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OCTAFIX®

facteur IX

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche ou jaune pâle, peut prendre l'apparence d'un solide friable) et solvant pour solution injectable (IV) à 100 UI/ml : Flacon de poudre + flacon de solvant de 5 ml ou de 10 ml, boîtes unitaires avec dispositif composé de 1 seringue jetable, 1 aiguille de transfert, 1 aiguille-filtre, 1 nécessaire de reconstitution et 2 compresses imbibées d'alcool.

COMPOSITION

Poudre :	p ml^*
Facteur IX de coagulation humain	100 UI^**

Excipients : héparine, chlorure de sodium, citrate de sodium, chlorhydrate d'arginine, chlorhydrate de lysine.

Solvant : eau ppi.

Octafix 500 UI est fourni en tant que poudre et solvant pour solution injectable, contenant nominalement 500 UI de facteur IX de coagulation (humain) par flacon.
Après reconstitution avec les 5 ml d'eau pour préparations injectables fournis (Ph Eur), le produit contiendra environ 100 UI^** de facteur IX de coagulation (humain) par ml.
Octafix 1000 UI est fourni en tant que poudre et solvant pour solution injectable, contenant nominalement 1000 UI de facteur IX de coagulation (humain) par flacon.
Après reconstitution avec les 10 ml d'eau pour préparations injectables fournis (Ph Eur), le produit contiendra environ 100 UI^** de facteur IX de coagulation (humain) par ml.

Son activité (UI) est déterminée en utilisant le test de coagulation de la Pharmacopée européenne comparé au standard international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). L'activité spécifique d'Octafix est d'environ 100 UI/mg de protéine.

Octafix ne contient aucun agent antimicrobien ou conservateur.

Teneur en sodium : jusqu'à 3 mmol (ou 69 mg) par flacon de 500 UI et moins de 6 mmol (138 mg) par flacon de 1000 UI.

^* de solution reconstituée.

^** standard OMS en vigueur.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste de l'hémophilie.
Posologie :

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'intensité de l'accident hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur IX administré est exprimé en unités internationales (UI), calculées avec l'étalon OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage de l'activité normale du plasma humain, soit en unités internationales (selon l'étalon international pour le facteur IX plasmatique).

Une unité internationale (UI) de facteur IX de coagulation humain correspond à la quantité de facteur IX contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la posologie nécessaire de facteur IX est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur IX de coagulation humain par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1 % de la normale. Cette dose est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités à administrer = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée en facteur IX [%] (UI/dl) × 0,8.

La quantité à administrer et la fréquence des administrations doivent toujours être guidées par l'efficacité clinique individuelle. Les médicaments contenant du facteur IX ont rarement besoin d'être administrés plus d'une fois par jour.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas descendre en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé comme guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgies :

Degré de l'hémorragie/Type d'intervention chirurgicale	Taux de facteur FIX nécessaire (%)	Fréquence des doses (heures)/Durée du traitement (jours)
Hémorragie :
Début d'hémarthrose, saignement musculaire ou buccal	20 - 40	Renouveler toutes les 24 h. Au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode hémorragique soit résolu comme indiqué par la douleur ou que la cicatrisation soit obtenue
Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome	30 - 60	Renouveler la perfusion toutes les 24 h pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à ce que la douleur et le handicap sévère disparaissent
Hémarthrose mettant en jeu le pronostic vital	60 - 100	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 h, jusqu'à disparition du risque vital
Chirurgie :
Mineure dont extraction dentaire	30 - 60	Toutes les 24 h, au moins 1 jour, jusqu'à ce que la cicatrisation soit obtenue.
Majeure	80 - 100 (pré et postopératoire)	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 h, jusqu'à cicatrisation suffisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité du FIX entre 30 % et 60 % (UI/dl).

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteurs IX est conseillée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence du renouvellement des perfusions. Dans le cas particulier d'interventions chirurgicales majeures, un contrôle précis du traitement substitutif au moyen de tests de coagulation (activité du facteur IX plasmatique) est indispensable. Dans la réponse au traitement par le facteur IX de coagulation humain, les taux de récupération in vivo et les demi-vies observées peuvent varier selon les individus.

Dans le traitement prophylactique au long cours des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, les doses à injecter sont de 20 à 30 UI de facteur IX de coagulation humain par kg de poids corporel 2 fois par semaine. La posologie doit être ajustée en fonction de chaque réponse individuelle. Dans certains cas, spécialement chez les patients plus jeunes, des intervalles d'administration plus courts ou des posologies plus élevées peuvent être nécessaires.

Dans une étude clinique réalisée sur 25 patients âgés de moins de 6 ans, la dose moyenne administrée par jour d'exposition était similaire dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies, soit une dose comprise entre 35 et 40 UI/kg.

Les patients doivent être suivis pour le développement d'inhibiteur anti-facteur IX. Si les taux souhaités d'activité plasmatique du facteur IX ne sont pas obtenus, ou si l'épisode hémorragique n'est pas maîtrisé après administration d'une dose appropriée, une analyse devra être réalisée pour déterminer si un inhibiteur antifacteur IX est présent. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, le traitement par le facteur IX peut ne pas être efficace et d'autres alternatives thérapeutiques devront être envisagées.

La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Il n'y a pas de données cliniques suffisantes pour recommander l'utilisation d'Octafix en perfusion continue lors d'interventions chirurgicales.

Mode d'administration :

Dissoudre la préparation comme décrit à la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

Octafix doit être administré par voie intraveineuse.

Il est recommandé de ne pas administrer Octafix plus de 2 à 3 ml par minute.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Thrombocytopénie induite par l'héparine (type II).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme pour tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéine humaine autre que le facteur IX et l'héparine (cf Contre-indications et Effets indésirables). Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris démangeaisons, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, ils doivent être prévenus de la nécessité d'interrompre immédiatement le traitement et de contacter leur médecin.
En cas de choc, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis du virus non enveloppé VHA.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez la femme enceinte (avec infection du foetus) et chez les personnes atteintes de déficit immunitaires ou d'une augmentation de la production d'hématies (par exemple, l'anémie hémolytique).
Une vaccination appropriée (hépatite A et hépatite B) des patients recevant de façon régulière/répétée des concentrés de facteur IX dérivé du plasma est recommandée.
Chez les patients recevant régulièrement des produits à base de facteur IX de coagulation humain, la recherche d'anticorps inhibiteurs doit être effectuée au moyen de tests biologiques appropriés avec quantification de l'inhibiteur en unités Bethesda (BU).
Il a été rapporté dans la littérature une corrélation entre la survenue d'un inhibiteur anti-facteur IX et des réactions allergiques. Ainsi, en cas d'apparition de réaction allergique, la présence d'inhibiteurs doit être recherchée chez le patient. Les patients présentant des inhibiteurs anti-facteur IX peuvent présenter un risque anaphylactique accru lors d'un traitement ultérieur avec le facteur IX. En raison du risque d'allergie lors de l'administration de préparations de facteur IX, la première administration de facteur IX doit, selon l'avis du médecin traitant, être effectuée sous surveillance médicale permettant de fournir un traitement médical approprié en cas de réactions allergiques.
Historiquement, l'utilisation de concentrés de facteur IX a été associée à des complications thromboemboliques (le risque étant plus élevé avec des préparations de faible pureté). L'utilisation de médicaments contenant du facteur IX chez des patients présentant des signes de fibrinolyse ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) peut présenter des risques. En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique et la réalisation de tests biologiques devront être instaurées pour rechercher les marqueurs précoces d'une thrombose ou d'une coagulopathie de consommation chez les patients atteints de maladies hépatiques, en période postopératoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients présentant un risque thrombotique ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par facteur IX de coagulation humain doit être évalué par rapport aux risques de complication.
Les résultats des études réalisées lors de chirurgies effectuées sous perfusion continue d'Octafix sont insuffisants à ce jour.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune interaction des concentrés du facteur IX de coagulation humain avec d'autres spécialités pharmaceutiques n'a été rapportée à ce jour.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec Octafix.
En raison du très petit nombre de cas d'hémophilie B chez la femme, l'expérience acquise lors de l'utilisation d'Octafix pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas disponible.
Octafix ne doit donc être administré qu'en cas d'indication absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

Classes de systèmes d'organes	Rares	Très rares
Affections du système immunitaire	Réaction allergique	Choc anaphylactique
Affections vasculaires		Embolie
Affections du rein et des voies urinaires		Syndrome néphrotique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Thrombocytopénie induite par l'héparine, fièvre
Investigations		Anticorps anti-facteur IX positif

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (telles qu'oedème de Quincke, inflammation et sensation de brûlure au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, démangeaisons, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissement, respiration sifflante) ont été observés de façon peu fréquente chez les patients traités par des préparations de facteur IX de coagulation humain.
Dans certains cas, ces réactions ont abouti à une réaction anaphylactique sévère, associée à l'apparition simultanée d'inhibiteurs du facteur IX (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) antifacteur IX. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction se manifeste sous forme d'une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Dans une étude clinique, 25 enfants atteints d'hémophilie B, dont 6 patients non préalablement traités (patients naïfs), ont été traités par Octafix pendant une moyenne de 38 jours (entre 8 et 90 jours). Tous les patients avaient un taux de base en inhibiteur de facteur IX inférieur à 0,4 BU. Aucune apparition d'anticorps inhibiteur n'est survenue pendant l'étude.
Un cas de syndrome néphrotique a été rapporté suite à une induction de tolérance immune chez un patient atteint d'hémophilie B avec présence d'inhibiteurs et des antécédents de réactions allergiques.
De rares cas d'hyperthermie ont été observés.
L'administration de facteur IX comprend un risque potentiel de complications thromboemboliques, en particulier avec des préparations de faible pureté. L'utilisation de préparation de facteur de faible pureté a été associée à la survenue d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. L'administration de facteur IX humain hautement purifié, tels qu'Octafix, est rarement associée à de tels effets secondaires.
Dans de rares cas, une thrombocytopénie de type II liée à la présence d'héparine dans la préparation peut survenir. Elle conduit à une diminution de la numération des plaquettes inférieure à 100 000/µl ou à 50 % de la numération initiale. Cette thrombocytopénie peut survenir quelques heures après le traitement chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'héparine, et jusqu'à 6 à 14 jours après le début du traitement chez les patients sans antécédents d'hypersensibilité à l'héparine.
Cette forme sévère de thrombocytopénie peut s'accompagner de/ou occasionner une thrombose artérielle et veineuse, un thrombo-embolisme, des troubles sévères de la coagulation (coagulopathie de consommation), une nécrose cutanée au site d'injection, une hémorragie de type pétéchiale, un purpura et des selles goudronneuses. Si de telles manifestations surviennent, l'injection d'Octafix doit être interrompue immédiatement. Le patient traité devra éviter d'utiliser des médicaments contenant de l'héparine à l'avenir. Du fait de cet effet rare de l'héparine sur les plaquettes sanguines, il convient de surveiller attentivement la numération plaquettaire, particulièrement en début de traitement.
Pour toute information sur la sécurité virale, cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Aucun symptôme lié à un surdosage par Octafix n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques : facteur IX de coagulation sanguine (code ATC : B02BD04).

Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire d'un poids moléculaire d'environ 68 000 daltons. C'est un facteur de coagulation vitamine K-dépendant, synthétisé par le foie.

Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie endogène de la coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie exogène. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation du caillot.

L'hémophilie B est un déficit de la coagulation sanguine héréditaire et lié au sexe, dû à une diminution des taux du facteur IX, provoquant des accidents hémorragiques profus au niveau des articulations, des muscles, ou des organes internes, soit spontanément ou résultant de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. A l'aide d'un traitement substitutif, les taux plasmatiques du facteur IX sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en ce facteur et une correction des tendances hémorragiques.

Une étude clinique incluant 25 enfants de moins de 6 ans a été réalisée : 6 patients non préalablement traités (naïfs), 13 patients préalablement traités pendant moins de 50 jours et 6 patients préalablement traités pendant plus de 50 jours. Le taux de récupération après administration de plus de 25 UI/kg de poids corporel d'Octafix a été évalué pendant les trois premiers mois de traitement et après 12-24 mois. Le taux de récupération a été évalué à 0,8 UI/kg ± 1,4 % et 0,9 UI/kg ± 1,3 % respectivement dans la première et la deuxième évaluation. Ces résultats indiquent donc que, après la période évaluée, le taux de récupération reste stable chez l'enfant.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les résultats suivants ont été obtenus lors d'une étude pharmacocinétique portant sur 13 hémophiles B traités par Octafix, âgés de plus de 12 ans (âge moyen : 28 ans ; fourchette : 12 à 61 ans) :

N = 13	Médiane	Moyenne	Écart type	Minimum	Maximum
Taux de récupération (UI × dl^-1 × UI^-1 × kg)	1,2	1,3	0,5	0,8	2,4
Aire sous la courbenorm (UI × dl^-1 × h × UI^-1 × kg)	32,4	37,7	13,0	24,5	64,0
Demi-vie (h)	27,8	29,1	5,2	22,0	36,8
Temps de résidence moyen (h)	39,4	40,0	7,3	30,2	51,6
Clairance (ml × h^-1 × kg)	3,1	2,9	0,9	1,6	4,1

Le taux de récupération a également été évalué lors d'une seconde étude. La méta-analyse de toutes les évaluations de récupération (n = 19) donne une récupération d'environ 1 UI × dl^-1 × UI^-1 × kg. Il n'y a aucune différence entre les taux de récupération testés après trois et six mois de traitement.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le facteur IX de coagulation contenu dans cette préparation est un constituant normal du plasma humain et se comporte comme le facteur IX endogène.

Les données toxicologiques disponibles sur le TNBP et le polysorbate 80, bien que limitées pour ce dernier, indiquent que la survenue d'effets toxiques est improbable au niveau d'exposition humaine prévu.

Autres constituants :: Octafix contient des quantités définies de L-arginine, L-lysine, d'héparine et un certain nombre d'électrolytes (sodium, chlorure, citrate). Les données de toxicité obtenues avec ces substances montrent qu'aucun effet toxique n'est à prévoir dès lors que la posologie recommandée est respectée.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits ou médicaments.

Seuls les dispositifs d'injection/perfusion fournis doivent être utilisés, l'adsorption du facteur IX de coagulation humain sur la surface interne de certains matériels de perfusion pouvant être responsable d'un échec du traitement.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après reconstitution : La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Néanmoins, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 72 heures à 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les instructions qui suivent doivent être scrupuleusement suivies.

La reconstitution ainsi que l'injection doivent se faire en préservant l'asepsie.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur le conditionnement.

Le produit se reconstitue rapidement à température ambiante. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.

Instructions pour la reconstitution de la solution :

Amener les flacons de poudre et de solvant (eau pour préparations injectables) dans les flacons fermés à température ambiante éventuellement à l'aide d'un bain marie. Maintenir la température pendant la reconstitution.
En cas d'utilisation d'un bain-marie, l'eau du bain ne doit pas entrer en contact avec les bouchons en caoutchouc ou les opercules des flacons. La température du bain-marie ne doit pas dépasser 37 °C.
Retirer les opercules du flacon de poudre et du flacon de solvant. Aseptiser la surface des bouchons à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool.
Dénuder l'extrémité courte de l'aiguille de transfert en veillant à ne pas toucher la pointe exposée de l'aiguille.
Perforer ensuite le centre du bouchon du flacon de solvant en tenant l'aiguille à la verticale.
Pour transférer complètement le solvant, l'aiguille doit être introduite dans le bouchon de sorte qu'elle pénètre dans le bouchon et soit visible dans le flacon.
Dénuder l'extrémité longue de l'aiguille de transfert en veillant à ne pas toucher la pointe exposée de l'aiguille.
Retourner le flacon de solvant au-dessus du flacon de poudre et perforer rapidement le centre du bouchon du flacon de poudre. Le vide à l'intérieur du flacon de poudre aspire l'eau.
Séparer les deux flacons en retirant du flacon de poudre l'aiguille de transfert avec le flacon de solvant vidé ; agiter doucement par mouvements de rotation le flacon de poudre jusqu'à dissolution complète de la poudre. La dissolution est rapide à température ambiante.
La solution reconstituée doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier l'absence de particules et de décoloration. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.
L'ensemble de la solution reconstituée doit être utilisée en une seule fois.

Instructions pour l'injection :

Par précaution, il convient de prendre le pouls du patient avant et pendant l'injection du facteur IX de coagulation. En cas d'accélération nette du pouls, la vitesse d'administration du produit doit être réduite, voire interrompue.

Après avoir reconstitué la solution comme indiqué ci-dessus, dénuder l'aiguille filtre et perforer le bouchon du flacon reconstitué.
Retirer l'opercule de l'aiguille filtre et y fixer la seringue.
Retourner le flacon avec la seringue fixée et aspirer la solution dans la seringue.
Aseptiser le site d'injection avec une compresse imbibée d'alcool.
Retirer de la seringue l'aiguille filtre afin d'y fixer l'aiguille papillon d'injection.
Insérer l'aiguille papillon d'injection dans la veine choisie.
Si un garrot a été utilisé pour rendre la veine plus visible, celui-ci devra être enlevé avant le début de la perfusion. Le pouls du patient devra être surveillé avant et après la perfusion.
Injecter lentement la solution dans la veine au débit de 2 à 3 ml par minute.

Les mêmes aiguilles papillon et seringues d'injection peuvent être utilisées pour injecter le contenu de plusieurs flacons d'Octafix.

L'aiguille filtre est à usage unique. Toujours utiliser une nouvelle aiguille filtre pour aspirer la préparation dans la seringue.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang qui y sont traités, inclus).
Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou des établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités.
AMM	3400956341467 (2003 rév 18.04.2008) 500 UI.
	3400956341528 (2003 rév 18.04.2008) 1000 UI.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9248150 (fl de pdre et fl de solv de 5 ml) : 390.00 euros.
	UCD 9248144 (fl de pdre et fl de solv de 10 ml) : 780.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

OCTAPHARMA France
62 bis, av André-Morizet
92100 Boulogne-Billancourt
Tél : 01 41 31 80 00. Fax : 01 41 31 80 01

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