hyperbilirubinémie, stéatose hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent Rash (y compris éruption exfoliative) Fréquent Prurit, urticaire, ecchymoses (y compris purpura), dermatite (y compris eczéma), onychoclasie, hyperhidrose Peu fréquent Sueurs nocturnes, cicatrice Affections musculosquelettiques et systémiques : Très fréquent Douleurs musculosquelettiques Fréquent Spasmes musculaires (y compris augmentation de la créatine phosphokinase sérique) Peu fréquent Rhabdomyolyse Rare Lupus érythémateux disséminé Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent Hématurie, insuffisance rénale Peu fréquent Nycturie Affections des organes de reproduction et du sein : Peu fréquent Troubles de la fonction érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration* : Très fréquent Réaction au site d'injection (y compris érythème au site d'injection) Fréquent Douleur thoracique, oedème Peu fréquent Inflammation Investigations* : Fréquent Troubles de la coagulation et troubles hémorragiques (incluant un allongement du temps de céphaline activé), positivité aux auto-anticorps (y compris aux anticorps anti-ADN double brin), augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : Fréquent Mauvaise cicatrisation -
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De plus amples informations sont disponibles aux rubriques Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi et ci-dessous.
-
**
Y compris les études d'extension en ouvert.
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- Réactions au point d'injection :
- Dans les essais contrôlés pivots, 15 % des patients traités par Humira ont présenté des réactions au point d'injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur ou tuméfaction) contre 9 % des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au point d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du médicament.
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- Infections :
- Dans les essais contrôlés pivots, la fréquence des infections a été de 1,50 par patient-année dans le groupe Humira et de 1,42 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en nasopharyngites, infections de l'appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué Humira après la guérison de l'infection.
- L'incidence des infections graves a été de 0,03 par patient-année dans le groupe Humira et de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
- Dans les études contrôlées et en ouvert avec Humira, des infections graves (y compris des infections à issue fatale, ce qui s'est produit rarement) ont été rapportées, dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations extrapulmonaires) et d'infections opportunistes invasives (par exemple histoplasmose disséminée ou histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose, aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les 8 premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.
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- Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs :
- Aucun cas de cancer n'a été observé chez 171 patients représentant une exposition de 192,5 patients-années lors d'une étude avec Humira dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
- Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots avec Humira d'une durée d'au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn et de psoriasis, un taux (intervalle de confiance : 95 %) de cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,6 (4,0-10,8) pour 1000 patients-années parmi les 3917 patients traités par Humira, a été observé versus un taux de 4,2 (1,8-10,1) pour 1000 patients-années parmi les 2247 patients du groupe contrôle (la durée moyenne du traitement était de 5,6 mois pour les patients traités par Humira et de 4,0 mois pour les patients du groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95 %) de cancers de la peau non mélanomes était de 9,9 (6,6-14,8) pour 1000 patients-années pour les patients traités par Humira et de 2,5 (0,8-7,9) pour 1000 patients-années parmi les patients du groupe contrôle. Dans ces cancers de la peau, les carcinomes spinocellulaires sont survenus à des taux de 2,5 (1,1-5,5) pour 1000 patients-années chez les patients traités par Humira et de 0,8 (0,1-6,0) pour 1000 patients-années chez les patients du groupe contrôle (intervalle de confiance : 95 %). Le taux (intervalle de confiance : 95 %) de lymphomes était de 0,8 (0,2-3,3) pour 1000 patients-années chez les patients traités par Humira et de 0,8 (0,1-6,0) pour 1000 patients-années chez les patients du groupe contrôle.
- En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert terminés ou en cours avec une durée moyenne d'environ 3,4 ans incluant 4954 patients et plus de 21 021 patients-années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non mélanomes, est d'environ 9,1 pour 1 000 patients-années. Le taux observé de cancers de la peau non mélanomes est d'environ 10,1 pour 1000 patients-années et le taux de lymphomes observés est d'environ 1,1 pour 1000 patients-années.
- En postmarketing depuis janvier 2003, essentiellement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le taux rapporté de cancers autres que lymphomes et cancers de la peau non mélanomes est approximativement de 1,7 pour 1000 patients-années. Les taux rapportés pour les cancers de la peau non mélanomes et les lymphomes sont respectivement d'environ 0,2 et 0,4 pour 1000 patients-années (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
- Au cours de la surveillance postmarketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l'adalimumab (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
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- Auto-anticorps :
- Des recherches d'auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients des essais I-V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d'anticorps antinucléaires initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9 % des patients traités par Humira et 8,1 % des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3441 traités par Humira dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des signes cliniques évoquant un syndrome pseudolupique d'apparition nouvelle. L'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. Aucun patient n'a présenté de néphrite lupique ou de symptômes nerveux centraux.
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- Augmentations des enzymes hépatiques :
-
- Essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde :
Dans les essais cliniques contrôlés dans la polyarthrite rhumatoïde (études I-IV sur la PR), les élévations d'ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo. Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente (durée de la maladie inférieure à 3 ans ; étude V sur la PR), les élévations d'ALT étaient plus fréquentes dans le bras de l'association (Humira/méthotrexate) que dans le bras méthotrexate en monothérapie ou le bras Humira en monothérapie. Dans l'étude de l'AJI, les quelques élévations des transaminases ont été faibles et comparables chez les patients exposés à l'adalimumab ou au placebo et dans la plupart des cas, elles sont survenues chez les patients recevant le traitement en association avec le méthotrexate.
- Essais cliniques dans le rhumatisme psoriasique :
Les élévations d'ALT étaient plus fréquentes chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique (études I-II sur le RPs) en comparaison des patients des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde.
- Essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde :
- Dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et le rhumatisme psoriasique, les patients ayant des ALT augmentées étaient asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et se sont réduites en continuant le traitement.
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- Essais cliniques dans la maladie de Crohn : dans les essais cliniques contrôlés, les élévations des ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo.
- Essais cliniques dans la maladie de Crohn : dans les essais cliniques contrôlés, les élévations des ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo.
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- Essais cliniques dans le psoriasis : dans les essais cliniques contrôlés dans le psoriasis, les élévations des ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo.
- Essais cliniques dans le psoriasis : dans les essais cliniques contrôlés dans le psoriasis, les élévations des ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo.
- Autres effets indésirables observés au cours de la surveillance postmarketing ou d'essais cliniques de phase IV :
- Les autres effets indésirables dans le tableau 2 sont ceux notifiés au cours de la surveillance postmarketing ou des essais cliniques de phase IV.
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Tableau 2 : Effets indésirables lors de la surveillance postmarketing et des études cliniques de phase IV Classe système-organe Événement indésirable Infections et infestations Diverticulite Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)* Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T, leucémie Affections du système immunitaire* Anaphylaxie, sarcoïdose Affections du système nerveux* Affections démyélinisantes (par exemple, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), accident vasculaire cérébral Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Embolie pulmonaire, épanchement pleural, fibrose pulmonaire Affections gastro-intestinales* Perforation intestinale Affections hépatobiliaires* Réactivation d'hépatite B Affections de la peau et du tissu sous-cutané Vascularite cutanée, syndrome de Stevens- Johnson, angioedème, apparition ou aggravation d'un psoriasis (y compris psoriasis pustulaire palmoplantaire), érythème polymorphe, alopécie Affections musculosquelettiques et systémiques Syndrome type lupus Affections cardiaques Infarctus du myocarde -
*
De plus amples informations sont disponibles aux rubriques Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi et ci-dessus.
SURDOSAGE |
PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs (code ATC : L04AB04).
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 0,1-0,2 nM).
Après traitement par Humira chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C [CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs initialement observées. L'administration d'Humira est également associée à une diminution des taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par Humira présentent généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution rapide du taux de CRP a également été observée ainsi qu'une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le côlon, y compris une réduction significative de l'expression du TNF-alpha. Des études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez le patients traités par l'adalimumab.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
- Polyarthrite rhumatoïde :
- Humira a fait l'objet d'études chez plus de 3000 patients dans l'ensemble des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités pendant 60 mois. L'efficacité et la tolérance d'Humira dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été évaluées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
- L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un antirhumatismal de fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg d'Humira ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 24 semaines.
- L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament antirhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'Humira par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant 26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre médicament antirhumatismal de fond n'était autorisé.
- L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine. L'étude a comporté 3 groupes : le 1er a reçu des injections hebdomadaires de placebo pendant 52 semaines, le 2e a reçu 20 mg d'Humira toutes les semaines pendant 52 semaines et le 3e a été traité par 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines en alternance avec le placebo. Par la suite, les patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle Humira a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines pendant 60 mois.
- L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n'avoir jamais reçu de médicament antirhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients après randomisation ont reçu soit 40 mg d'Humira, soit un placebo toutes les 2 semaines pendant 24 semaines.
- L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association Humira à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines/méthotrexate, Humira 40 mg toutes les 2 semaines en monothérapie et une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines.
- Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la 26e semaine. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines, à savoir le retard de progression de la maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de jugement principal les modifications de la qualité de vie.
-
- Réponse ACR :
- Le pourcentage de patients sous Humira qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 3 résume les résultats obtenus à la posologie de 40 mg toutes les 2 semaines.
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Tableau 3 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients) Réponse Étude I (a)** sur la PR Étude II (a)** sur la PR Étude III (a)** sur la PR Placebo/MTX(c) Humira(b)/ MTX(c) Placebo Humira(b) Placebo/MTX(c) Humira(b)/ MTX(c) n = 60 n = 63 n = 110 n = 113 n = 200 n = 207 ACR 20 6 mois 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46 % 29,5 % 63,3 % 12 mois NA NA NA NA 24 % 58,9 % ACR 50 6 mois 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 % 12 mois NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 mois 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % 12 mois NA NA NA NA 4,5 % 23,2 % -
(a)
Étude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines, étude III sur la PR à 24 semaines et à 52 semaines.
-
(b)
40 mg d'Humira administrés toutes les 2 semaines.
-
(c)
MTX = méthotrexate.
-
**
p < 0,01, Humira versus placebo.
- Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR (nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à 24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont maintenues tout au long des 52 semaines. De plus, les taux de réponses ACR ont été maintenus chez la majorité des patients suivis dans la phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 104. Il y a eu 114 sur 207 patients qui ont poursuivi par 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines pendant 60 mois. Parmi ces patients, 86, 72 et 41 ont eu respectivement une réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 à 60 mois.
- Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par Humira en plus des soins habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins habituels (p < 0,001).
- Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par Humira ont été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la 1re ou la 2e semaine de traitement.
- Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de méthotrexate, un traitement associant Humira et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et Humira seul, à la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (cf tableau 4).
-
Tableau 4 : Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients) Réponse MTX
n = 257Humira
n = 274Humira/MTX
n = 268Valeur de p(1) Valeur de p(2) Valeur de p(3) ACR 20 Sem 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043 Sem 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 Sem 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317 Sem 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 Sem 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656 Sem 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864 -
(1)
Valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
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(2)
Valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par Humira seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
-
(3)
Valeur de p résulte de la monothérapie par Humira et de la monothérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
- A la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association Humira/méthotrexate étaient en rémission clinique (DAS 28 < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu Humira seul. Le traitement par l'association Humira/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001) et à Humira en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447).
-
- Réponse radiographique :
- Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par Humira avaient une polyarthrite rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en terme de modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par Humira associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les patients recevant seulement du méthotrexate, à 6 et 12 mois (cf tableau 5). Les résultats de la phase d'extension en ouvert montrent que le ralentissement de la progression des dommages structuraux est maintenu sur 60 mois pour une partie des patients. Cent treize des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'Humira une semaine sur deux ont été évalués à 5 ans par radiographie. Parmi ces patients, 66 n'ont pas présenté de progression de dommages structuraux définie par une modification de zéro ou moins du score total de Sharp.
-
Tableau 5 : Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans l'étude III sur la PR Placebo/MTX(a) Humira/MTX
40 mg toutes les 2 semainesPlacebo/MTX
Humira/MTX
(IC 95 %(b))Valeur de p Score total de Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4 ; 3,8) < 0,001(c) Score d'érosion 1,6 0 1,6 (0,9 ; 2,2) < 0,001 Score de pincement articulaire (JSN(d)) 1,0 0,1 0,9 (0,3 ; 1,4) 0,002 -
(a)
MTX = méthotrexate.
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(b)
Intervalle de confiance 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et Humira.
-
(c)
D'après les analyses de rang.
-
(d)
JSN = Joint Space Narrowing.
- Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en terme de variation du score total de Sharp (cf tableau 6).
-
Tableau 6 : Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans l'étude V sur la PR MTX
n = 257
(IC 95 %)Humira
n = 274
(IC 95 %)Humira/MTX
n = 268
(IC 95 %)Valeur de p(1) Valeur de p(2) Valeur de p(3) Score total de Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Score d'érosion 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 Score de pincement articulaire (JSN) 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 -
(1)
Valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
-
(2)
Valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par Humira seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
-
(3)
Valeur de p résulte de la monothérapie par Humira et de la monothérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
- A la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base <= 0,5) était significativement supérieur avec le traitement par l'association Humira/méthotrexate (respectivement 63,8 % et 61,2 %) comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %, p < 0,001) et Humira en monothérapie (respectivement 50,7 %, p < 0,002 et 44,5 %, p < 0,001).
-
- Qualité de vie et capacités fonctionnelles :
- La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice d'invalidité du Questionnaire d'Évaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés, et constituait un critère principal de jugement préspécifïé à la 52e semaine dans l'étude III sur la PR. Comparativement au placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration de Humira ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey (SF 36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'Humira, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les 2 semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
- Dans l'étude III sur la PR, l'amélioration des capacités fonctionnelles était maintenue jusqu'à la semaine 260 (60 mois) du traitement en ouvert. L'amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu'à la semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.
- Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association Humira/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'Humira à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
- La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants et adolescents (de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate sans MTX étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté 2 semaines au moins avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients sont restés sous doses stables d'AINS et/ou de prednisone (<= 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d'Humira, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines. Le tableau 7 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
-
Tableau 7 : Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert Groupe d'âge Nombre de patients au début de l'étude
n (%)Dose minimale, médiane et maximale 4 à 7 ans 31 (18,1) 10, 20 et 25 mg 8 à 12 ans 71 (41,5) 20, 25 et 40 mg 13 à 17 ans 69 (40,4) 25, 40 et 40 mg - Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu Humira à raison de 24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les 2 semaines pendant 32 semaines de plus ou jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30 % d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins 2 articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % de 1 critère seulement sur les 6. Après 32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d'extension en ouvert.
-
Tableau 8 : Réponses ACR pédiatrique dans l'étude de l'AJI Strate MTX Sans MTX Phase Pré-inclusion en ouvert de 16 sem Réponse ACR 30 Péd (n/N) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86) Double aveugle Humira
(n = 38)Placebo
(n = 37)Humira
(n = 30)Placebo
(n = 28)Poussées de la maladie à la fin des 32 sem(a) (n/N) 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)(b) 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)(c) Délai médian jusqu'à une poussée de la maladie > 32 sem 20 sem > 32 sem 14 sem -
(a)
Réponses ACR Péd 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo.
-
(b)
p = 0,015.
-
(c)
p = 0,031.
- Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique 30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à 2 ans dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu Humira pendant toute l'étude.
- Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l'association Humira plus MTX qu'avec Humira en monothérapie. En tenant compte de ces résultats, Humira est recommandé en association avec le MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (cf Posologie et Mode d'administration).
- Rhumatisme psoriasique :
- Humira, 40 mg toutes les 2 semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RPs. Dans l'étude I sur le RPs d'une durée de 24 semaines, on a traité 313 patients adultes qui avaient une réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien, et parmi lesquels environ 50 % prenaient du méthotrexate. Dans l'étude II sur le RPs d'une durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond ont été traités. A la fin des 2 études, 383 patients ont été recrutés dans une étude d'extension en ouvert, au cours de laquelle ils ont reçu 40 mg d'Humira une semaine sur deux.
- En raison du petit nombre de patients étudiés, les preuves de l'efficacité d'Humira, chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique à type de spondylarthrite ankylosante, sont insuffisantes.
-
Tableau 9 : Réponse ACR des études contrôlées contre placebo, dans le rhumatisme psoriasique (pourcentage de patients) Réponse Étude I sur le RPs Étude II sur le RPs Placebo
n = 162Humira
n = 151Placebo
n = 49Humira
n = 51ACR 20 Semaine 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %* Semaine 24 15 % 57 %*** NA NA ACR 50 Semaine 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %*** Semaine 24 6 % 39 %*** NA NA ACR 70 Semaine 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %* Semaine 24 1 % 23 %*** NA NA -
*
p < 0,05 pour toutes comparaisons entre Humira et le placebo.
***
p < 0,001 pour toutes comparaisons entre Humira et le placebo.
- NA : non applicable.
- Les réponses ACR dans l'étude I sur le RPs étaient identiques avec ou sans traitement concomitant par le méthotrexate.
- Les réponses ACR se sont maintenues jusqu'à 136 semaines au cours de l'étude d'extension en ouvert.
- Les modifications radiographiques ont été évaluées lors des études du rhumatisme psoriasique. Des images radiographiques des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début de l'étude puis au cours de la semaine 24 de la phase en double insu, au cours de laquelle les patients étaient sous Humira ou sous placebo, et de la semaine 48, lorsque tous les patients recevaient Humira en ouvert. Un score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS), incluant les articulations interphalangiennes distales (c'est-à-dire une mesure différente par rapport au TSS utilisé dans les études de la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
- Comparativement au placebo, Humira a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) dans le groupe Humira (à la semaine 48).
- Chez 84 % des 102 patients traités par Humira et ne présentant pas de progression radiographique entre le début de l'étude et la semaine 48, cette absence de progression radiographique s'est poursuivie jusqu'au terme des 144 semaines de traitement.
- Comparativement au placebo, les patients sous Humira ont montré une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles évaluées par le HAQ et la Short Form Health Survey (SF 36) au bout de 24 semaines. Cette amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue jusqu'à la semaine 136 de l'étude d'extension en ouvert.
- Spondylarthrite ankylosante :
- Humira, à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines, a été évalué dans deux études randomisées, en double aveugle, contre placebo, d'une durée de 24 semaines chez 393 patients, atteints de spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, ou BASDAI] était de 6,3 dans tous les groupes) qui n'avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. 79 (20,1 %) patients étaient traités de manière concomitante par DMARD's et 37 (9,4 %) patients par des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une période en ouvert pendant laquelle les patients recevaient 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines en sous-cutané pendant 28 semaines supplémentaires. Les sujets (n = 215, 54,7 %) qui n'étaient pas répondeurs à l'ASAS 20 aux semaines 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané, et ont été ultérieurement considérés comme non-répondeurs dans les analyses statistiques de la phase double aveugle.
- Dans l'étude la plus importante (I) sur la SA comprenant 315 patients, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondylarthrite ankylosante avec Humira comparé au placebo. La première réponse significative a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue pendant 24 semaines (tableau 10).
-
Tableau 10 : Réponses d'efficacité de l'étude SA contrôlée contre placebo - Étude I. Réduction des signes et symptômes Réponse Placebo
n = 107Humira
n = 208ASAS(a) 20 Semaine 2 16 % 42 %*** Semaine 12 21 % 58 %*** Semaine 24 19 % 51 %*** ASAS 50 Semaine 2 3 % 16 %*** Semaine 12 10 % 38 %*** Semaine 24 11 % 35 %*** ASAS 70 Semaine 2 0 % 7 %** Semaine 12 5 % 23 %*** Semaine 24 8 % 24 %*** BASDAI(b) 50 Semaine 2 4 % 20 %*** Semaine 12 16 % 45 %*** Semaine 24 15 % 42 %*** -
(a)
Assessments in Ankylosing Spondylitis.
-
(b)
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
-
**
Statistiquement significatif à p < 0,01 pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo aux semaines 2, 12 et 24.
-
***
Statistiquement significatif à p < 0,001 pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo aux semaines 2, 12 et 24.
- Les patients traités par Humira avaient une amélioration significativement plus importante à la semaine 12 qui se maintenait jusqu'à la semaine 24 à la fois pour le SF36 et pour l'Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
- Des résultats tendant à être comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans une étude sur la SA moins importante, randomisée, double aveugle, contre placebo (II) de 82 patients adultes atteints d'une spondylarthrite ankylosante active.
- Maladie de Crohn :
- La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées chez plus de 1500 patients ayant une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)] >= 220 et <= 450) dans des études randomisées, en double-aveugle, versus placebo. 524 des patients inclus (32 %) ont été définis comme ayant une maladie sévère (indice CDAI > 300 et traitement concomitant par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs) correspondant à la population définie dans l'indication (cf Indications). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
- L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC, 299 patients non précédemment traités par un antagoniste du TNF (naïfs d'anti-TNF) ont été randomisés vers l'un des quatre groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
- Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ont été randomisés vers l'administration d'une dose de 40 mg toutes les 2 semaines, de 40 mg toutes les semaines ou du placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines. Les patients présentant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI >= 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
- Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont présentés dans le tableau 11.
-
Tableau 11 : Induction d'une rémission clinique et d'une réponse (pourcentage de patients) Étude I sur la MC :
patients naïfs d'infliximabÉtude II sur la MC :
patients précédemment traités par infliximabPlacebo
n = 74Humira 80/40 mg
n = 75Humira 160/80 mg
n = 76Placebo
n = 166Humira 160/80 mg
n = 159Semaine 4 Rémission clinique 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %* Réponse clinique
(CR-100)24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %** - Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour Humira versus placebo.
-
*
p < 0,001.
-
**
p < 0,01.
- Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
- Dans l'étude III sur la MC, à la semaine 4, 58 % (499/854) des patients présentaient une réponse clinique et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse clinique à la semaine 4, 48 % avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 12. Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure éventuelle à un antagoniste du TNF.
- Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
-
Tableau 12 : Maintien de la rémission clinique et de la réponse (pourcentage de patients) Placebo 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines 40 mg d'Humira toutes les semaines Semaine 26 n = 170 n = 172 n = 157 Rémission clinique 17 % 40 %* 47 %* Réponse clinique
(CR-100)27 % 52 %* 52 %* Patients en rémission sans corticoïdes depuis >= 90 jours(a) 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)** Semaine 56 N = 170 N = 172 N = 157 Rémission clinique 12 % 36 %* 41 %* Réponse clinique
(CR-100)17 % 41 %* 48 %* Patients en rémission sans corticoïdes depuis >= 90 jours(a) 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)** -
*
p < 0,001 pour Humira versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
-
**
p < 0,02 pour Humira versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages.
-
(a)
Parmi ceux initialement traités par corticoïdes.
- Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43 % des patients recevant un traitement d'entretien par Humira ont présenté une réponse à la semaine 12 contre 30 % des patients recevant le placebo en traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines n'a pas généré significativement plus de réponses (cf Posologie et Mode d'administration).
- 117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement, sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233 patients, respectivement.
-
- Qualité de vie :
- Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été obtenue à la semaine 4 chez les patients randomisés vers le traitement par Humira 80/40 mg et 160/80 mg versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les groupes traités par l'adalimumab versus placebo.
- Psoriasis :
- L'efficacité et la tolérance d'Humira ont été étudiées lors d'études randomisées menées en double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique (intéressant >= 10 % de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI [Psoriasis Area and Severity Index] >= 12 ou >= 10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie.
- L'étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1212 patients pendant trois périodes de traitement. Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou Humira à la dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale. Au bout de 16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales) entraient dans la période B et recevaient 40 mg d'Humira en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait >= PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif pendant la période A ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg d'Humira une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA (Physician's Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) était compris entre « modéré » (53 % des sujets inclus) et « sévère » (41 %), voire « très sévère » (6 %).
- L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance d'Humira à celles du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien une dose initiale de 80 mg d'Humira suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d'aucune donnée concernant la comparaison entre Humira et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse >= PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n'était pas augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de « léger » (< 1 %) à « modéré » (48 %), « sévère » (46 %) et « très sévère » (6 %).
- Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle Humira était administré pendant au moins 108 semaines supplémentaires.
- Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (voir tableaux 13 et 14).
-
Tableau 13 : Étude I sur le psoriasis (REVEAL) - Résultats d'efficacité à 16 semaines Placebo
N = 398
n (%)Humira 40 mg 1 sem/2
N = 814
n (%)>= PASI 75(a) 26 (6,5) 578 (70,9)(b) PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)(b) PGA : clair/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)(b) -
(a)
Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en fonction du centre d'étude.
-
(b)
p < 0,001, Humira vs placebo.
-
Tableau 14 : Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) - Résultats d'efficacité à 16 semaines Placebo
N = 53
n (%)MTX
N = 110
n (%)Humira 40 mg 1 sem/2
N = 108
n (%)>= PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)(a) (b) PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)(c) (d) PGA : clair/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)(a) (b) -
(a)
p < 0,001 Humira vs placebo.
-
(b)
p < 0,001 Humira vs méthotrexate.
-
(c)
p < 0,01 Humira vs placebo.
-
(d)
p < 0,05 Humira vs méthotrexate.
- Dans l'étude I sur le psoriasis, 28 % des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5 % de ceux poursuivant le traitement par Humira (p < 0,001) ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la semaine 33 et la semaine 52 [incluse] se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33). Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension ouverte, 38 % (25/66) et 55 % (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
- Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement en continu par Humira pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par Humira dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7 % et 59 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité, ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients était respectivement de 69,6 % et 55,7 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
- Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert. Durant la période d'interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute (régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d'environ 5 mois. Aucun patient n'a présenté de rebond durant la phase d'interruption de traitement. 76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement (69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8 % [95/107] pour les patients qui n'ont pas rechuté durant la période d'interruption). Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
- L'index de qualité de vie dermatologique DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (études I et II) et au MTX (étude II). Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au placebo.
- Dans une étude d'extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50 %, l'évaluation effectuée 12 semaines après l'augmentation posologique a montré que 93 patients sur 349 (26,6 %) avaient atteint une réponse PASI 75.
- Immunogénicité :
- La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.
- Des dosages répétés des anticorps anti-adalimumab ont été faits chez les patients souffrant de PR des études I, II et III, pendant la période de 6 à 12 mois. Dans les essais pivots, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 58 des 1053 (5,5 %) patients traités avec l'adalimumab, contre 2 des 370 patients (0,5 %) sous placebo. Chez les patients ne recevant pas simultanément du méthotrexate, la fréquence a été de 12,4 % contre 0,6 % lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.
- Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps anti-adalimumab ont été détectés chez 27 sujets sur 171 (15,8 %) traités par l'adalimumab. Chez les patients n'ayant pas reçu simultanément le méthotrexate, l'incidence a été de 25,6 % (22 patients sur 86) versus 5,9 % (5 patients sur 85) lorsque l'adalimumab était administré en traitement adjuvant du méthotrexate.
- Chez les patients présentant un rhumatisme psoriasique, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 38 des 376 patients (10 %) traités avec l'adalimumab. Chez les patients ne recevant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence était de 13,5 % (24 patients sur 178) contre 7 % (14 patients sur 198) lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.
- Chez les patients présentant une spondylarthrite ankylosante, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 17 des 204 patients (8,3 %) traités avec l'adalimumab. Chez les patients ne recevant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence était de 16 patients sur 185 (8,6 %) comparé à 1 patient sur 19 (5,3 %) lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.
- Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 7 des 269 patients (2,6 %) traités par l'adalimumab.
- Chez les patients atteints de psoriasis, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 77 des 920 patients (8,4 %) traités par l'adalimumab en monothérapie.
- Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités par l'adalimumab en monothérapie à long terme et qui ont participé à une étude d'interruption de traitement puis de retraitement, le taux d'anticorps anti-adalimumab après retraitement (11 des 482 patients, 2,3 %) était similaire au taux observé avant l'interruption de traitement (11 des 590 patients, 1,9 %).
- Les études d'immunogénicité étant spécifiques du produit, une comparaison des taux d'anticorps enregistrés avec ceux d'autres produits est sans objet.
PHARMACOCINÉTIQUE |
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de 3 études, a été de 64 % après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg (égal environ 40 mg), les clairances étaient de 11 à 15 ml/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6 litres, la demi-vie terminale moyenne a été de 2 semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96 % des concentrations sériques.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de l'ordre d'environ 5 µg/ml (sans méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec méthotrexate). Les concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les 2 semaines et toutes les semaines.
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (jusqu'à un maximum de 40 mg) toutes les 2 semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire, la concentration sérique résiduelle moyenne de l'adalimumab (valeurs mesurées des semaines 20 à 48) a été de 5,6 µg/ml ± 5,6 (CV 102 %) lorsqu'Humira était utilisé en monothérapie et de 10,9 µg/ml ± 5,2 (CV 47,7 %) en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'Humira à la semaine 0 suivie de 40 mg d'Humira à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/ml pendant la période d'induction. Une dose de charge de 160 mg d'Humira à la semaine 0 suivie de 80 mg d'Humira à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/ml pendant la période d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 7 µg/ml ont été obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines.
Chez les patients atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre a été de 5 µg/ml pendant le traitement par 40 mg d'adalimumab une semaine sur deux en monothérapie.
Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de 1300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA) étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables. Humira n'a pas été étudié chez l'enfant ni chez l'insuffisant hépatique ou rénal.
SÉCURITE PRÉCLINIQUE |
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une étude de toxicité portant sur le développement embryofoetal et le développement périnatal a été réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9-17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de signe de foetotoxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation standard sur la fertilité et la toxicité postnatale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.
INCOMPATIBILITÉS |
En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
- Durée de conservation :
- 24 mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C - 8 °C).
Ne pas congeler. Conserver la seringue ou le stylo dans l'emballage extérieur.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Humira 40 mg, solution injectable, ne contient pas de conservateurs ; tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
| Prescription initiale hospitalière annuelle. | |
| Prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie, en gastroentérologie, en chirurgie digestive, en dermatologie, en pédiatrie ou en médecine interne. | |
| AMM | EU/1/03/256/003 ; CIP 3400936223059 (RCP rév 21.02.2011) bte de 2 ser préremplies. |
| EU/1/03/256/008 ; CIP 3400937801454 (RCP rév 21.02.2011) bte de 2 stylos préremplis. | |
| Prix : | 1025.92 euros (boîte de 2 seringues). |
| 1025.92 euros (boîte de 2 stylos). | |
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique) :
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| Collect. | |
| Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : | UCD 9251092 (seringue) : 462.105 euros. |
| UCD 9307562 (stylo) : 462.105 euros. | |
| Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. | |
Titulaire de l'AMM : Abbott Laboratories Ltd, Royaume-Uni.
ABBOTT FRANCE
10, rue d'Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr
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