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ZAVESCA®

miglustat

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à 100 mg (portant la référence « OGT 918 » imprimée en noir sur la coiffe et le nombre « 100 » imprimé en noir sur le corps ; blanche) : Boîte de 84, sous plaquettes thermoformées de 21.

COMPOSITION

	p gélule
Miglustat (DCI)	100 mg

Excipients : glycolate d'amidon de sodium, povidone (K30), stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, eau, dioxyde de titane (E 171). Encre d'impression : oxyde ferrique noir (E 172), gomme laque.

INDICATIONS

Traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Traitement des manifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick de type C (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La thérapie sera suivie par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick de type C, selon le cas.
Zavesca peut être pris avec ou sans nourriture.

Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1 :: La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes souffrant de la maladie de Gaucher de type 1 est de une gélule à 100 mg trois fois par jour.; Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélule à 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survient une diarrhée.; Il n'y a pas d'expérience avec Zavesca chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 âgés de moins de 18 ans. Par conséquent l'utilisation de Zavesca est déconseillée chez les enfants ou les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1. Il n'y a pas d'expérience avec Zavesca chez les patients de plus de 70 ans.

Posologie dans la maladie de Niemann-Pick de type C :

La posologie recommandée pour le traitement des patients adultes et des adolescents atteints de maladie de Niemann-Pick de type C est de 200 mg trois fois par jour.

La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans doit être adaptée en fonction de la surface corporelle comme illustré ci-dessous :

Surface corporelle (m²)	Posologie recommandée
> 1,25	200 mg trois fois par jour
> 0,88-1,25	200 mg deux fois par jour
> 0,73-0,88	100 mg trois fois par jour
> 0,47-0,73	100 mg deux fois par jour
<= 0,47	100 mg une fois par jour

Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chez certains patients chez qui survient une diarrhée.

Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour le patient doit être évalué sur une base régulière (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

L'expérience de l'utilisation de Zavesca chez les enfants de moins de 4 ans atteints de maladie de Niemann-Pick de type C est limitée.

Insuffisance rénale :: Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition systémique au miglustat chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dont la clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et 70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose de 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 200 mg deux fois par jour (ajustée à la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C. Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre 30 et 50 ml/min/1,73m², l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose d'une gélule à 100 mg par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour (adaptée en fonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C. Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73m² ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Zavesca n'a pas été évalué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Bien qu'aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) n'ait été réalisée chez les patients naïfs atteints de maladie de Gaucher de type 1, il n'y a aucune preuve que Zavesca apporte un bénéfice en terme d'efficacité ou de tolérance par rapport à la TRE. La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent être traités pour une maladie de Gaucher de type 1 (cf Pharmacodynamie). L'efficacité et la tolérance de Zavesca n'ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients souffrant d'une forme sévère de la maladie de Gaucher.
Environ 38 % des patients, dans les essais cliniques dans la maladie de Gaucher de type 1 et 58 % des patients dans un essai clinique dans la maladie de Niemann-Pick de type C ont rapporté des tremblements sous traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme un tremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaient généralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas, disparaissaient au cours du traitement en 1 à 3 mois. La diminution de la dose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours mais il est parfois nécessaire d'arrêter le traitement.
Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations en vitamines B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamines B12 chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1.
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, accompagnée ou non d'une carence en vitamine B12 ou d'une gammapathie monoclonale. Comparées à la population générale, les neuropathies périphériques semblent être plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Un bilan neurologique doit être pratiqué chez tous les patients à l'initiation du traitement puis de façon répétée. Les patients qui développent des symptômes tels un engourdissement ou des picotements seront soumis à une réévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont été observés chez plus de 80 % des patients au début du traitement ou de manière intermittente au cours du traitement (cf Effets indésirables). Le mécanisme est probablement une inhibition des disaccharidases dans le tractus gastro-intestinal. La majorité des cas sont légers et sont censés disparaître spontanément au cours du traitement. Dans la pratique clinique, il a été observé que cette diarrhée répondait à une modification du régime alimentaire (réduction de la consommation de lactose et autres hydrates de carbone), à la prise de Zavesca à distance des repas et/ou à un médicament antidiarrhéique tel que le lopéramide. Chez certains patients, une réduction temporaire de la posologie peut être nécessaire. Les patients souffrant de diarrhée chronique ou d'autres troubles gastro-intestinaux persistants qui ne répondent pas à ces mesures doivent être examinés selon la pratique médicale. Zavesca n'a pas été évalué chez les patients avec des antécédents de pathologie gastro-intestinale significative, y compris les pathologies inflammatoires intestinales.
Les patients de sexe masculin se serviront de méthodes de contraception fiables pendant leur traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré un effet délétère du miglustat sur la spermatogenèse et les paramètres spermatiques, et que le miglustat diminuait la fertilité (cf Grossesse et Allaitement, Sécurité préclinique). Jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles, les patients de sexe masculin désirant concevoir doivent arrêter Zavesca et continuer à prendre des mesures contraceptives fiables pendant les trois mois suivants.
En raison de l'expérience limitée chez ces patients, Zavesca sera utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Il y a une relation étroite entre la fonction rénale et la clairance du miglustat et l'exposition au miglustat est considérablement accrue chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (cf Pharmacocinétique). A ce jour, l'expérience clinique chez ces patients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques. L'utilisation de Zavesca est déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²).

Maladie de Niemann-Pick de type C :: Le bénéfice d'un traitement par Zavesca dans les manifestations neurologiques des patients atteints de maladie de Niemann-Pick de type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuite du traitement doit être réévaluée après au moins 1 an de traitement par Zavesca. Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfants atteints de maladie de Niemann- Pick de type C en début de traitement par le miglustat durant laquelle la diminution de prise de poids initiale pouvait être accompagnée ou suivie d'une diminution de gain de taille. La croissance doit être surveillée chez les enfants et les adolescents pendant le traitement par Zavesca ; le rapport bénéfice/risque doit être réévalué sur une base individuelle pour la poursuite du traitement.; Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées à des saignements ont été observées chez certains patients atteints de maladie de Niemann-Pick de type C traités par Zavesca. Parmi les patients inclus dans l'essai clinique, 40 à 50 % avaient une numération des plaquettes inférieure à la limite basse de la normale à l'entrée dans l'essai. La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée chez ces patients.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des données limitées semblent indiquer que la coadministration de Zavesca et de Cérézyme chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une réduction de l'exposition au miglustat (des réductions d'environ 22 % de la Cmax et de 14 % de l'ASC ont été observées dans un essai de petite taille en groupes parallèles). Cette étude indique également que Zavesca n'a pas ou peu d'effet sur la pharmacocinétique de Cérézyme.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du miglustat chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont la dystocie (cf Sécurité préclinique).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, Zavesca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.
Les patients de sexe masculin doivent maintenir une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement par Zavesca et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique)

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de Zavesca sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, des étourdissements ont été rapportés comme étant un des effets indésirables très fréquents ; les patients souffrant d'étourdissements ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans neuf essais cliniques, 206 patients ont été traités pour différentes indications par Zavesca à des posologies de 50 à 200 mg trois fois par jour pendant une durée moyenne de 2,2 ans. Parmi ces patients, 90 présentaient la maladie de Gaucher de type 1 et 40 avaient une maladie de Niemann-Pick de type C. Les événements indésirables étaient, en général, de sévérité légère à modérée et survenaient avec une fréquence similaire quelles que soient l'indication et la posologie étudiées. Les événements indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal avec des diarrhées et autres troubles abdominaux, ainsi que des pertes de poids.
Les effets indésirables, définis comme des événements indésirables « traitement - émergent » rapportés comme reliés au traitement par l'investigateur et survenant chez plus de 1 % des patients sont présentés dans le tableau ci-dessous, par classe de systèmes d'organes et fréquence : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : thrombocytopénie.

Affections du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : perte de poids.
Fréquent : anorexie, perte d'appétit.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie, baisse de la libido.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : tremblements.
Fréquent : neuropathie périphérique, céphalées, paresthésie, étourdissements, ataxie, hypoesthésie.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée, flatulence, douleur abdominale.
Fréquent : nausées, vomissements, distension/trouble abdominal(e), constipation, dyspepsie.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : spasmes musculaires.

Troubles généraux et aux sites d'administration :

Fréquent : fatigue, asthénie.

Investigations :

Fréquent : études de la conduction nerveuse anormale.

Une perte pondérale a été observée chez environ 60 % des patients. La perte maximale s'observait après 12 mois, la perte pondérale moyenne étant de 6-7 % du poids corporel, suivie d'une prise de poids indiquant une tendance vers les valeurs initiales.
Zavesca a été étudié dans des indications pour lesquelles certains événements rapportés comme des effets indésirables, tels que symptômes/signes neurologiques et thrombocytopénies pourraient également être dus à la condition sous-jacente.
Des cas isolés de dysfonctionnement cognitif ont été rapportés au cours des essais cliniques avec Zavesca dans la maladie de Gaucher de type 1. Un lien de causalité avec Zavesca n'a pas été établi.

SURDOSAGE

Aucun symptôme aigu de surdosage n'a été identifié. Zavesca a été administré à des doses allant jusqu'à 3000 mg/jour pendant 6 mois chez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques. Parmi les effets indésirables observés, on a noté une neutropénie, des étourdissements et une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénie ont aussi été observées dans un groupe similaire de patients recevant une dose de 800 mg/jour ou plus.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le tube digestif et le métabolisme (Code ATC : A16AX06).

Une autorisation de mise sur le Marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il est impossible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire ce RCP sera remis à jour.

Maladie de Gaucher de type 1 :: La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié à l'absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomial de cette substance et une pathologie étendue. Le miglustat est un inhibiteur de glucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glucolipides. In vitro, la glucosyl-céramide synthétase est inhibée par le miglustat avec une IC50 de 20-37 µM. De plus, l'activité inhibitrice sur une glucosyl-céramidase non lysosomiale a été démontrée expérimentalement in vitro. L'action inhibitrice sur la glucosyl-céramide synthétase justifie l'utilisation d'une thérapie de réduction du substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.; L'étude pivot avec Zavesca a été conduite chez des patients ne pouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE. Parmi les raisons responsables de la non-administration de la TRE, on note le poids des perfusions intraveineuses et les difficultés de l'accès aux veines. 28 patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée ont été inclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ont achevé l'étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foie était de 12,1 % et la diminution moyenne du volume de la rate de 19 %. Une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8,29 x 10⁹/l ont été observées. 18 patients ont ensuite continué à recevoir Zavesca conformément à un protocole thérapeutique optionnel d'extension. Le bénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois. Après 3 ans d'un traitement continu par Zavesca, les diminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17,5 % et de 29,6 %. On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 22,2 x 10⁹/l et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,95 g/dl.; Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels un traitement par TRE avait été administré pendant au moins deux ans ; ils ont été randomisés en trois groupes de traitement : poursuite par Cérézyme, association de Cérézyme et Zavesca, et substitution de Cérézyme par Zavesca. Cette étude randomisée et contrôlée a été réalisée pendant une période de 6 mois, suivie d'une extension d'une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patients recevaient du Zavesca en monothérapie. Au cours des 6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca, le volume du foie et de la rate et le taux d'hémoglobine sont restés inchangés. Chez certains patients, les diminutions de la numération plaquettaire et les augmentations de l'activité de la chitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec Zavesca pouvait ne pas maintenir le même contrôle de l'activité de la maladie chez tous les patients. 29 patients ont poursuivi le traitement dans la période d'extension. En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle de la maladie était inchangé après 18 et 24 mois de traitement en monothérapie par Zavesca (20 et 6 patients, respectivement). Aucun patient n'a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher de type 1 après la substitution par Zavesca en monothérapie.; Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca répartie en trois doses a été utilisée dans les deux études ci-dessus. Une étude complémentaire de monothérapie par Zavesca a été réalisée chez 18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacité réduite par rapport à une dose journalière totale de 300 mg.; Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traités par 100 mg de miglustat trois fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n = 72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeur du Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire et au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport à la valeur initiale chez 27 (57 %) et 28 (65 %) des patients ayant eu des mesures longitudinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement, aucun cas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n'a été observé.

Maladie de Niemann-Pick de type C :: La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neurodégénérative, très rare, presque toujours progressive et pouvant être létale, caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire altérée. Les manifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à une accumulation anormale de glycosphingolipides dans les cellules neuronales et gliales.; Les données pour supporter la sécurité d'emploi et l'efficacité de Zavesca dans la maladie de Niemann-Pick de type C proviennent d'un essai clinique, prospectif, en ouvert et d'une étude rétrospective. L'essai clinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant une période contrôlée de 12 mois suivie d'une extension de traitement d'une durée totale moyenne de 3,9 ans et jusqu'à 5,6 ans. De plus, 12 enfants ont été inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une durée totale moyenne de 3,1 ans et jusqu'à 4,4 ans. Parmi les 41 patients inclus dans l'essai 14 patients ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans. L'étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de patients traités par Zavesca hors essais cliniques pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les données des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 1 an à 43 ans. La posologie usuelle de Zavesca chez les patients adultes étaient de 200 mg trois fois par jour, et cette posologie était ajustée à la surface corporelle chez les enfants.; Pour conclure, les données montrent que le traitement par Zavesca peut réduire la progression des symptômes neurologiques cliniquement pertinents chez les patients atteints de la maladie de Niemann- Pick de type C.; Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour les manifestations neurologiques chez les patients atteints de maladie de Niemann-Pick de type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuite de la thérapie doit être réévaluée après au moins 1 an de traitement par Zavesca (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)

PHARMACOCINÉTIQUE

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez les volontaires sains, un petit nombre de patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients atteints d'une affection par le VIH, et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.

La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et indépendante par rapport au temps.

Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. L'administration concomitante de nourriture réduit le taux d'absorption (la Cmax a diminué de 36 % et le Tmax retardé de 2 heures) mais n'a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d'absorption du miglustat (l'ASC a diminué de 14 %).

Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 l. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Le miglustat est principalement éliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans les urines de médicament sous forme inchangée de 70 à 80 % de la dose administrée.

La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ml/min ± 39. La demi-vie moyenne est de 6-7 heures.

Après administration d'une dose unique de 100 mg de miglustat marqué au C₁₄ chez des volontaires sains, 83 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 12 % dans les fèces. Plusieurs métabolites ont été identifiés dans l'urine et les fèces. Le métabolite retrouvé en plus grande quantité dans l'urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5 % de la dose administrée. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 heures suggérant la présence d'un ou plusieurs métabolites avec une très longue demi-vie. Ce métabolite n'a pas encore été identifié, mais peut s'accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustat à l'état d'équilibre.

Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et les patients adultes atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, comparé aux volontaires sains.

Des données de pharmacocinétique ont été obtenues chez des enfants atteints de maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans, et chez des patients atteints de maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Une posologie chez l'enfant de 200 mg trois fois par jour ajustée à la surface corporelle a montré des valeurs de Cmax et de SSC qui sont approximativement deux fois celles obtenues après l'administration de 100 mg trois fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, ce qui est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat. Au point d'équilibre, la concentration du miglustat dans le liquide cérébrospinal de 6 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4 % à 67,2 % de celle dans le plasma.

Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale ont indiqué que la CL/F diminuait de manière inversement proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Malgré les très petits nombres de sujets souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée, les données suggèrent une diminution approximative de la CL/F de respectivement 40 % et 60 %, chez les insuffisants rénaux légers et modérés (cf Posologie et Mode d'administration). Les données chez l'insuffisant rénal sévère sont limitées à deux patients avec clairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 ml/min et ne peuvent être extrapolées pour des valeurs inférieures. Ces données semblent indiquer une diminution de la CL/F d'au moins 70 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucune tendance n'ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, ni chez les personnes âgées (> 70 ans).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les principaux effets communs à toutes les espèces étaient une perte de poids et une diarrhée et, à des doses plus élevées, une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcération). En outre, les effets observés chez des animaux à des doses entraînant un niveau d'exposition similaire ou légèrement supérieur à celui de l'exposition en clinique étaient : des changements au niveau des organes lymphoïdes chez toutes les espèces testées, des variations des transaminases, une vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, des cataractes, des atteintes rénales et myocardiques chez le rat. Ces effets ont été considérés comme étant secondaires à la débilitation.

L'administration de miglustat par gavage oral à des rats Sprague Dawley mâles et femelles pendant 2 ans à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/j a entraîné une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires (cellules de Leydig) et d'adénomes chez les rats mâles à toutes les doses. L'exposition systémique à la plus faible dose était inférieure ou comparable à celle observée chez l'homme (selon la SSC_0-infini) à la posologie recommandée. Il n'a pas été établi de niveau sans effet observé (NOEL) et l'effet n'était pas dose-dépendant. Il n'y a eu aucune autre augmentation d'incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe chez les rats mâles et femelles. Les études mécanistiques ont montré un mécanisme spécifique chez le rat qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'homme.

L'administration de miglustat par gavage oral à des souris CD1 mâles et femelles à des doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/j (réduction de dose après 6 mois) pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques dans le gros intestin des animaux des deux sexes. Sur la base de la dose en mg/kg/j et en corrigeant pour tenir compte des différences d'excrétion fécale, les doses correspondaient à 8, 16 et 33/19 fois la dose la plus haute recommandée chez l'homme (200 mg trois fois par jour). Des carcinomes du gros intestin sont apparus occasionnellement à toutes les doses avec une augmentation statistiquement significative dans le groupe recevant la dose la plus élevée. La pertinence de ces observations chez l'homme ne peut pas être exclue. Il n'y a eu aucune augmentation d'incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe.

Le miglustat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les batteries de tests standard sur la génotoxicité.

Des études de toxicité en doses répétées chez le rat ont montré des effets sur l'épithélium séminifère des testicules. D'autres études ont révélé des modifications des caractéristiques du sperme (motilité et morphologie) qui concordent avec la réduction observée de la fertilité. Ces effets se sont manifestés dès un niveau d'exposition analogue à celui des patients mais ont été réversibles. Le miglustat a affecté la survie de l'embryon et du foetus chez les rats et les lapins ; des dystocies ont été rapportées ; on a noté une augmentation des pertes post-implantation et une incidence accrue d'anomalies vasculaires chez les lapins. Ces effets peuvent être, en partie, liés à une toxicité maternelle.

Dans une étude d'un an chez la rate, des changements au niveau de la lactation ont été observés. Le mécanisme responsable de cet effet est inconnu.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/02/238/001 ; CIP 3400956411696 (RCP rév 02.06.2010).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9246725 (gélule) : 87.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

ACTELION Pharmaceuticals France
21, bd de la Madeleine. 75001 Paris
Tél : 01 58 62 32 32
Info médic/pharmaceutique et Pharmacovigilance :
Tél (n° Azur) : 08 10 44 18 10

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