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ZINNAT® injectable

céfuroxime

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion IV à 1,5 g et pour solution injectable IM, IV à 750 mg et à 250 mg : Flacons unitaires.
Poudre et solvant pour suspension injectable IM à 750 mg : Flacons de poudre + ampoules de solvant de 3 ml, boîte de 2.

COMPOSITION

Poudre p sol p perf IV :	p flacon
Céfuroxime (DCI) sodique exprimé en céfuroxime	1,5 g

Poudre p sol inj IM, IV :	p flacon
Céfuroxime (DCI) sodique exprimé en céfuroxime	250 mg	750 mg

Poudre et solv p susp inj IM :	p 3 ml^*
Céfuroxime (DCI)	750 mg
(sous forme sodique : 789 mg/3 ml^*)

Solvant : chlorhydrate de lidocaïne, eau ppi.

Teneur en sodium : 77,3 mg/fl à 1,5 g ; 12,9 mg/fl à 250 mg ; 38,6 mg/fl à 750 mg.

^* de solution reconstituée

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfuroxime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Poudres pour solution pour perfusion IV à 1,5 g et pour solution injectable IM, IV à 750 mg et à 250 mg :

Elles sont limitées :

aux infections dues aux germes sensibles au céfuroxime, à l'exclusion des méningites ;
à la prophylaxie des infections postopératoires en :
- chirurgie cardiaque,
- chirurgie thoracique et vasculaire,
- chirurgie urologique (résection transurétrale de prostate, ponction et biopsie prostatiques, résection endoscopique de tumeur de vessie, traitements endoscopiques de la lithiase urinaire),
- chirurgie orthopédique.

Poudre et solvant pour suspension injectable IM à 750 mg :

Elles sont limitées chez l'adulte aux infections respiratoires basses acquises en ville, de gravité modérée, dues aux germes sensibles au céfuroxime, notamment :

suppurations bronchiques aiguës des sujets à risque (notamment alcooliques, tabagiques, sujets de plus de 65 ans...),
exacerbations des bronchopneumopathies chroniques obstructives, en particulier lors de poussées itératives ou chez les sujets à risque,
pneumopathies bactériennes, en particulier chez les sujets à risque.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Poudres pour solution pour perfusion IV à 1,5 g et pour solution injectable IM, IV à 750 mg et à 250 mg :

Sujet aux fonctions rénales normales :

Adulte :

Traitement curatif : 1,5 à 2 g par jour en moyenne.
Prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie : l'antibiothérapie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période peropératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures :
- injection intraveineuse de 1,5 g à l'induction anesthésique à perfuser en 20 à 30 minutes,
- puis réinjection de 750 mg IV toutes les 2 heures jusqu'à la fin de l'intervention.
Dans la chirurgie cardiaque et orthopédique, des réinjections de 750 mg toutes les 6 à 8 heures peuvent être effectuées pendant 24 heures, sans dépasser 48 heures.
Dans la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle (CEC), une injection supplémentaire de 1,5 g doit être effectuée après branchement de la CEC.
Pour les résections transurétrales de prostate et les biopsies de prostate, une seule dose suffit.

Enfant et nourrisson :

Traitement curatif : 30 à 60 mg/kg/jour en moyenne.

Sujet insuffisant rénal :

En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie (cf tableau).

	Nourrisson et enfant		Adulte
Créatininémie (µmol/l)	Posologie minimale	Posologie maximale	Posologie maximale
< 221	30 mg/kg/j en 4 prises	60 mg/kg/j en 4 prises	750 mg à 1,5 g 3 fois/j
221 à 530	15 mg/kg/j	30 mg/kg/j en 2 prises	750 mg à 1,5 g 2 fois/j
> 530	15 mg/kg/48 h	30 mg/kg/36 h	750 mg à 1,5 g 1 fois/j
Anurie	15 mg/kg/48 h	30 mg/kg/36 h	750 mg à 1,5 g 1 fois/36 h
Dialyse	250 mg/48 h + 125 mg en fin de dialyse	250 mg/36 h + 250 mg en fin de dialyse	750 mg à 1,5 g par 24 h + la même dose en fin de dialyse

Poudre et solvant pour suspension injectable IM à 750 mg :: Réservé à l'adulte.; 750 mg en une injection intramusculaire toutes les 12 heures (soit 1500 mg/jour).; Les injections IM peuvent être poursuivies pendant tout le traitement mais elles peuvent être relayées, au 4^e jour en moyenne, par la forme orale de céfuroxime.; En cas d'insuffisance rénale, lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml par minute, la dose doit être diminuée de moitié : une seule injection de 750 mg par jour.; Coût du traitement journalier : 6,76 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Antécédents d'allergie au céfuroxime.
Antécédents d'allergie aux antibiotiques du groupe des céphalosporines, en l'absence de bilan allergologique approprié.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable.

En l'absence de bilan allergologique approprié et en raison d'un possible risque de réaction allergique croisée entre certaines pénicillines et céphalosporines, l'utilisation du céfuroxime doit être extrêmement prudente chez les patients qui ont des antécédents d'allergie aux pénicillines ou aux autres bêtalactamines ; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration
Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deux types de substances peuvent être graves et parfois fatales.

Précautions d'emploi :

En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie (cf Posologie/Mode d'administration).
La fonction rénale doit être surveillée régulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante, chez les sujets âgés ou en cas d'association à des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou des diurétiques, une atteinte de la fonction rénale ayant été observée avec ces associations.
Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation du céfuroxime peut causer la prolifération de candida. L'utilisation prolongée peut aussi entraîner la prolifération de germes non sensibles (par exemple, entérocoque et Clostridium difficile), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement.
La survenue exceptionnelle d'une diarrhée grave et persistante pendant ou après l'emploi de l'antibiotique peut être symptomatique d'une colite pseudomembraneuse et impose l'arrêt du traitement. Le diagnostic établi après coloscopie nécessite la mise en route d'une antibiothérapie spécifique.
Tenir compte de la teneur en sodium chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (cf Composition).

Poudre et solvant pour suspension injectable IM à 750 mg :

Cette présentation contient dans son solvant de la lidocaïne :
- elle ne doit pas être injectée par voie intraveineuse,
- la lidocaïne peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Sportifs : attention, cette spécialité contient dans son solvant de la lidocaïne pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Examens paracliniques :: Une positivation du test de Coombs a été observée au cours du traitement par les céphalosporines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par le céfuroxime axétil.; Glycosurie : il peut se produire une réaction faussement positive avec les méthodes de dosage biochimique utilisant des substances réductrices ; en revanche, il n'y a pas d'interférence avec les méthodes enzymatiques type « glucose-oxydase » ou « hexokinase ».

INTERACTIONS

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif du céfuroxime lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du céfuroxime ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement :

L'allaitement est possible ; cependant, il faut l'interrompre (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les classes de fréquences attribuées aux effets indésirables ci-dessous ont été établies sur la base des données des essais cliniques pour classer les effets indésirables de très fréquents à très rares. La fréquence des effets indésirables très rares (< 1/10 000) a été estimée à partir des données obtenues après l'autorisation de mise sur le marché et correspond à un taux de notification plutôt qu'à des fréquences réelles en raison de l'absence de données appropriées pour le calcul de leur fréquence.
Selon les conventions en vigueur, les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100), rare (>= 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

Infections et infestations :

Rare : candidose.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : leucopénie et/ou neutropénie (parfois sévère), hyperéosinophilie.
Rare : thrombocytopénie (parfois sévère).
Très rarement : anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire :

Réactions d'hypersensibilité incluant :

Peu fréquent : éruptions cutanées, urticaire, prurit.
Rare : fièvre.
Très rare : anaphylaxie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), vascularite cutanée, maladie sérique.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : troubles digestifs (diarrhées).
Très rare : colite pseudomembraneuse.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation transitoire des transaminases ASAT et ALAT, des phosphatases alcalines, ainsi que de la LDH.
Peu fréquent : élévation de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrose toxique épidermique).

Voir aussi (supra) : Affections du système immunitaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très rare : néphrite interstitielle.

Une élévation de la créatininémie ou de l'urée sanguine peut être observée, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et les diurétiques puissants (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

L'administration de fortes posologies de bêtalactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies métaboliques (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Réactions au site d'injection pouvant inclure douleur.
- Voie IM : douleur ; gêne, induration.
  La douleur au site d'injection après administration intramusculaire survient plus particulièrement à des doses élevées.
- Voie IV : douleur, thrombophlébite.

SURDOSAGE

Dialyse en cas de surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Antibiotique antibactérien à usage systémique de la famille des bêta-lactamines du groupe des céphalosporines de 2^e génération (code ATC : J01DC02 ; J : anti-infectieux).

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 8 mg/l et R > 32 mg/l ; CMI pneumocoque : S <= 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae (20 - 60 %).
Aérobies à Gram - : Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri (30 - 50 %), enterobacter (30 - 50 %), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella (0 - 30 %), Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, providencia (?).
Anaérobies : Clostridium perfringens, eubacterium (15 %), fusobacterium, peptostreptococcus, prevotella (30 - 70 %), Propionibacterium acnes, veillonella.
Autres : actinomyces.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : entérocoques, Listeria monocytogenes, staphylococcus méti-R^*.
Aérobies à Gram - : acinetobacter, campylobacter, legionella, Morganella morganii, Proteus vulgaris, pseudomonas, serratia, vibrio, Yersinia enterocolitica.
Anaérobies : Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.
Autres : chlamydiae, mycobactéries, mycoplasma.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

Après injection intramusculaire, l'absorption du produit est rapide et complète : la biodisponibilité du céfuroxime administrée à la posologie de 500 mg est de 92 %.
Chez l'adulte, après administration intramusculaire d'une dose unique de 750 mg, la concentration plasmatique moyenne est de 17 mg/l et, après injection de 500 mg, de 12,3 mg/l ; elle est atteinte en moyenne en 60 minutes.
Après administration IV d'une dose unique de 750 mg et de 1,5 g, les valeurs extrêmes des Cmax sont respectivement de 53-73 mg/l et de 101-168 mg/l.
Après administration IV et IM de doses multiples, les paramètres pharmacocinétiques sériques du céfuroxime ne sont pas modifiés, traduisant l'absence d'accumulation du principe actif.
Après administration orale, le céfuroxime axétil, ester 1-acétoxy-éthyl du céfuroxime, est rapidement hydrolysé par des estérases non spécifiques de la muqueuse intestinale.
Biodisponibilité du céfuroxime axétil :
Sous forme de comprimé :
- elle est, après administration de la forme comprimé chez le sujet à jeun, de 30 à 40 %,
- elle est augmentée par la prise d'aliments, atteignant 50 à 60 %. Il est donc recommandé que le médicament soit absorbé 15 à 30 minutes après un repas.
Sous forme de granulés :
- elle est, après administration de la forme granulés à jeun, inférieure de 20 à 25 % à celle de la forme comprimé,
- elle n'est pas augmentée par la prise d'aliments pour cette forme.
Les Cmax suivantes ont été observées après une prise orale d'une dose unique de céfuroxime axétil :
- 10 mg/kg (granulés) : 3,3 mg/l ± 0,8 ;
- 15 mg/kg (granulés) : 2,2 mg/l ± 7,4 mg/l.
Elles sont atteintes en moyenne en 1 à 6 heures.
Chez l'adulte :
- 250 mg (comprimé) : 4 à 6 mg/l ;
- 500 mg (comprimé) : 7 à 9 mg/l.
Elles sont atteintes en 2 à 3 heures après la prise du médicament lorsque celui-ci est donné après un repas.
Chez le sujet âgé :
- 500 mg (comprimé) : 10,3 mg/l ± 6,1.
Elle est atteinte en moyenne en 3 heures après une prise à jeun.

Distribution :

Diffusion tissulaire :

Le céfuroxime axétil a une bonne diffusion dans les tissus de l'appareil respiratoire et de la sphère ORL, permettant d'obtenir des concentrations supérieures aux CMI des germes habituellement responsables d'infections respiratoires.

1 à 4 heures après injection IM d'une dose unique de 500 mg, les concentrations varient de 1,6 à 13,7 mg/l dans le parenchyme pulmonaire ; de 0,4 à 5,6 mg/l dans les sécrétions bronchiques.

Le céfuroxime diffuse également bien dans la peau et le secteur interstitiel, ainsi que dans la bile et la vésicule biliaire, le tissu osseux et articulaire, le tissu utérin et prostatique, le tissu rénal, le tissu cardiaque et l'humeur aqueuse.

Elle traverse facilement la barrière foetoplacentaire. Le passage dans le lait maternel est extrêmement faible.

Elle ne traverse pas la barrière hématoméningée, sauf en cas d'inflammation des méninges.

La diffusion tissulaire du céfuroxime a été étudiée chez l'adulte après administration d'une dose de 500 mg de céfuroxime axétil (comprimé pris à jeun) ; les concentrations tissulaires suivantes ont été observées :

muqueuse bronchique : 2,3 à 8,0 mg/kg ;
crachats : 2,8 à 3,3 mg/l ;
liquide de recouvrement de l'épithélium pulmonaire (lavage bronchoalvéolaire) : 0,2 à 7,6 mg/kg ;
muqueuse sinusale : 0,2 à 4,4 mg/kg ;
tissu amygdalien : 0,2 à 1,2 mg/kg.

La diffusion tissulaire du céfuroxime a été étudiée chez l'enfant après administration d'une dose de 250 mg de céfuroxime axétil (comprimé pris à jeun) ; les concentrations suivantes ont été observées dans le liquide auriculaire : 0,16 à 4,85 mg/l.

Taux de liaison aux protéines plasmatiques : le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, de l'ordre de 33 %.

Le volume apparent de distribution du céfuroxime est de 25 à 30 l chez le sujet sain.

Élimination :

Le céfuroxime n'est pas métabolisé dans l'organisme et la quantité absorbée est éliminée à plus de 85 % par voie rénale sous forme inchangée dans les urines dans les 12 premières heures.

L'élimination se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, cette dernière étant ralentie par le probénécide.

Demi-vie d'élimination après administration de céfuroxime axétil :

Chez le nouveau-né à terme de moins de 1 mois : 3 à 5 fois plus élevée que chez l'adulte, de l'ordre de 4,5 heures chez le nouveau-né à terme de 4 jours.
Chez l'enfant : environ de 1,9 heure (granulés) ; chez l'enfant de plus de 1 mois, elle est de l'ordre de 1,1 heure après injection IM de 10 mg/kg.
Chez l'adulte : environ de 1,4 heure (comprimé) ; de 1,3 à 1,6 heure après injection IM (1,6 heure après 750 mg IM), et en moyenne de 1,1 heure après injection IV.
Chez le sujet âgé : augmentée, ne justifiant aucune réduction de la posologie tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min (poudre et solvant pour suspension injectable IM à 750 mg et poudre pour solution pour perfusion IV à 1,5 g) ou à 40 ml/min (poudres pour solution injectable IM, IV à 750 mg et à 250 mg).
En cas d'insuffisance rénale : augmente proportionnellement à la clairance de la créatinine justifiant une réduction de la posologie de moitié dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (sauf ceux mentionnés à la rubrique Modalités de manipulation pour le dosage à 1,5 g).

CONDITIONS DE CONSERVATION

Poudre et solvant pour suspension injectable IM à 750 mg :: A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.; Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.; Après reconstitution : la suspension reconstituée doit être utilisée extemporanément.

Poudres pour solution injectable IM, IV à 750 mg et à 250 mg :: Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Zinnat 250 mg et 750 mg :

Injection IM : injecter la suspension obtenue après adjonction d'eau pour préparations injectables.
Quantité d'eau ppi à utiliser :
- Zinnat 250 mg : 1 ml,
- Zinnat 750 mg : 3 ml.
Injection IV : injecter la solution obtenue après adjonction d'eau pour préparations injectables.
Quantité d'eau ppi à utiliser :
- Zinnat 250 mg : 2 ml,
- Zinnat 750 mg : 6 ml.

Zinnat 1,5 g :

Utiliser, pour préparer la solution, le flacon de perfusion dans lequel se trouve la poudre. Y ajouter 50 ml d'eau pour préparations injectables. Passer la totalité de la solution obtenue en 20 à 30 minutes.

Ce médicament est compatible avec la plupart des solutions couramment utilisées pour les injections.

En particulier :

solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ;
solution de dextrose à 5 % pour injection ;
solution mixte de chlorure de sodium à 0,18 % et de dextrose à 4 % pour injection ;
solution de Hartmann (lactate de sodium).

Zinnat 750 mg IM :: Pour l'injection IM, la suspension doit être préparée par adjonction de 3 ml de solvant (solution de lidocaïne à 1 %).; Fraîchement préparée, cette suspension est jaunâtre : des variations dans l'intensité de cette couleur n'indiquent aucun changement dans l'activité du produit.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935008909 (1979 rév 01.07.2009) 1,5 g.
	3400935009159 (1979 rév 01.07.2009) 750 mg.
	3400935008787 (1979 rév 01.07.2009) 250 mg.
	3400933842192 (1979 rév 08.07.2009) 750 mg IM.

Mis sur le marché en 1980 (1,5 g, 750 mg IM, IV et 250 mg) et 1997 (750 mg IM).


Prix :	6.76 euros (2 fl + 2 amp à 750 mg IM).
Remb Séc soc à 65 %.
Collect (sauf 750 mg IM).

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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