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FUZEON®

enfuvirtide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre lyophilisée (blanche à blanchâtre) et solvant pour solution injectable (SC) à 90 mg/ml : Boîte de 60 flacons de poudre + 60 flacons de solvant + 60 seringues de 3 ml et 60 seringues de 1 ml + 180 tampons alcoolisés.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Enfuvirtide (DCI)	108 mg

Excipients : carbonate de sodium, mannitol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique.

Solvant : eau ppi.

1 ml de la solution reconstituée contient 90 mg d'enfuvirtide.

INDICATIONS

Fuzeon est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement des patients infectés par le VIH-1, exposés et en échec à un traitement comprenant au moins un médicament de chacune des classes antirétrovirales suivantes : inhibiteurs de protéase, analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse et analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, ou présentant une intolérance aux traitements précédemment cités (cf Pharmacodynamie).
Pour déterminer une nouvelle association thérapeutique chez les patients en échec d'un traitement antirétroviral, une attention toute particulière doit être portée à l'histoire thérapeutique du patient ainsi qu'aux mutations associées aux différentes molécules. Des tests de résistance pourront, le cas échéant, se révéler utiles (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Fuzeon doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Fuzeon doit être administré uniquement par injection sous-cutanée.

Adulte et adolescent >= 16 ans :: La dose recommandée de Fuzeon est de 90 mg deux fois par jour, en injection sous-cutanée dans la partie haute du bras, la face antérieure de la cuisse ou l'abdomen.

Sujet âgé :: Il n'y a pas de données disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Enfant >= 6 ans et adolescent :

Les données disponibles chez l'enfant sont limitées (cf Pharmacocinétique). Le schéma posologique qui a été utilisé pour les études cliniques est décrit dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1 : Posologie pédiatrique
Poids (kg)	Dose par injection biquotidienne (mg/dose)	Volume injecté (90 mg d'enfuvirtide par ml)
11 à 15,5	27	0,3 ml
15,6 à 20	36	0,4 ml
20,1 à 24,5	45	0,5 ml
24,6 à 29	54	0,6 ml
29,1 à 33,5	63	0,7 ml
33,6 à 38	72	0,8 ml
38,1 à 42,5	81	0,9 ml
>= 42,6	90	1 ml

Fuzeon n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 6 ans suite à l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez l'insuffisant rénal, y compris sous dialyse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Les données disponibles ne permettent pas d'établir des recommandations posologiques chez l'insuffisant hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Fuzeon doit être administré dans le cadre d'une association thérapeutique. Se reporter au résumé des caractéristiques du produit des autres médicaments antirétroviraux associés. Comme pour les autres antirétroviraux, l'enfuvirtide doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux auxquels le virus du patient est sensible (cf Pharmacodynamie).
Les patients devront être informés qu'il n'a pas été prouvé que les traitements antirétroviraux, y compris l'enfuvirtide, préviennent le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les patients doivent être également informés que Fuzeon ne guérit pas l'infection à VIH-1.
Des études chez l'animal ont montré que l'enfuvirtide pouvait perturber certaines fonctions immunes (cf Sécurité préclinique). Dans les essais cliniques, une augmentation de la fréquence de certaines infections bactériennes, notamment un taux plus élevé de pneumonie, a été observée chez des patients traités par Fuzeon ; toutefois, un risque accru de pneumonie bactérienne lié à l'utilisation de Fuzeon n'a pas été confirmé par les données épidémiologiques ultérieures.
Des réactions d'hypersensibilité ont été occasionnellement associées au traitement par enfuvirtide et, dans de rares cas, les manifestations d'hypersensibilité sont réapparues après la réadministration du produit. Ces réactions pouvaient se manifester sous la forme de : rash, fièvre, nausées et vomissements, frissons, raideur, hypotension et élévation des transaminases hépatiques sériques, ainsi qu'une éventuelle réaction à complexes immuns, une détresse respiratoire et une glomérulonéphrite. Les patients présentant des signes/symptômes d'une réaction d'hypersensibilité systémique doivent interrompre le traitement par enfuvirtide et consulter immédiatement un médecin. Le traitement par enfuvirtide ne doit pas être réadministré chez les patients ayant arrêté le traitement en raison de signes systémiques et de symptômes d'hypersensibilité imputables à l'enfuvirtide. Il n'a pas été identifié de facteurs de risque prédictifs de la survenue ou de l'intensité des réactions d'hypersensibilité à l'enfuvirtide.
Pathologie hépatique : La tolérance et l'efficacité de l'enfuvirtide n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. Le risque d'événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals est augmenté chez les patients porteurs d'une hépatite chronique B et C et traités par une association antirétrovirale. Quelques patients inclus dans les études cliniques de phase III étaient co-infectés par les hépatites B et C. Chez ces patients, l'ajout de Fuzeon n'a pas augmenté l'incidence des événements hépatiques. En cas de traitement antiviral concomitant pour les hépatites B ou C, se référer également à l'information produit correspondante pour ces médicaments.
L'administration de Fuzeon à des sujets non infectés par le VIH-1 peut induire la formation d'anticorps anti-enfuvirtide donnant des réactions croisées avec la gp-41 du VIH. Cela peut entraîner un test Elisa de sérologie VIH faussement positif.
Il n'y a pas de données chez les patients à fonction hépatique altérée. Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, ainsi que chez les patients dialysés. Fuzeon doit être utilisé avec précaution dans ces populations (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Syndrome de restauration immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

INTERACTIONS

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP 450 administrés en association.

Influence de l'enfuvirtide sur le métabolisme des médicaments associés :: Dans une étude métabolique in vivo chez l'homme, l'enfuvirtide, administré à la posologie recommandée de 90 mg deux fois par jour, n'a pas inhibé le métabolisme des substrats du CYP 3A4 (dapsone), du CYP 2D6 (débrisoquine), du CYP 1A2 (caféine), du CYP 2C19 (méphénytoïne) et du CYP 2E1 (chlorzoxazone).

Influence des médicaments associés sur le métabolisme de l'enfuvirtide :: Dans des études distinctes d'interactions pharmacocinétiques, l'administration concomitante de ritonavir (inhibiteur puissant du CYP 3A4) ou de saquinavir en association à de faibles doses de ritonavir et de rifampicine (inducteur puissant du CYP 3A4) n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de l'enfuvirtide.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse et fécondité :

Il n'existe pas d'étude adaptée et standardisée chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur le développement foetal. L'enfuvirtide ne doit être administré à la femme enceinte que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement :

Dans l'espèce humaine, on ignore si l'enfuvirtide est sécrété dans le lait maternel. Il doit être déconseillé aux mères qui reçoivent de l'enfuvirtide d'allaiter leur enfant, en raison du risque potentiel de transmission du VIH et d'éventuels effets indésirables de l'enfuvirtide chez l'enfant allaité.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il n'y a pas de preuve que l'enfuvirtide puisse altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, toutefois il convient de tenir compte du profil d'effets indésirables du produit (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les données de tolérance font principalement référence aux résultats combinés des études TORO-1 et TORO-2 à 48 semaines (cf Pharmacodynamie). Les résultats de tolérance sont exprimés par le nombre de patients présentant une réaction indésirable pour une exposition de 100 patients-années (à l'exception des réactions au site d'injection).

Réactions au site d'injection :

Les réactions au site d'injection (RSI) ont été les réactions indésirables le plus fréquemment rapportées, survenant chez 98 % des patients (tableau 2). L'immense majorité des RSI sont apparues au cours de la première semaine d'administration de Fuzeon et étaient associées à une douleur ou une gêne légère à modérée au site d'injection, sans limitation des activités courantes. L'intensité de la douleur et de la gêne n'a pas augmenté avec la durée du traitement. Les signes et symptômes ont généralement duré au plus 7 jours. Des infections au site d'injection (comprenant abcès et cellulite) ont été observées chez 1,5 % des patients.

Tableau 2 : Résumé des signes/symptômes caractéristiques des réactions locales au site d'injection dans les études TORO-1 et TORO-2 combinées (% de patients)
Pourcentage d'arrêt de traitement pour RSI	n = 663 4 %
Type d'événement	Fuzeon + traitement optimisé^(a)	% d'événements comprenant des réactions de grade 3	% d'événements comprenant des réactions de grade 4
Douleur/gêne	96,1 %	11 %^(b)	0 %^(b)
Érythème	90,8 %	23,8 %^(c)	10,5 %^(c)
Induration	90,2 %	43,5 %^(d)	19,4 %^(d)
Nodules et kystes	80,4 %	29,1 %^(e)	0,2 %^(e)
Prurit	65,2 %	3,9 %^(f)	ND
Ecchymoses	51,9 %	8,7 %^(g)	4,7 %^(g)

^(a) Tout grade de sévérité.

^(b) Grade 3 = douleur intense nécessitant des antalgiques (ou des morphiniques pendant <= 72 heures) et/ou limitant les activités courantes ; grade 4 = douleur intense nécessitant une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation, ou entraînant le décès ou une incapacité/invalidité significative ou persistante, ou mettant en jeu le pronostic vital, ou médicalement significative.

^(c) Grade 3 = diamètre moyen >= 50 mm mais < 85 mm ; grade 4 = diamètre moyen >= 85 mm.

^(d) Grade 3 = diamètre moyen >= 25 mm mais < 50 mm ; grade 4 = diamètre moyen >= 50 mm.

^(e) Grade 3 = diamètre moyen >= 3 cm ; grade 4 = écoulement.

^(f) Grade 3 = réfractaire à un traitement local ou nécessitant un traitement par voie générale (orale ou parentérale) ; grade 4 = non défini.

^(g) Grade 3 = diamètre moyen > 3 cm mais <= 5 cm ; grade 4 = diamètre moyen > 5 cm.

Autres réactions indésirables :

L'addition de Fuzeon à un traitement antirétroviral n'a globalement pas augmenté la fréquence ou l'intensité de la plupart des réactions indésirables. Les événements indésirables le plus fréquemment rapportés dans les études TORO-1 et TORO-2 étaient la diarrhée (38 patients pour 100 patients-années recevant Fuzeon + traitement optimisé (TO) versus 73 patients recevant TO seul) et la nausée (27 patients pour 100 patients-années recevant Fuzeon + TO versus 50 patients recevant TO seul).

La liste suivante présente les événements observés avec un taux plus élevé chez les patients sous Fuzeon + TO que chez les patients sous TO seul et ce avec une différence d'exposition d'au moins 2 patients pour 100 patients-années. Ces événements sont alors mentionnés par leur fréquence estimée (très fréquents [>= 1/10] ou fréquents [>= 1/100, < 1/10]). Une augmentation statistiquement significative a été observée pour les pneumonies et les lymphadénopathies. La plupart des réactions indésirables étaient d'intensité légère ou modérée.

Infections et infestations :

Fréquents : sinusite, papillome cutané, grippe, pneumonie, infection de l'oreille.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquents : lymphadénopathie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents : perte d'appétit, anorexie, hypertriglycéridémie, diabète.

Affections psychiatriques :

Fréquents : anxiété, cauchemars, irritabilité.

Affections du système nerveux :

Très fréquents : neuropathie périphérique.
Fréquents : hypoesthésie, troubles de l'attention, tremblements.

Affections oculaires :

Fréquents : conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquents : vertiges.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquents : congestion nasale.

Affections gastro-intestinales :

Fréquents : pancréatite, reflux gastro-oesophagien.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents : sécheresse cutanée, eczéma séborrhéique, érythème, acné.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquents : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquents : calculs rénaux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquents : syndrome pseudogrippal, faiblesse.

Investigations :

Très fréquents : perte de poids.
Fréquents : hypertriglycéridémie, hématurie.

Par ailleurs, un faible nombre de réactions d'hypersensibilité ont été attribuées à l'enfuvirtide et, dans certains cas, ces réactions sont réapparues lors de la réintroduction du produit (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Anomalies biologiques :

La majorité des patients n'ont présenté aucune modification du grade de toxicité des paramètres biologiques au cours des études à l'exception de ceux listés dans le tableau 3.

A la semaine 48, l'hyperéosinophilie (nombre d'éosinophiles dépassant la limite supérieure de la normale soit > 0,7 x 10⁹/l) a été observée avec un taux plus élevé dans le groupe Fuzeon (12,4 patients pour 100 patients-années) que dans le groupe TO seul (5,6 patients pour 100 patients-années). Pour un seuil d'hyperéosinophilie plus élevé (> 1,4 x 10⁹/l), le taux d'hyperéosinophilie ajusté en fonction de l'exposition est identique dans les deux groupes (1,8 patient pour 100 patients-années).

Tableau 3 : Anomalies biologiques de grade 3 et 4 ajustées par rapport à l'exposition parmi les patients sous Fuzeon + TO et sous TO seul (> 2 patients pour 100 patients-années)
Grade des paramètres de laboratoire	Groupe Fuzeon + TO pour 100 patients-années	Groupe TO seul pour 100 patients-années
n	663	334
(Exposition totale en patients-années)	(557)	(162,1)
ALAT
Gr 3 (> 5 à 10 fois limite supérieure de la normale)	4,8	4,3
Gr 4 (> 10 fois limite supérieure de la normale)	1,4	1,2
Hémoglobine
Gr 3 (6,5 à 7,9 g/dl)	2	1,9
Gr 4 (< 6,5 g/dl)	0,7	1,2
Créatinine phosphokinase
Gr 3 (> 5 à 10 fois limite supérieure de la normale)	8,3	8
Gr 4 (> 10 fois limite supérieure de la normale)	3,1	8,6

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La plus forte dose administrée dans un essai clinique à 12 patients était de 180 mg, en une seule injection sous-cutanée. Ces patients n'ont présenté aucune réaction indésirable qui n'ait été observée à la posologie recommandée. Dans le cadre d'un programme d'accès compassionnel (Early Access Program), un patient s'est administré, en une seule fois, une dose de 180 mg de Fuzeon. Aucune réaction indésirable n'a été notée.
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'enfuvirtide en cas de surdosage. Le traitement du surdosage consiste en un traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres antirétroviraux (code ATC : J05AX07).

Mécanisme d'action :: L'enfuvirtide appartient à la classe thérapeutique des inhibiteurs de fusion. C'est un inhibiteur du réarrangement structural de la gp-41 du VIH-1, qui agit en se liant spécifiquement à cette protéine virale dans le milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible, et empêchant l'ARN viral d'entrer dans la cellule cible.

Activité antivirale in vitro :: Dans un test recombinant phénotypique d'entrée du VIH réalisé chez des patients issus des études cliniques de phase III, 612 échantillons du virus VIH recombinant contenant les gènes env de l'ARN du VIH ont été prélevés à l'inclusion, la sensibilité à l'enfuvirtide a montré une moyenne géométrique de la CE50 égale à 0,259 µg/ml (moyenne géométrique + 2 CV = 1,96 µg/ml). L'enfuvirtide a également inhibé la fusion intercellulaire médiée par l'enveloppe du VIH-1.; Des études d'associations médicamenteuses combinant l'enfuvirtide à des molécules représentatives de différentes classes d'antirétroviraux ont mis en évidence des activités antivirales additives à synergiques et une absence d'antagonisme. La relation entre la sensibilité in vitro du VIH-1 à l'enfuvirtide et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas été démontrée.

Résistance aux antirétroviraux :: Une suppression virale incomplète peut entraîner le développement d'une résistance à une ou plusieurs molécules de l'association antivirale.

Résistance in vitro à l'enfuvirtide :: Des isolats du VIH-1 de sensibilité réduite à l'enfuvirtide présentant des substitutions d'acides aminés (aa) en position aa 36-38 de l'ectodomaine de la gp-41 ont été sélectionnés in vitro. Ces substitutions étaient corrélées à différents niveaux de réduction de la sensibilité à l'enfuvirtide sur les souches virales mutées pour ces positions.

Résistance in vivo à l'enfuvirtide :: Lors des essais cliniques de phase III, des échantillons de VIH recombinant contenant les gènes env de l'ARN du VIH ont été prélevés jusqu'à la semaine 24 ; 187 échantillons ont montré une réduction de la sensibilité à l'enfuvirtide de plus de 4 fois par rapport aux échantillons correspondants avant traitement. Parmi ceux-là, 185 (98,9 %) des gènes env portaient des substitutions spécifiques des régions aa 36-45 de la gp-41. Les substitutions observées, par ordre décroissant de fréquence, étaient en positions aa 38, 43, 36, 40, 42 et 45. Les substitutions isolées de ces acides aminés de la gp-41 ont entraîné chacune un niveau variable de diminution de la sensibilité du recombinant viral à l'enfuvirtide par rapport à l'inclusion. Les moyennes géométriques de cette décroissance allaient de 15,2 fois pour V38M à 41,6 fois pour V38A. Les exemples de substitutions multiples étaient trop peu nombreux pour définir des combinaisons de substitutions multiples et leurs conséquences sur la sensibilité virale à l'enfuvirtide par rapport à la valeur initiale. La relation entre ces substitutions et l'efficacité de l'enfuvirtide in vivo n'a pas été établie. La décroissance de la sensibilité virale était corrélée au degré de résistance au traitement associé (cf tableau 5).

Résistances croisées :: Puisque sa cible sur le VIH est différente, l'enfuvirtide est tout aussi actif in vitro sur les souches expérimentales de type sauvage ou les souches cliniques que sur les souches résistantes à 1, 2 ou 3 autres classes d'antirétroviraux (analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et inhibiteurs de protéase). Inversement, les mutations en positions 36-45 de la gp-41 qui confèrent une résistance à l'enfuvirtide ne devraient pas donner lieu à des résistances croisées aux autres classes d'antirétroviraux.

Données de pharmacodynamie clinique :

Études chez des patients déjà traités par les antirétroviraux :

L'efficacité de Fuzeon (en association avec d'autres antirétroviraux) sur l'évolution de la charge virale (ARN viral plasmatique) et du nombre de CD4 a été étudiée dans deux essais randomisés multicentriques contrôlés (TORO-1 et TORO-2) d'une durée de 48 semaines. La population en intention de traiter (ITT) était composée de 995 patients. Les patients à l'inclusion des bras de traitement Fuzeon + TO et TO seul avaient respectivement une charge virale médiane de 5,2 log10 et 5,1 log10 copies/ml et un taux médian de CD4 de 88 et 97 cellules/mm³. Les patients ont été exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une médiane de 7 ans. Tous les patients ont reçu un traitement optimisé (TO) comportant 3 à 5 antirétroviraux choisis en fonction de l'histoire thérapeutique du patient ainsi que de l'évaluation à l'inclusion des résistances génotypiques et phénotypiques.

La proportion de patients ayant une charge virale < 400 copies/ml à la semaine 48 était de 30,4 % chez les patients sous Fuzeon + TO versus 12 % chez les patients sous TO seul.

L'augmentation moyenne du taux de CD4 était plus grande chez les patients traités par Fuzeon + TO que chez les patients sous TO seul (cf tableau 4).

Tableau 4 : Résultats à la semaine 48 du traitement randomisé (études TORO-1 et TORO-2 poolées, ITT)
Résultats	Fuzeon + TO 90 mg 2 fois/j (n = 661)	TO (n = 334)	Différence entre les groupes	Intervalle de confiance 95 %	p
Variation de la charge virale par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)⁽¹⁾	- 1,48	- 0,63	LMS - 0,85	- 1,073 ; - 0,628	< 0,0001
Variation du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (cellules/mm³)⁽²⁾	+ 91	+ 45	LMS 46,4	25,1 ; 67,8	< 0,0001
Diminution de la charge virale >= 1 log par rapport à l'inclusion⁽³⁾	247 (37,4 %)	57 (17,1 %)	Odds Ratio 3,02	2,16 ; 4,2	< 0,0001
Charge virale < 400 copies/ml⁽³⁾	201 (30,4 %)	40 (12 %)	Odds Ratio 3,45	2,36 ; 5,06	< 0,0001
Charge virale < 50 copies/ml⁽³⁾	121 (18,3 %)	26 (7,8 %)	Odds Ratio 2,77	1,76 ; 4,37	< 0,0001
Arrêt de traitement pour réactions indésirables/maladie intercurrente/anomalies biologiques⁽⁴⁾	9 %	11 %
Arrêt du traitement pour réactions au site d'injection⁽⁴⁾	4 %	N/A
Arrêt du traitement pour d'autres raisons⁽⁴⁾⁽⁵⁾⁽⁶⁾	13 %	25 %

⁽¹⁾ Charge virale à la semaine 48, basée sur les résultats poolés des études TORO-1 et TORO-2 sur la population en ITT ; pour les sujets perdus de vue, ayant interrompu leur traitement ou ayant eu un échec virologique, la valeur retenue est la dernière valeur disponible (LOCF).

⁽²⁾ Dernière valeur disponible.

⁽³⁾ Test de Mantel-Haenszel : les arrêts de traitement ou les échecs virologiques sont considérés comme des échecs.

⁽⁴⁾ Pourcentages calculés sur la population évaluée pour la tolérance des groupes Fuzeon +TO (n = 663) et TO (n = 334). 112 patients du bras de traitement TO n'ont pas changé de bras.

⁽⁵⁾ Selon le jugement de l'investigateur.

⁽⁶⁾ Inclut les arrêts de traitement (perdus de vue, refus de traitement et autres raisons).

Le traitement par Fuzeon +TO a été associé à une plus forte proportion de patients ayant une charge virale < 400 copies/ml (ou < 50 copies/ml) quels que soient les sous-groupes définis par les caractéristiques suivantes : le taux de CD4, la charge virale, le nombre d'antirétroviraux (ARV) précédemment administrés ou le nombre d'ARV actifs dans le groupe TO seul. Cependant, les sujets ayant à l'inclusion un taux de CD4 > 100 cellules/mm³, une charge virale < 5,0 log10 copies/ml, un nombre d'ARV précédemment administrés <= 10, et/ou d'autres ARV actifs dans leur TO, avaient une plus grande probabilité d'atteindre une charge virale < 400 copies/ml (ou < 50 copies/ml), quel que soit le bras (cf tableau 5).

Tableau 5 : Proportion de patients < 400 copies/ml et < 50 copies/ml à la semaine 48 par sous-groupe (TORO-1 et TORO-2 poolées, ITT)
Sous-groupes	Charge virale < 400 copies/ml		Charge virale < 50 copies/ml
Sous-groupes	Fuzeon + TO 90 mg 2 fois/j (n = 661)	TO (n = 334)	Fuzeon + TO 90 mg 2 fois/j (n = 661)	TO (n = 334)
Charge virale < 5,0 log10 copies/ml⁽¹⁾	118/269 (43,9 %)	26/144 (18,1 %)	77/269 (28,6 %)	18/144 (12,5 %)
Charge virale >= 5,0 log10 copies/ml⁽¹⁾	83/392 (21,2 %)	14/190 (7,4 %)	44/392 (11,2 %)	8/190 (4,2 %)
Nombre total d'ARV précédemment administrés <= 10⁽¹⁾	100/215 (46,5 %)	29/120 (24,2 %)	64/215 (29,8 %)	19/120 (15,8 %)
Nombre total d'ARV précédemment pris > 10⁽¹⁾	101/446 (22,6 %)	11/214 (5,1 %)	57/446 (12,8 %)	7/214 (3,3 %)
0 ARV actif dans le TO⁽¹⁾⁽²⁾	9/112 (8 %)	0/53 (0 %)	4/112 (3,5 %)	0/53 (0 %)
1 ARV actif dans le TO⁽¹⁾⁽²⁾	56/194 (28,9 %)	7/95 (7,4 %)	34/194 (17,5 %)	3/95 (3,2 %)
>= 2 ARV actifs dans le TO⁽¹⁾⁽²⁾	130/344 (37,8 %)	32/183 (17,5 %)	77/334 (22,4 %)	22/183 (12 %)

⁽¹⁾ Les arrêts de traitement ou les échecs virologiques sont considérés comme des échecs.

⁽²⁾ Basés sur le score de sensibilité génotypique (GSS).

PHARMACOCINÉTIQUE

Les propriétés pharmacocinétiques de l'enfuvirtide ont été évaluées chez l'adulte et chez l'enfant infectés par le VIH-1.

Absorption :: La biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 90 mg d'enfuvirtide dans l'abdomen était de 84,3 % ± 15,5.; La Cmax moyenne (± CV) était de 4,59 µg/ml ± 1,5 et l'AUC de 55,8 µg.h/ml ± 12,1. Dans un intervalle de dose allant de 45 à 180 mg, l'absorption sous-cutanée de l'enfuvirtide est proportionnelle à la dose administrée. A la dose de 90 mg, l'absorption sous-cutanée est comparable, que l'injection soit faite dans l'abdomen, la cuisse ou le bras. Dans quatre études distinctes (n = 9 à 12), la concentration plasmatique résiduelle moyenne allait de 2,6 à 3,4 µg/ml.

Distribution :: Après administration IV d'une dose de 90 mg d'enfuvirtide, le volume de distribution à l'équilibre était de 5,5 l ± 1,1. Dans le plasma de patients infectés par le VIH, l'enfuvirtide est lié à 92 % aux protéines plasmatiques et ce sur une plage de concentrations de 2 à 10 µg/ml. Il se lie majoritairement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine alpha-1 acide. Dans des études in vitro, l'enfuvirtide n'a pas été déplacé de ses sites de liaison par d'autres médicaments ni n'a déplacé les autres médicaments de leurs sites de liaison.; Chez les patients VIH, les concentrations d'enfuvirtide dans le liquide céphalorachidien ont été rapportées comme étant négligeables.

Métabolisme :: En tant que peptide, l'enfuvirtide devrait être catabolisé en ses acides aminés constitutifs, avec un recyclage ultérieur des acides aminés dans l'ensemble de l'organisme. Des études in vitro sur microsomes humains et des études in vivo ont montré que l'enfuvirtide n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP 450. Dans des études in vitro sur microsomes et hépatocytes humains, l'hydrolyse du groupe amide de la phénylalanine C-terminale forme un métabolite désamidé et la formation de ce métabolite n'est pas dépendante du NADPH. Ce métabolite est détecté dans le plasma humain après l'administration d'enfuvirtide, avec une AUC allant de 2,4 % à 15 % de l'AUC de l'enfuvirtide.

Élimination :: La clairance de l'enfuvirtide après administration intraveineuse de 90 mg était de 1,4 l/h ± 0,28 et la demi-vie d'élimination était de 3,2 h ± 0,42. Après une dose de 90 mg d'enfuvirtide par voie SC, la demi-vie de l'enfuvirtide est de 3,8 h ± 0,6. Aucun bilan massique n'a été réalisé pour déterminer les voies d'élimination de l'enfuvirtide chez l'homme.

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de l'enfuvirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Insuffisance rénale :: L'analyse des concentrations plasmatiques au cours des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide n'est pas modifiée de façon cliniquement significative chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Dans une étude chez l'insuffisant rénal, l'ASC de l'enfuvirtide a été augmentée en moyenne de 43 à 62 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse n'a pas significativement modifié la clairance de l'enfuvirtide. Moins de 13 % de la dose a été éliminé durant l'hémodialyse. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Sujet âgé :: La pharmacocinétique de l'enfuvirtide n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients de plus de 65 ans.

Sexe et poids :: L'analyse des concentrations plasmatiques chez les patients des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide est inférieure de 20 % chez les femmes, comparé aux hommes, indépendamment du poids, et qu'elle augmente avec le poids, indépendamment du sexe (supérieure de 20 % chez un sujet de 100 kg et inférieure de 20 % chez un sujet de 40 kg, comparé à un poids de référence de 70 kg). Toutefois, ces variations ne sont pas cliniquement significatives et il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.

Race :: L'analyse des concentrations plasmatiques chez les sujets des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide n'était pas différente entre les patients afro-américains ou caucasiens. D'autres études pharmacocinétiques ne font apparaître aucune différence entre les patients de race asiatique et les patients caucasiens, après correction de l'exposition en fonction du poids corporel.

Enfant :: La pharmacocinétique de l'enfuvirtide a été étudiée chez 37 enfants. Une dose de 2 mg/kg administrée deux fois par jour (maximum 90 mg deux fois par jour) a donné des concentrations plasmatiques d'enfuvirtide comparables à celles obtenues chez des patients adultes recevant 90 mg deux fois par jour. Chez 25 patients âgés de 5 à 16 ans recevant la dose de 2 mg/kg deux fois par jour dans la partie haute du bras, la face antérieure de la cuisse ou l'abdomen, l'AUC moyenne à l'équilibre était de 54,3 µg.h/ml ± 23,5, la Cmax de 6,14 µg/ml ± 2,48 et la Crésid de 2,93 µg/ml ± 1,55.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été conduit d'études au long cours sur le potentiel carcinogène chez l'animal.

Des études chez le cobaye ont montré que l'enfuvirtide pouvait produire une réaction d'hypersensibilité de contact retardée. Dans un modèle de résistance à l'infection grippale chez le rat, une altération de la production d'IFN-gamma a été observée. La résistance aux infections grippale et streptococcique chez le rat n'était que seulement faiblement perturbée. Les implications cliniques de ces résultats restent encore inconnues.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

Après reconstitution :: Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).; Garder le flacon dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière.; Les stabilités chimique et physique en cours d'utilisation ont été démontrées sur 48 heures à 5 °C et à l'abri de la lumière.; D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions de durée de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sous réserve que la reconstitution ait été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Avant la première utilisation, les patients doivent être formés par un professionnel de santé à l'utilisation et l'administration de Fuzeon.
Fuzeon doit uniquement être reconstitué avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables. Les patients doivent apprendre la façon d'ajouter l'eau pour préparations injectables et de tapoter doucement avec leur index jusqu'à ce que la poudre commence à se dissoudre. Ils ne doivent jamais secouer le flacon ou le renverser pour mélanger. Cela entraînerait la formation d'un excès de mousse. Lorsque la poudre commence à se dissoudre, ils peuvent laisser reposer le flacon afin de permettre la dissolution complète. La poudre peut mettre jusqu'à 45 minutes à se dissoudre en une solution. Le patient peut faire rouler doucement le flacon entre ses mains après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables jusqu'à dissolution complète car cela peut réduire le temps que prend la poudre à se dissoudre. Avant d'utiliser la solution pour son injection, le patient doit effectuer un contrôle visuel du flacon afin de vérifier que le contenu est entièrement dissous et que la solution est claire, sans bulles ni particules. Si des particules en suspension sont visibles, le flacon ne doit pas être utilisé : il faut le jeter ou le retourner à la pharmacie.
Les flacons de solvant contiennent 2 ml d'eau pour préparations injectables dont 1,1 ml doivent être prélevés pour la reconstitution de la poudre. Les patients doivent être informés que le reste du solvant doit être éliminé.
Fuzeon ne contient aucun conservateur. Une fois reconstituée, la solution doit être injectée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut être injectée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur et utilisée dans un délai de 24 heures. La solution reconstituée conservée au froid doit être ramenée à température ambiante avant d'être injectée.
1 ml de la solution reconstituée sera injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, l'abdomen ou la face antérieure de la cuisse. Chaque injection doit être pratiquée à un site différent du précédent et qui ne présente aucun signe de réaction locale. Les flacons sont à usage unique ; toute fraction inutilisée doit être jetée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/03/252/001 ; CIP3400936221857 (RCP rév 27.04.2010).


Prix :	1668.58 euros.
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9247357 (flacon de poudre + nécessaire) : 25.30 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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