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EZETROL®

ézétimibe

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 10 mg (en forme de gélule, embossé « 414 » sur une face, blanc à blanc crème) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.Modèle hospitalier : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Ézétimibe (DCI)	10 mg

Excipients : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K29-32), laurylsulfate de sodium.

INDICATIONS

Hypercholestérolémie primaire :
Ezetrol en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG Co-A réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.
Ezetrol en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :
Ezetrol en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) :
Ezetrol est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.

Aucun effet bénéfique d'Ezetrol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie orale.
Pendant toute la durée du traitement par Ezetrol, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.
La posologie recommandée est d'un comprimé d'Ezetrol 10 mg par jour. Ezetrol peut être administré à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.
Coût du traitement journalier : 1,51 euro(s).Quand Ezetrol est prescrit en association à une statine, la posologie initiale usuelle, ou la posologie déjà établie de cette statine, doit être poursuivie. Dans ce cas, les recommandations d'adaptation posologique de la statine utilisée doivent être consultées.

Administration en association avec une résine échangeuse d'ions :: L'administration d'Ezetrol se fera soit >= 2 heures avant ou >= 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

Sujet âgé :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (cf Pharmacocinétique).

Enfant :: Enfant et adolescent >= 10 ans : aucun ajustement posologique n'est nécessaire (cf Pharmacocinétique). Cependant, l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée.; Enfant < 10 ans : un traitement par Ezetrol n'est pas recommandé en l'absence de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitement par Ezetrol n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child-Pugh > 9) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique.

Insuffisant rénal :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des constituants du médicament.

En association avec une statine :

Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de la statine utilisée.
Le traitement par Ezetrol est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.
Le traitement par Ezetrol est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases plasmatiques.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

En association avec une statine, se référer au RCP du médicament utilisé.

Enzymes hépatiques :: Des études contrôlées de l'association d'Ezetrol avec une statine ont montré des élévations consécutives des transaminases (>= 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]). Dans ce cas, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués au début du traitement et selon les recommandations relatives à la statine (cf Effets indésirables).

Muscles squelettiques :: Depuis la mise sur le marché d'Ezetrol, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante à Ezetrol. Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarement rapportées avec Ezetrol en monothérapie, et très rarement rapportées lorsque Ezetrol a été associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômes musculaires, ou confirmée par un taux de CPK > 10 × LSN, Ezetrol, la statine ou tout autre de ces agents pris de façon concomitante doivent être arrêtés immédiatement. Tous les patients débutant un traitement par Ezetrol doivent être informés du risque d'atteinte musculaire, et doivent signaler rapidement toute sensibilité douloureuse, toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliquées (cf Effets indésirables).

Insuffisance hépatique :: Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Ezetrol n'est pas recommandé dans cette population (cf Pharmacocinétique).

Fibrates :: L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ezetrol administré en association avec des fibrates n'ont pas été établies.; Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par Ezetrol et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être interrompu (cf Interactions, Effets indésirables).

Ciclosporine :: Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement par Ezetrol se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant Ezetrol associé à la ciclosporine (cf Interactions).

Anticoagulants :: Si Ezetrol est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Interactions).

Lactose (excipient) :: En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.
Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré en association à ces substances.
La cimétidine, associée à l'ézétimibe, n'entraîne aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Anti-acides : l'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Cholestyramine : l'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observée liée à l'association Ezetrol et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (cf Posologie et Mode d'administration).
Fibrates :
Chez les patients traités par Ezetrol et fénofibrate, les médecins doivent être informés du risque potentiel de survenue de lithiase et d'affection de la vésicule biliaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par Ezetrol et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être Interrompu (cf Effets indésirables).
L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente modérément les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois.
L'administration simultanée d'Ezetrol et d'autres fibrates n'a pas été étudiée.
Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibe augmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas chez toutes les espèces (cf Sécurité préclinique). Un risque lithogène lié à la prise d'Ezetrol ne peut être écarté.
Statines : en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée.
Ciclosporine :
Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'Ezetrol a montré une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17) traités par l'ézétimibe seul.
Dans une autre étude chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins. Dans une étude, en cross over, de deux périodes, chez 12 sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours, avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine, au 7^e jour, comparée à l'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans ézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine. La prudence est requise lors de l'initiation d'un traitement par Ezetrol chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant Ezetrol associé à la ciclosporine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation du temps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patients prenant Ezetrol associé à la warfarine ou à la fluindione. Si Ezetrol est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

En association avec une statine, Ezetrol est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf Contre-indications). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.
Grossesse :

Ezetrol ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Ezetrol pendant la grossesse. Les études chez l'animal utilisant de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Ezetrol ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Études cliniques :

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, Ezetrol 10 mg par jour a été administré seul chez 2396 patients, en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers et transitoires. L'incidence globale d'effets secondaires observés était identique entre Ezetrol et un placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement dû aux événements indésirables était comparable entre Ezetrol et le placebo.

Ezetrol administré seul ou en association avec une statine :

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par Ezetrol (N = 2 396), et avec une plus grande incidence qu'avec le placebo (N = 1159) ou chez les patients traités par Ezetrol coadministré avec une statine (N = 11 308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (N = 9361).

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), et très rare (< 1/10 000).

Ezetrol en monothérapie :

Investigations :

Peu fréquent : augmentation des ALAT et/ou ASAT, augmentation des CPK, augmentation des gamma-GT ; anomalie du test fonctionnel hépatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales, diarrhée, flatulence.
Peu fréquent : dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, nausées.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : arthralgie, crampes musculaires, douleurs cervicales.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : perte de l'appétit.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypertension.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : douleur à la poitrine, douleur.

Autres effets indésirables avec Ezetrol coadministré avec une statine :

Investigations :

Fréquent : augmentation des ALAT et/ou ASAT.

Affections du système nerveux :

Fréquent : maux de tête.
Peu fréquent : paresthésie.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : sécheresse buccale, gastrite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, rash, urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : myalgie.
Peu fréquent : douleurs lombaires, faiblesse musculaire, douleur des extrémités.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : asthénie, oedème périphérique.

Ezetrol en association avec le fénofibrate :

Troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales.
Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, versus placebo, 625 patients présentant une hyperlipidémie mixte ont été traités jusqu'à 12 semaines et 576 jusqu'à un an. Dans cette étude, 172 patients ont été traités par Ezetrol associé au fénofibrate jusqu'à la fin des 12 semaines, et 230 patients ont été traités par Ezetrol associé au fénofibrate (incluant 109 patients ayant reçu Ezetrol en monothérapie pendant les 12 premières semaines) jusqu'à la fin de la période de 1 an. Cette étude n'avait pas pour but de comparer les groupes traités en termes d'effets peu fréquents. Les taux d'incidence (IC 95 %) des augmentations cliniquement importantes des transaminases sériques (> 3 × LSN, consécutive) étaient de 4,5 % (1,9 ; 8,8) et 2,7 % (1,2 ; 5,4) respectivement pour les groupes fénofibrate en monothérapie et Ezetrol en association avec le fénofibrate, ajusté à l'exposition au traitement. Les taux d'incidence correspondant à la cholécystectomie étaient respectivement de 0,6 % (0,0 ; 3,1) et 1,7 % (0,6 ; 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et pour Ezetrol en association avec le fénofibrate (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Valeurs biologiques :: Une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT >= 3 x LSN, consécutivement) a été observée de manière similaire entre Ezetrol (0,5 %) et le placebo (0,3 %) au cours des études cliniques contrôlées et en monothérapie. Dans les études cliniques de coadministration, l'incidence était de 1,3 % chez les patients traités par Ezetrol en association à une statine, et de 0,4 % pour les patients traités par une statine seule. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase ; les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Dans les essais cliniques, l'incidence des CPK > 10 × LSN concernait 4 des 1674 patients sous Ezetrol seul (soit 0,2 %) versus 1 des 786 patients sous placebo (soit 0,1 %) ; et 1 des 917 patients sous Ezetrol associé à une statine (soit 0,1 %) versus 4 des 929 patients sous statine seule (soit 0,4 %). Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou de rhabdomyolyse associée à Ezetrol en comparaison avec le groupe contrôle (placebo ou statine seule). Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Depuis la mise sur le marché du médicament :

Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants.

Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n'est pas connue et ne peut donc pas être estimée.

Affection hématologique et du système lymphatique : thrombopénie.
Affections du système nerveux : étourdissements, paresthésie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée.
Affections gastro-intestinales : pancréatite, constipation.
Affections musculosquelettiques et systémiques : myalgie, myopathie/rhabdomyolyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie.
Affections du système immunitaire : hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie et angio-oedème.
Affections hépatobiliaires : hépatite, lithiase biliaire, cholécystite.
Affections psychiatriques : dépression.

SURDOSAGE

Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.
Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec Ezetrol ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, un traitement symptomatique, voire des mesures complémentaires, doivent être utilisés.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres hypolipémiants (code ATC : C10AX09).

Ezetrol appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés.

Ezetrol est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux).

La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que Ezetrol inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [¹⁴C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de Cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol. Aucun effet bénéfique d'Ezetrol sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire n'a encore été démontré.

Essais cliniques :

Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, Ezetrol, seul ou en association avec une statine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité).

Hypercholestérolémie primaire :

Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 8 semaines, 769 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'Ezetrol, soit un placebo, en association avec le traitement par la statine en cours.

Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 82 %) :

l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités par Ezetrol contre 19 % des patients traités par placebo ;
les diminutions correspondantes du LDL-cholestérol était significativement différentes entre Ezetrol et le placebo (25 % et 4 %, respectivement) ;
de plus, Ezetrol, en association au traitement par la statine en cours a significativement diminué le taux de cholestérol total, les Apo B et les triglycérides et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo.

L'association d'Ezetrol ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.

Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines réalisées chez 1719 patients ayant une hypercholestérolémie primaire ont montré que 10 mg d'Ezetrol diminuait significativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), le taux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait le HDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, Ezetrol n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et comme pour les autres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormones stéroïdiennes corticosurrénaliennes n'a été observée.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :: Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, réalisée chez 50 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée par atorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse du LDL-cholestérol, a montré que Ezetrol, associé à un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg), diminuait significativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation de dose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités en monothérapie par simvastatine ou atorvastatine.

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) :: Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'Ezetrol (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré que Ezetrol diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide).; Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.; La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.; L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'Ezetrol 10 mg. De ce fait, Ezetrol peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Distribution :: La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 % à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide.

Biotransformation :: L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

Élimination :: Chez l'homme, après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma.

Populations particulières :

Enfant :
L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie.
Sujet âgé :
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (>= 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par Ezetrol. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Insuffisant hépatique :
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains.
Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14, par rapport aux volontaires sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, Ezetrol n'est pas recommandé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Insuffisant rénal :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance de la créatinine <= 30 ml/min/1,73 m²), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquement significatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients. Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.
Sexe :
Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chez l'homme et la femme traités par Ezetrol, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucun organe cible n'a été identifié dans les études de toxicité chronique réalisées chez l'animal.

Chez le chien traité pendant quatre semaines par ézétimibe (>= 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires. La signification de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par Ezetrol ne peut être exclu.

En association avec une statine, les effets toxiques observés sont essentiellement ceux observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés par un traitement par une statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées avec l'association. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques.

Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique quand l'ézétimibe est administré seul ou en association à une statine. Les tests de carcinogénicité à long terme de l'ézétimibe étaient négatifs.

L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, que ce soit sur le développement pré ou postnatal.

L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravide recevant des doses multiples de 1000 mg/kg/jour. L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effet tératogène chez le rat.

Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées. L'administration concomitante d'ézétimibe et de lovastatine a entraîné des morts embryonnaires.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936227071 (2003, RCP rév 20.05.2010) 28 cp.
	3400956434930 (2003, RCP rév 20.05.2010) 50 cp.


Prix :	42.20 euros (28 comprimés à 10 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

Titulaire de l'AMM : MSD-SP Ltd UK.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie

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