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INVANZ®

ertapénem

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanchâtre) pour solution à diluer pour perfusion IV à 1 g : Flacon de 20 ml.

COMPOSITION

	p flacon
Ertapénem (DCI)	1 g
(sous forme d'ertapénem sodique : 1,046 g/flacon)

Excipients : bicarbonate de sodium (E 500), hydroxyde de sodium (E 524) qsp pH 7,5.

Teneur en sodium : environ 6,0 mEq (environ 137 mg) par dose de 1 g.

INDICATIONS

Traitement :

Traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles ou possiblement sensibles à l'ertapénem et lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) :

Infections intra-abdominales.
Pneumonies communautaires.
Infections gynécologiques aiguës.
Infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Prophylaxie :: Invanz est indiqué chez l'adulte en prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : la dose d'Invanz est de 1 gramme (g), administrée une fois par jour par voie intraveineuse (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale chez l'adulte : pour prévenir ces infections, la posologie recommandée est d'une dose unique de 1 g administrée par voie intraveineuse dans l'heure précédant l'incision chirurgicale.
Nourrissons et enfants (3 mois à 12 ans) : la dose d'Invanz est de 15 mg/kg, administrée 2 fois/jour (ne pas dépasser 1 g/jour) par voie intraveineuse (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Invanz est déconseillé chez l'enfant de moins de 3 mois en l'absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).

Administration intraveineuse : Invanz doit être perfusé pendant 30 minutes.
La durée habituelle du traitement par Invanz est de 3 à 14 jours, mais elle peut varier selon le type et la sévérité de l'infection et du (des) pathogène(s) en cause. Il est possible de poursuivre le traitement par un antibiotique oral approprié si l'amélioration de l'état clinique le permet.

Insuffisance rénale :: Invanz peut être utilisé chez des patients adultes ayant une insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 ml/min/1,73 m², aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère, les données de tolérance et d'efficacité de l'ertapénem sont insuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients (cf Pharmacocinétique). Aucune donnée n'est disponible chez l'enfant et l'adolescent ayant une insuffisance rénale.

Patients sous hémodialyse :: Chez les patients hémodialysés, les données de tolérance et d'efficacité de l'ertapénem sont insuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques (cf Pharmacocinétique).

Patients âgés :: La dose recommandée d'Invanz sera administrée, sauf en cas d'insuffisance rénale sévère (voir Insuffisance rénale).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité à tout autre antibactérien du groupe des carbapénèmes.
Hypersensibilité sévère (par exemple, réactions anaphylactiques, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêtalactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par bêtalactamines. La survenue de ces réactions est plus probable chez des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant de débuter un traitement par l'ertapénem, l'interrogatoire doit rechercher notamment des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, céphalosporines, autres bêtalactamines ainsi qu'aux autres allergènes (cf Contre-indications). La survenue d'une réaction allergique à l'ertapénem impose l'arrêt immédiat du traitement (cf Effets indésirables).
Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.
Comme pour les autres antibiotiques, l'utilisation prolongée d'ertapénem peut entraîner la prolifération de germes résistants. La réévaluation de l'état du patient est essentielle. En cas de survenue d'une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises.
Des colites « associées aux antibiotiques » et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec presque tous les antibiotiques, y compris l'ertapénem, dont la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à celle mettant en jeu le pronostic vital. Ce diagnostic doit donc être envisagé chez les patients présentant une diarrhée secondaire à l'administration d'antibiotiques. Un arrêt du traitement avec Invanz et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile seront envisagés. Des médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Des convulsions ont été rapportées lors des études cliniques chez des patients adultes au cours du traitement par l'ertapénem sodique (1 g par jour) ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement. Les convulsions sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients présentant des troubles préexistants du système nerveux central (par exemple : lésions cérébrales ou antécédent de convulsions) et/ou une fonction rénale altérée. Des observations similaires ont été faites depuis la commercialisation.
L'utilisation concomitante d'ertapénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (cf Interactions).
L'efficacité d'Invanz dans le traitement des pneumonies communautaires dues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pas été établie.
L'expérience concernant l'utilisation de l'ertapénem chez les enfants de moins de 2 ans est limitée. Il faudra porter une attention particulière dans cette tranche d'âge en analysant la sensibilité du (des) germe(s) en cause à l'ertapénem. Aucune donnée n'est disponible chez l'enfant de moins de 3 mois.
L'expérience concernant l'utilisation de l'ertapénem dans le traitement des infections sévères est limitée. Lors des essais cliniques menés dans le traitement des pneumonies communautaires chez l'adulte, 25 % des patients évaluables traités par ertapénem avaient une maladie sévère (définie par un index de sévérité de la pneumonie > III). Lors d'une étude clinique menée dans le traitement des infections gynécologiques aiguës chez l'adulte, 26 % des patients évaluables traités par ertapénem avaient une maladie sévère (définie par une température >= 39 °C et/ou une bactériémie), 10 patients avaient une septicémie. Lors d'une étude clinique menée dans le traitement des infections intra-abdominales chez l'adulte, 30 % des patients évaluables traités par ertapénem avaient une péritonite généralisée et 39 % présentaient des infections de sites autres que l'appendice, incluant l'estomac, le duodénum, l'intestin grêle, le côlon, et la vésicule biliaire ; le nombre de patients évaluables inclus dans des scores Apache II >= 15 était limité et l'efficacité chez ces patients n'a pas été établie.
L'efficacité de l'ertapénem dans le traitement des infections du pied chez le diabétique en cas d'ostéomyélite concomitante n'a pas été établie.
D'après les données disponibles, on ne peut pas exclure que, dans certaines interventions chirurgicales d'une durée excédant 4 heures, les patients peuvent être exposés à des concentrations sous-optimales d'ertapénem et par conséquent, potentiellement à un risque d'échec du traitement. Dans ces cas, qui sont inhabituels, une surveillance sera donc mise en place.
Une dose de 1,0 g de ce médicament contient environ 6,0 mEq (environ 137 mg) de sodium. En tenir compte chez les patients suivant un régime sans sel.

INTERACTIONS

Il n'est pas attendu d'interaction résultant d'une inhibition de la clairance de médicaments, que cette clairance soit médiée par la glycoprotéine-P ou par les cytochromes (cf Pharmacocinétique).
Une diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque en dessous du seuil thérapeutique a été rapportée lors d'une coadministration avec des carbapénèmes. Des concentrations plasmatiques d'acide valproïque diminuées peuvent exposer à un risque de survenue de crises convulsives ; l'association d'ertapénem et d'acide valproïque/valproate de sodium est donc déconseillée, et par conséquent une alternative à l'un des traitements, antibactérien ou antiépileptique, doit être envisagée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Des études correctes et contrôlées n'ont pas été réalisées au cours de la grossesse.
Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet directement ou indirectement nocif sur le déroulement de la grossesse, le développement embryofoetal, la mise bas ou le développement post-natal.
Cependant, l'ertapénem ne doit pas être prescrit au cours de la grossesse, sauf si le bénéfice maternel est supérieur au risque potentiel pour le foetus.
L'ertapénem est excrété dans le lait maternel. En raison de la survenue possible de réactions indésirables chez l'enfant allaité, les mères traitées par Invanz ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.
Invanz peut influencer la capacité des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Les patients doivent être informés que des cas d'étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec Invanz (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Adultes de 18 ans et plus :: Au total, plus de 2200 patients ont été traités par l'ertapénem lors des études cliniques, dont plus de 2150 à la dose de 1 g d'ertapénem. Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur comme possiblement, probablement, ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20 % des patients traités par l'ertapénem. Le traitement a été arrêté en raison de la survenue d'effets indésirables chez 1,3 % des patients.; Dans une étude clinique additionnelle, 476 patients ont reçu, dans le cadre d'une prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie colorectale, 1 g d'ertapénem en dose unique avant l'incision chirurgicale.; Pour les patients n'ayant reçu qu'Invanz, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : diarrhée (4,8 %), complication au niveau de la veine perfusée (4,5 %) et nausées (2,8 %).; Pour les patients n'ayant reçu qu'Invanz, les anomalies biologiques le plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : élévation du taux d'ALAT (4,6 %), du taux d'ASAT (4,6 %), des phosphatases alcalines (3,8 %) et des plaquettes (3,0 %).

Enfants et adolescents (de 3 mois à 17 ans) :: Au total, 384 patients ont été traités par l'ertapénem lors des études cliniques. Le profil de sécurité d'emploi est comparable à celui des adultes. Des effets indésirables (c'est-à-dire jugés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou assurément reliés à la prise du médicament) ont été rapportés chez environ 20,8 % des patients traités par l'ertapénem. Le traitement a été interrompu en raison d'effets indésirables chez 0,5 % des patients.; Pour les patients n'ayant reçu qu'Invanz, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après son arrêt ont été : diarrhée (5,2 %) et douleur au point de perfusion (6,1 %).; Pour les patients n'ayant reçu qu'Invanz, les anomalies biologiques le plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été : diminution du taux de polynucléaires neutrophiles (3,0 %) et augmentation du taux d'ALAT (2,9 %) et d'ASAT (2,8 %).

Pour les patients n'ayant reçu qu'Invanz, les effets indésirables suivants rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt ont été :

(Fréquent : >= 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000) :

	Adultes (18 ans ou plus)	Enfants et adolescents (3 mois à 17 ans)
Infections et infestations	Peu fréquent : candidose orale
Affections hématologiques et du système lymphatique	Rare : neutropénie, thrombopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent : anorexie Rare : hypoglycémie
Affections du système nerveux	Fréquent : céphalées Peu fréquent : étourdissements, somnolence, insomnie, confusion, convulsions (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) Rare : agitation, anxiété, dépression, tremblements	Peu fréquent : céphalées
Affections cardiaques	Peu fréquent : bradycardie sinusale Rare : arythmie, tachycardie
Affections vasculaires	Fréquent : phlébite/thrombophlébite Peu fréquent : hypotension Rare : hémorragie, augmentation de la pression artérielle	Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypertension artérielle, pétéchies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent : dyspnée, gêne pharyngée Rare : congestion nasale, toux, épistaxis, pneumonie, râles/ronchus, sifflements
Affections gastro-intestinales	Fréquent : diarrhée, nausées, vomissements Peu fréquent : constipation, colite pseudomembraneuse, régurgitation acide, sécheresse de la bouche, dyspepsie Rare : dysphagie, incontinence fécale	Fréquent : diarrhée Peu fréquent : décoloration des selles, méléna
Affections hépatobiliaires	Rare : cholécystite, ictère, trouble hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent : rash, prurit Peu fréquent : érythème, urticaire Rare : dermatite, dermatomycose, desquamation, infection postopératoire de la plaie	Fréquent : érythème fessier du nourrisson Peu fréquent : érythème, rash
Affections musculosquelettiques et systémiques	Rare : crampes musculaires, douleur de l'épaule
Affections du rein et des voies urinaires	Rare : infection des voies urinaires, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent : vaginite Rare : avortement, saignement génital
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent : complication au niveau de la veine perfusée Peu fréquent : extravasation, douleur abdominale, candidose, asthénie/fatigue, infection fongique, fièvre, oedème/gonflement, douleur thoracique, altération du goût Rare : allergie, induration au point d'injection, malaise, péritonite pelvienne, trouble scléral, syncope	Fréquent : douleur au point de perfusion Peu fréquent : brûlure, prurit, érythème et chaleur au site de perfusion
Investigations :
- Biologie	Fréquent : élévation du taux d'ALAT, du taux d'ASAT, des phosphatases alcalines Peu fréquent : élévation de la bilirubinémie totale, libre et/ou conjuguée, de la créatininémie, de l'urée sanguine, de la glycémie Rare : diminution des bicarbonates sériques, de la créatininémie et de la kaliémie ; augmentation de la LDH sérique, de la phosphorémie, de la kaliémie	Fréquent : élévation des taux d'ALAT et d'ASAT
- Hématologie	Fréquent : élévation du nombre de plaquettes Peu fréquent : diminution des leucocytes, des plaquettes, des polynucléaires neutrophiles, de l'hémoglobine et de l'hématocrite ; augmentation des éosinophiles, du temps de céphaline activé, du temps de prothrombine, des polynucléaires neutrophiles, et des leucocytes Rare : diminution des lymphocytes ; augmentation du taux de neutrophiles immatures, de lymphocytes, de métamyélocytes, de monocytes, de myélocytes ; lymphocytes atypiques	Fréquent : diminution du nombre de neutrophiles Peu fréquent : élévation du nombre de plaquettes, du temps de céphaline activé, du temps de prothrombine, diminution de l'hémoglobine
- Analyse d'urine	Peu fréquent : augmentation dans les urines des bactéries, des leucocytes, des cellules épithéliales, des hématies ; présence de levures Rare : augmentation de l'urobilinogène
- Divers	Peu fréquent : présence de toxine de Clostridium difficile
Depuis la mise sur le marché :
- Affections du système immunitaire	Anaphylaxie incluant les réactions anaphylactoïdes
- Affections psychiatriques	Modifications de l'état mental (dont agressivité, délire, désorientation, changements de l'état mental)
- Affections du système nerveux	Hallucinations, dyskinésie, myoclonie
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS)

SURDOSAGE

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage par l'ertapénem. Le surdosage en ertapénem est peu probable. L'administration intraveineuse d'ertapénem à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours à des volontaires sains adultes n'a pas entraîné de toxicité significative. Au cours des études cliniques chez l'adulte, l'administration accidentelle allant jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effets indésirables cliniquement importants. Dans les études cliniques pédiatriques, l'administration intraveineuse d'une dose unique de 40 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g n'a pas entraîné de toxicité.
Cependant, en cas de surdosage, le traitement par Invanz sera arrêté et un traitement symptomatique administré jusqu'à l'élimination rénale du médicament.
L'ertapénem peut être éliminé partiellement par hémodialyse (cf Pharmacocinétique) ; toutefois, aucune information n'est disponible sur l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter le surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Propriétés générales :

Classe pharmacothérapeutique : carbapénèmes (code ATC : J01DH03).

Mode d'action :: L'ertapénem inhibe la synthèse des parois cellulaires des bactéries après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Pour Escherichia coli, l'affinité est la plus forte pour les PLP 2 et 3.; Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamie (PC/PD) :; Lors d'études précliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie, il a été démontré comme pour d'autres bêtalactamines que le temps où la concentration plasmatique d'ertapénem excède la CMI pour la bactérie était le meilleur paramètre prédictif de l'efficacité.

Mécanisme de résistance :: Pour les espèces considérées comme sensibles à l'ertapénem, les cas de résistance ont été peu fréquents dans les études de surveillance menées en Europe. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiques de la classe des carbapénèmes a été observée pour certaines souches, mais pas pour toutes. L'ertapénem reste stable à l'hydrolyse par la plupart des bêtalactamases y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et les bêtalactamases à spectre élargi mais pas à l'hydrolyse par les métallo-bêtalactamases.; Les staphylocoques méticilline-résistants et les entérocoques sont résistants à l'ertapénem du fait de la non-sensibilité de la cible, les PLP ; Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries non fermentantes sont généralement résistantes, probablement du fait d'une pénétration limitée et d'un efflux actif. La résistance n'est pas fréquente chez les entérobactéries et le médicament est généralement actif contre les entérobactéries produisant des bêtalactamases à spectre élargi (BLSE). Une résistance peut cependant être observée quand des BLSE ou d'autres bêtalactamases (par exemple de types AmpC) sont exprimées en association avec une diminution de perméabilité suite à la modification d'une ou plusieurs porines de la membrane externe, ou une hyperexpression de l'efflux. La résistance peut aussi survenir par l'acquisition de bêtalactamases possédant une activité significative d'hydrolyse des carbapénèmes (par exemple les métallo-bêtalactamases de type IMP, VIM ou KPC), mais celles-ci sont rares.; Le mécanisme d'action de l'ertapénem diffère de celui d'autres classes d'antibiotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l'ertapénem et ces produits. Cependant, des micro-organismes peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'agents antibactériens quand l'imperméabilité à certains produits et/ou l'efflux actif sont présents comme mécanisme de résistance.

Concentrations critiques :

Les concentrations critiques de l'EUCAST sont les suivantes :

Entérobactéries : S <= 0,5 mg/l et R > 1 mg/l.
Streptococcus A, B, C, G : S <= 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l.
Streptococcus pneumoniae : S <= 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l.
Haemophilus influenzae : S <= 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l.
Moraxella catarrhalis : S <= 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l.
Anaérobies à Gram - : S <= 1 mg/l et R > 1 mg/l.
Concentrations critiques non liées à l'espèce : S <= 0,5 mg/l et R > 1 mg/l.

(NB : La sensibilité des staphylocoques à l'ertapénem est déduite de la sensibilité à la méticilline.)

Les prescripteurs sont informés que les concentrations critiques locales, si elles sont disponibles, doivent être consultées.

Sensibilité microbiologique :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Des foyers localisés d'infections dues à des espèces résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union européenne. Les données ci-dessous fournissent une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche à l'ertapénem.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram + : staphylocoques méticilline-sensibles y compris Staphylococcus aureus⁽¹⁾, Streptococcus agalactiae⁽¹⁾, Streptococcus pneumoniae⁽¹⁾⁽²⁾, Streptococcus pyogenes⁽¹⁾.
Aérobies à Gram - : Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli⁽¹⁾, Haemophilus influenzae⁽¹⁾, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae⁽¹⁾, Moraxella catarrhalis⁽¹⁾, Morganella morganii, Proteus mirabilis⁽¹⁾, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Anaérobies : Bacteroides fragilis et espèces du groupe Bacteroides fragilis⁽¹⁾, clostridium sp (sauf Clostridium difficile)⁽¹⁾, eubacterium sp⁽¹⁾, fusobacterium sp⁽¹⁾, peptostreptococcus sp⁽¹⁾, Porphyromonas asaccharolytica⁽¹⁾, prevotella sp⁽¹⁾.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise >= 10 %) :

Staphylocoques méticilline-résistants⁽³⁾⁽⁴⁾.

Espèces naturellement résistantes :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, entérocoques y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium.
Aérobies à Gram - : aeromonas sp, acinetobacter sp, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies : lactobacillus sp.
Autres : chlamydia sp, mycoplasma sp, rickettsia sp, legionella sp.

⁽¹⁾ Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

⁽²⁾ L'efficacité d'Invanz dans le traitement des pneumonies communautaires dues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pas été établie.

⁽³⁾ La prévalence de la résistance acquise est supérieure à 50 % dans certains États membres.

⁽⁴⁾ Les staphylocoques résistants à la méticilline (dont les Staphylococcus aureus méticilline-résistants) sont toujours résistants aux bêtalactamines.

Informations recueillies lors des études cliniques :

Efficacité dans les études pédiatriques :

L'ertapénem a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à 17 ans dans des études multicentriques, randomisées, comparatives, dont l'objectif principal était d'évaluer la tolérance de l'ertapénem, l'efficacité n'étant qu'un critère secondaire d'évaluation. Le tableau ci-dessous donne la proportion de patients ayant une réponse clinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dans la population clinique en « Intention de Traiter » (ITT) :

Pathologies^*	Tranche d'âge	Ertapénem		Ceftriaxone
Pathologies^*	Tranche d'âge	n/m	%	n/m	%
Pneumonie communautaire (PC)	3 à 23 mois	31/35	88,6	13/13	100
	2 à 12 ans	55/57	96,5	16/17	94,1
	13 à 17 ans	3/3	100	3/3	100

Pathologies	Tranche d'âge	Ertapénem		Ticarcilline/acide clavulanique
Pathologies	Tranche d'âge	n/m	%	n/m	%
Infections intra-abdominales (IIA)	2 à 12 ans	28/34	82,4	7/9	77,8
Infections intra-abdominales (IIA)	13 à 17 ans	15/16	93,8	4/6	66,7
Infections pelviennes aiguës (IPA)	13 à 17 ans	25/25	100	8/8	100

^* Inclusion de 9 patients dans le groupe ertapénem (7 PC et 2 IIA), 2 patients dans le groupe ceftriaxone (2 PC), et 1 patient avec IIA dans le groupe ticarcilline/acide clavulanique, présentant une bactériémie après l'entrée dans l'étude.

PHARMACOCINÉTIQUE

Concentrations plasmatiques :: Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans) étaient de 155 µg/ml (Cmax) à 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 9 µg/ml 12 heures après traitement, et 1 µg/ml 24 heures après traitement.; L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) d'ertapénem chez l'adulte augmente presque proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses 0,5 à 2 g.; Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénem chez l'adulte après l'administration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 g par jour.; Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 3 à 23 mois étaient de 103,8 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 13,5 µg/ml 6 heures après traitement, et 2,5 µg/ml 12 heures après traitement.; Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 2 à 12 ans étaient de 113,2 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 12,8 µg/ml 6 heures après traitement, et 3 µg/ml 12 heures après traitement.; Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g) chez des patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 170,4 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 7 µg/ml 12 heures après traitement, et 1,1 µg/ml 24 heures après traitement.; Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusion intraveineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez trois patients âgés de 13 à 17 ans étaient de 155,9 µg/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), et 6,2 µg/ml 12 heures après traitement.

Distribution :: Chez l'homme, l'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques. Chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans), la liaison aux protéines de l'ertapénem diminue à mesure que la concentration plasmatique augmente, passant de 95 % environ pour une concentration plasmatique approximative < 50 µg/ml, à 92 % environ pour une concentration plasmatique approximative de 155 µg/ml (concentration moyenne obtenue à la fin d'une perfusion de 1 g par voie intraveineuse).; Le volume de distribution (Vdss) de l'ertapénem est d'environ 8 litres chez l'adulte (0,11 litre/kg), d'environ 0,2 litre/kg chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans.; Les concentrations d'ertapénem obtenues chez l'adulte dans le liquide phlycténulaire à chaque temps de prélèvement le troisième jour après une administration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 g ont montré un ratio de l'ASC dans le liquide phlycténulaire : l'ASC dans le plasma est de 0,61.; Des études in vitro indiquent que l'ertapénem ne déplace pas d'une façon notable les médicaments fortement liés aux protéines circulantes (warfarine, éthinyl estradiol, et noréthindrone). La modification de la liaison était < 12 % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénem après une dose de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) a diminué de 91 % approximativement à 87 % approximativement la fraction de liaison de l'ertapénem dans le plasma à la fin de la perfusion chez des sujets ayant reçu une dose unique intraveineuse de 1 g. Les effets de cette modification sont probablement transitoires. Une interaction cliniquement significative due au déplacement de l'ertapénem par un autre médicament ou au déplacement d'un autre médicament par l'ertapénem est peu probable.; Les études in vitro indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénem n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Métabolisme :: Chez des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), après perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué, la radioactivité plasmatique est essentiellement (94 %) composée d'ertapénem. Le métabolite principal de l'ertapénem est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyau bêtalactame par la déhydropeptidase-1.; Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le métabolisme médié par les six principales isoformes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.

Élimination :: Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué à des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), environ 80 % sont retrouvés dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur 80 % retrouvés dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme inchangée d'ertapénem et environ 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.; Chez des adultes jeunes sains (âgés de 18 à 49 ans) et des patients âgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vie plasmatique moyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures. Les concentrations moyennes d'ertapénem retrouvées dans les urines dépassent 984 µg/ml au cours de la période 0 à 2 heures après l'administration et elles dépassent 52 µg/ml au cours de la période 12 à 24 heures après l'administration.

Populations spéciales :

Sexe : Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont comparables chez l'homme et la femme.
Personnes âgées : Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 g d'ertapénem, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées (environ 39 % et 22 %, respectivement) chez les personnes âgées saines (>= 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). En l'absence d'insuffisance rénale sévère, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents :
Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont comparables chez les patients adolescents de 13 à 17 ans et les adultes après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour.
Les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chez des patients âgés de 13 à 17 ans et chez des jeunes adultes sains, après administration d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g). Afin d'estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients de cette tranche d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont été calculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu après une dose de 1 g une fois par jour chez des patients âgés de 13 à 17 ans est comparable à celui des adultes. Les ratios (13 à 17 ans/adultes) pour l'ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu de l'intervalle de doses étaient de 0,99 ; 1,20 et 0,84 respectivement.
Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administration intraveineuse d'une dose de 1 g une fois par jour chez des adultes (voir Concentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (ml/min/kg) de l'ertapénem chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans est environ 2 fois plus élevée comparée à celle des adultes. A la dose de 15 mg/kg, la valeur de l'ASC et les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de dose chez des patients âgés de 3 à 12 ans étaient comparables à celles de jeunes adultes sains recevant une perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem.
Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de l'ertapénem chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En raison de l'ampleur limitée du métabolisme hépatique de l'ertapénem, aucune modification de la pharmacocinétique de l'ertapénem par insuffisance hépatique n'est attendue. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale :
Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g d'ertapénem chez l'adulte, les ASC de l'ertapénem total (lié et non lié) et de l'ertapénem non lié sont similaires chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (Clcr : 60 à 90 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets sains (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (Clcr : 31 à 59 ml/min/1,73 m²) d'environ 1,5 fois et 1,8 fois, respectivement par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clcr : 5 à 30 ml/min/1,73 m²) d'environ 2,6 fois et 3,4 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié augmentent chez les patients qui nécessitent une hémodialyse d'environ 2,9 fois et 6,0 fois, respectivement, entre les séances de dialyse, par rapport aux sujets sains. Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 g immédiatement avant une séance d'hémodialyse, environ 30 % de la dose administrée sont retrouvés dans le dialysat. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant une insuffisance rénale.
Il n'y a pas de données appropriées de tolérance et d'efficacité de l'ertapénem chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère et les patients nécessitant une hémodialyse pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez ces patients.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité d'emploi, de pharmacologie, de toxicité en administration réitérée, de génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Cependant, une diminution du nombre des polynucléaires neutrophiles est survenue chez les rats ayant reçu des doses élevées d'ertapénem ; cette diminution n'a pas été considérée comme étant un problème significatif de sécurité d'emploi.

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer le potentiel carcinogène de l'ertapénem.

INCOMPATIBILITÉS

Ne pas utiliser de solvants ou de liquides pour perfusion contenant du dextrose pour reconstituer ou administrer l'ertapénem sodique.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution :: Les solutions diluées seront utilisées immédiatement. Si elles ne sont pas utilisées immédiatement, l'utilisateur en sera responsable. Les solutions diluées (approximativement 20 mg/ml d'ertapénem) sont physiquement et chimiquement stables pendant 6 heures à température ambiante (25 °C) ou pendant 24 heures de 2 à 8 °C (au réfrigérateur). Les solutions seront utilisées dans les 4 heures après avoir été sorties du réfrigérateur.; Ne pas congeler les solutions d'Invanz.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Instructions pour l'utilisation :

Pour usage unique seulement.

Les solutions reconstituées seront diluées dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) immédiatement après préparation.

Préparation pour administration intraveineuse :: Invanz doit être reconstitué, puis dilué, avant administration.

Adultes et adolescents (13 à 17 ans) :

Reconstitution :
Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'Invanz avec 10 ml d'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée de 100 mg/ml approximativement. Bien agiter pour dissoudre (cf Modalités de conservation).
Dilution :
Pour une poche de diluant de 50 ml :
Pour une dose d'1 g, transférer immédiatement le contenu du flacon reconstitué dans une poche de 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ; ou :
Pour un flacon de diluant de 50 ml :
Pour une dose d'1 g, retirer 10 ml d'un flacon de 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et les jeter. Transférer le contenu du flacon de 1 g d'Invanz reconstitué dans le flacon de 50 ml de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Perfusion :
Perfuser sur une période de 30 minutes.

Enfants (3 mois à 12 ans) :

Reconstitution :
Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'Invanz avec 10 ml d'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée de 100 mg/ml approximativement. Bien agiter pour dissoudre (cf Modalités de conservation).
Dilution :
Pour une poche de diluant :
Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg de poids corporel (ne pas dépasser 1 g/jour) dans une poche d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de 20 mg/ml ou moins ; ou :
Pour un flacon de diluant :
Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg de poids corporel (ne pas dépasser 1 g/jour) dans un flacon de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de 20 mg/ml ou moins.
Perfusion :
Perfuser sur une période de 30 minutes.

La compatibilité d'Invanz avec des solutions intraveineuses contenant de l'héparine sodique et du chlorure de potassium a été démontrée.

Les solutions reconstituées seront examinées visuellement afin de rechercher la présence de particules ou d'une coloration anormale avant l'administration, si l'emballage extérieur le permet. Les solutions d'Invanz sont incolores à jaune pâle. Les variations de couleur au sein de cette gamme n'affectent pas l'activité.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/02/216/001 ; CIP 3400956491650 (RCP rév 28.02.2011).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9250572 (flacon) : 45.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

Liste Des Sections Les Plus Importantes :