Comprimé gastrorésistant à 75 mg/0,2 mg : Boîte de 20, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé gastrorésistant à 50 mg/0,2 mg (blanc) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
COMPOSITION
p cp
Diclofénac (DCI) sodique
75 mg
ou
50 mg
Misoprostol (DCI)
0,2 mg
Excipients (communs) :
lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, stéarate de magnésium. Enrobage : Cp à 75 mg/0,2 mg : copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1:1 (Eudragit L 100-55), hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, hypromellose, crospovidone, silice colloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée. Cp à 50 mg/0,2 mg : copolymère d'acide méthacrylique de type C, hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, crospovidone, silice colloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée, cellulose microcristalline.
INDICATIONS
Comprimé à 75 mg/0,2 mg :
Traitement symptomatique des poussées aiguës des affections rhumatismales chez les patients à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS), pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable.
Comprimé à 50 mg/0,2 mg :
Traitement symptomatique des affections rhumatismales chez les patients à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS), pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Voie orale. Réservé à l'adulte (plus de 15 ans). Posologie :
Comprimé à 75 mg/0,2 mg :
1 comprimé, 2 fois par jour.
Coût du traitement journalier : 0,98 euro(s).
Comprimé à 50 mg/0,2 mg :
1 comprimé, 2 à 3 fois par jour.
Coût du traitement journalier : 0,84 à 1,26 euro(s).
Mode d'administration :
Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau.
Fréquence d'administration :
Comprimé à 75 mg/0,2 mg : La posologie est à répartir en 2 prises par jour, au cours des repas. La durée de traitement ne doit pas dépasser 10 jours.
Comprimé à 50 mg/0,2 mg : La posologie est à répartir en 2 à 3 prises par jour, au cours des repas.
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité à l'un des excipients du produit.
Liées au misoprostol :
Hypersensibilité aux prostaglandines.
Grossesse : ce médicament ayant une puissante activité sur la contractilité utérine, il peut entraîner une interruption de grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Femme en période d'activité génitale, en l'absence de contraception efficace (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Liées au diclofénac :
Hypersensibilité au diclofénac et aux substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine.
Ulcère gastroduodénal en évolution.
Insuffisance hépatocellulaire sévère.
Insuffisance rénale sévère.
Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.
Liée à l'huile de ricin :
Occlusion intestinale.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (cf Contre-indications).
Bien que le misoprostol soit un antiulcéreux antisécrétoire-cytoprotecteur, en raison de la gravité possible des manifestations gastro-intestinales, il convient de surveiller particulièrement l'apparition d'une symptomatologie digestive, notamment chez les malades soumis à un traitement anticoagulant. En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompre le traitement.
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
En raison de la présence d'huile de ricin, un risque de sensibilisation est possible.
L'association misoprostol-diclofénac est réservée aux adultes à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS). Cette association sera administrée avec prudence et sous surveillance particulière chez ces malades.
Elle sera administrée avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents de perturbations hématologiques ou des troubles de la coagulation.
En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés.
Contrairement aux autres prostaglandines du type E, le misoprostol n'entraîne pas d'hypotension aux doses thérapeutiques. Le misoprostol devra cependant être prescrit avec précaution dans les affections où l'apparition d'une hypotension peut provoquer des complications.
En cas d'utilisation chez la femme en période d'activité génitale, s'assurer de l'absence de grossesse en cours et prescrire une contraception orale efficace.
Comprimé à 75 mg/0,2 mg : En l'absence d'amélioration après 10 jours de traitement, une réévaluation clinique est nécessaire.
Comprimé à 50 mg/0,2 mg : Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale.
INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :Liées au diclofénac :
Risque lié à l'hyperkaliémie :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs co-associés.
Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.
Risque lié à l'effet antiagrégant plaquettaire :
Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : l'aspirine et les AINS, la ticlopidine et le clopidogrel, le tirofiban, l'eptifibatide et l'abciximab, l'iloprost. L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit faire l'objet d'une surveillance régulière, clinique et biologique.
L'administration simultanée de diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.
Déconseillées :
Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses) : augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).
Anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.
Lithium : augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si nécessaire, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.
Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine) : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Nécessitant des précautions d'emploi :
Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Héparines : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les AINS). Surveillance clinique régulière. Ne pas dépasser quelques jours de traitement par les AINS.
Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures à 15 mg/semaine) : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
A prendre en compte :
Autres antiagrégants plaquettaires (ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide et abciximab, iloprost) : augmentation du risque hémorragique.
Autres hyperkaliémiants (sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs de l'angiotensine II, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparines de bas poids moléculaires ou non fractionnées, ciclosporine et tacrolimus, triméthoprime) : risque d'hyperkaliémie.
Bêtabloquants (par extrapolation à partir de l'indométacine) : réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).
Ciclosporine : risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.
Dispositif intra-utérin : risque controversé de diminution d'efficacité du dispositif intra-utérin.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT
Grossesse :
Lié au misoprostol :
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais une foetotoxicité à doses élevées.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif du misoprostol lorsqu'il est administré pendant la grossesse dans le cadre d'une prescription par voie orale. Cependant, quelques cas de grossesses exposées dans le cadre d'une automédication à visée abortive (voie orale et/ou vaginale) évoquent un effet délétère du misoprostol utilisé dans ces conditions : anomalies des membres, de la mobilité foetale et des paires crâniennes (hypomimie, anomalies de la succion, de la déglutition et des mouvements oculaires). A ce jour, la possibilité d'un risque malformatif n'est pas à exclure.
Lié au diclofénac :
Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque.
Au cours du 3e trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer :
le foetus à une toxicité cardiopulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel), à un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligoamnios ;
la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement.
Par conséquent, l'utilisation de ce médicament est contre-indiquée tout au long de la grossesse. Cet élément ne constitue pas un argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse en cas de prise par mégarde de misoprostol au début de celle-ci, mais doit conduire, dans ce contexte, à une grande prudence et à une surveillance périnatale orientée (échographie des organes cibles).
Allaitement :
Lié au diclofénac :
Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES
Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence et de troubles de la vue.
EFFETS INDÉSIRABLES
Liés au diclofénac :
Effets gastro-intestinaux :
Peu fréquents : en début de traitement, nausées, vomissements, diarrhées, crampes abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, anorexie, éructations.
Rares : ulcère gastroduodénal, perforation ou hémorragie digestive. Celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.
Cas isolés : affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse. Ont été signalés des pancréatites, des cas de constipation.
Effets cutanés :
Cas isolés : chutes de cheveux, réactions de photosensibilisation.
Très rares : survenue de dermatoses bulleuses (Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) et érythrodermie.
Autres : cas isolés de vascularite y compris purpura allergique, d'hypotension.
Générales : très rares réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, notamment chez les sujets présentant une allergie à l'aspirine.
Effets sur le système nerveux central :
Peu fréquents : céphalées, étourdissements ou vertiges.
Rares : somnolence.
Cas isolés : convulsions, méningite aseptique. Ont été rapportés des troubles de type insomnie, irritabilité, asthénie, tremblements. Cas isolés de troubles sensoriels : paresthésies, troubles visuels (flou visuel, diplopie), bourdonnements d'oreilles.
Effets sur le rein :
Rares : oedèmes périphériques.
Cas isolés : insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires (hématurie, protéinurie), néphrites interstitielles, syndrome néphrotique, nécrose papillaire, hyperkaliémie par hyporéninisme.
Effets sur le foie :
Peu fréquents : augmentation des transaminases sériques.
Rares : hépatite avec ou sans ictère.
Cas isolés : hépatites fulminantes.
Effets sur le sang :
Très rares : leucopénie, agranulocytose, thrombopénie avec ou sans purpura, aplasie médullaire, anémie hémolytique.
Liés au misoprostol :
Effets gastro-intestinaux :
Diarrhée modérée, nausées (transitoires et modérées), gêne abdominale.
Effets sur le système nerveux central :
Céphalées, vertiges.
Effets sur l'appareil de reproduction :
Plus rarement, troubles menstruels, spasme utérin, saignement vaginal post-ménopausique.
Liés à l'huile de ricin :
Effets gastro-intestinaux :
Nausées, vomissements, douleurs abdominales.
SURDOSAGE
Symptômes :
Liés au diclofénac : céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges ; convulsions, surtout chez l'enfant en bas âge ; douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèses, diarrhée, ulcère gastroduodénal ; troubles de la fonction hépatique ; oligurie.
Liés au misoprostol : fièvre, troubles tensionnels, nausées, crampes abdominales et tremblements.
Conduite à tenir :
Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.
Évacuation rapide du produit ingéré et traitement symptomatique.
PHARMACODYNAMIE
Anti-inflammatoire non stéroïdien associé à un analogue de prostaglandine (M : muscle et squelette).
Diclofénac :
Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien, dérivé de l'acide phénylacétique, du groupe des acides aryl-carboxyliques. Il possède les propriétés suivantes :
activité antalgique,
activité antipyrétique,
activité anti-inflammatoire,
inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.
L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.
Misoprostol :
Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1.
Une activité antisécrétoire et cytoprotectrice a été mise en évidence sur des modèles animaux et lors d'études de pharmacologie clinique chez l'homme. Chez ce dernier, l'action antisécrétoire s'exerce sur la sécrétion acide spontanée diurne ou nocturne et sur la sécrétion stimulée par l'histamine, la pentagastrine, le repas protéique ou le café.
L'action cytoprotectrice évaluée chez l'animal et chez l'homme montre une protection gastroduodénale vis-à-vis de l'aspirine, de l'alcool et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien.
PHARMACOCINÉTIQUE
Le profil pharmacocinétique de cette association est comparable aux profils du diclofénac et du misoprostol administrés séparément.
Absorption :
Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50 % en raison de l'effet de premier passage hépatique.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à 50 mg.
Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.
Le misoprostol marqué est rapidement absorbé après administration par voie orale (Tmax : 30 minutes).
Distribution :
Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est biphasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.
Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique.
La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.
Métabolisme :
Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie. Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activité pharmacologique.
Excrétion :
L'excrétion du diclofénac est à la fois urinaire et fécale. Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60 % de la quantité administrée sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.
La demi-vie du misoprostol est de 1 heure 30 minutes. 73 % du produit radioactif sont excrétés dans les urines et 15 % dans les fèces.
Environ 56 % sont éliminés dans les urines en 8 heures suivant l'administration.
Variations physiopathologiques :
La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.
MODALITÉS DE CONSERVATION
Durée de conservation :
3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
