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TRIAFEMI®

norgestimate, éthinylestradiol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé (7 blancs, 7 bleu ciel, 7 bleu foncé) : Boîtes de 1 et 3 plaquettes thermoformées de 21.

COMPOSITION

Comprimé blanc :	p cp
Norgestimate (DCI)	0,180 mg
Éthinylestradiol (DCI)	0,035 mg

Comprimé bleu ciel :	p cp
Norgestimate (DCI)	0,215 mg
Éthinylestradiol (DCI)	0,035 mg

Comprimé bleu foncé :	p cp
Norgestimate (DCI)	0,250 mg
Éthinylestradiol (DCI)	0,035 mg

Excipients (communs) : lactose anhydre, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, et laque aluminique d'indigotine (uniquement pour les comprimés bleu ciel et bleu foncé).

INDICATIONS

Contraception orale chez la femme ayant une acné légère à modérée ; ce traitement contraceptif ne dispense pas d'un traitement spécifique de l'acné si celui-ci est nécessaire.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même moment de la journée, pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette.

Début du traitement de l'acné et de la contraception orale :: 1^er comprimé à prendre le 1^er jour des règles.

Relais d'un autre estroprogestatif :

Prendre le 1^er comprimé après un arrêt de 7 jours si la précédente plaquette contenait 21 comprimés (6 jours si elle en contenait 22 et sans intervalle si elle en contenait 28).

En cas d'absence d'hémorragie de privation pendant les 6 ou 7 jours qui suivent l'arrêt de la pilule précédente, s'assurer de l'absence de grossesse avant de commencer le traitement.

Le traitement devra être poursuivi plusieurs mois ; les premiers signes d'amélioration clinique de l'acné se manifestent au bout de 2 mois, parfois plus.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés :

L'oubli d'un comprimé expose à un risque de grossesse.

Si l'oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié et poursuivre le traitement contraceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanément une méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides...) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante, y compris pendant les règles.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Accidents thromboemboliques ou antécédents thromboemboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
Accidents thromboemboliques ou antécédents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire) avec ou sans facteur déclenchant.
Affections cardiovasculaires : hypertension artérielle, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes.
Pathologie oculaire d'origine vasculaire.
Diabète compliqué de micro ou de macroangiopathie.
Tumeurs malignes du sein et de l'utérus.
Affections hépatiques sévères ou récentes.
Tumeurs hypophysaires.
Hémorragies génitales non diagnostiquées.
Connectivites.
Porphyries.
En association avec le ritonavir, le nelfinavir, l'efavirenz, la névirapine et le millepertuis.

Relatives :

Tabagisme.
Affections métaboliques : diabète non compliqué, hyperlipidémies (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).
Obésité (indice de masse corporelle = poids/taille² >= 30 kg/m²).
Otosclérose.
Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome).
Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée.
Insuffisance rénale.
Cholestase récurrente ou prurit récidivant lors d'une grossesse antérieure.
Herpès gestationis.
En association avec les inducteurs enzymatiques (cf Interactions).
Allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Risque thromboembolique artériel et veineux :

Avant la prescription d'une contraception orale estroprogestative, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thromboembolique artériel et veineux et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement : céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

Risque thromboembolique veineux :

L'utilisation de tout contraceptif estroprogestatif oral augmente le risque d'accident thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. Ce risque thromboembolique veineux est plus élevé pendant la première année d'utilisation, mais reste cependant inférieur au risque d'accident thromboembolique veineux survenant pendant la grossesse et estimé à 60 cas pour 100 000 grossesses. Dans 1 à 2 % des cas, ces accidents ont une évolution fatale.

Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les femmes prenant une pilule estroprogestative contenant de l'éthinylestradiol, le plus souvent à la dose de 30 µg, associé au désogestrel ou au gestodène, progestatifs de 3^e génération, ont un risque d'accident thromboembolique veineux plus élevé que les femmes prenant une pilule estroprogestative contenant moins de 50 µg d'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Pour les spécialités contenant 30 µg d'éthinylestradiol associé au désogestrel ou au gestodène, le risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux est estimé entre 1,5 et 2,0 par rapport aux contraceptifs contenant moins de 50 µg d'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Dans ce dernier cas, l'incidence d'un accident thromboembolique veineux est d'environ 20 cas pour 100 000 années-femme d'utilisation.

Pour le désogestrel et le gestodène, l'incidence est d'environ 30 à 40 cas pour 100 000 années-femme d'utilisation, soit 10 à 20 cas supplémentaires pour 100 000 années-femmes d'utilisation.

Chez les femmes utilisant des contraceptifs pour la première fois, et tout au long de la première année d'utilisation, ce risque relatif serait plus important quelle que soit l'association estroprogestative utilisée.

Les facteurs de risque thromboembolique veineux sont :

Les antécédents personnels thromboemboliques avec ou sans facteur déclenchant, l'obésité (indice de masse corporelle >= 30 kg/m²), qui sont des contre-indications (cf Contre-indications).
L'intervention chirurgicale, l'alitement et le post-partum :
En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'estroprogestatif un mois à l'avance.
En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu.
En post-partum jusqu'au retour de couches, il est souhaitable d'utiliser une autre méthode contraceptive (contraception mécanique ou contraception orale progestative microdosée).
Les antécédents familiaux :
En cas d'antécédents familiaux thromboemboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans), il peut être utile, avant la prescription de la contraception estroprogestative, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse.
Les varices (cf Précautions d'emploi).

Risque thromboembolique artériel :

Les données disponibles sur le risque d'infarctus du myocarde ne permettent pas de conclure à un risque différent entre les utilisatrices de contraceptifs oraux de 2^e et de 3^e génération.
Le risque thromboembolique artériel associé à la prise de contraceptifs oraux augmente avec l'âge et le tabagisme. C'est pourquoi les femmes de plus de 35 ans sous contraceptif oral doivent impérativement cesser de fumer.
Les autres facteurs de risque thromboembolique artériel sont :
- certaines affections cardiovasculaires : HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes ; le diabète ; les dyslipidémies, qui sont des contre-indications (cf Contre-indications) ;
- l'âge : le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge, le rapport bénéfice/risque de cette contraception devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans.

Cancers gynécologiques :

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux.
L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein.
Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.
La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oral, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqué.
Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oraux dont les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques éventuels.
Par ailleurs, la contraception orale diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'utérus (endomètre).

Précautions d'emploi :

Un examen médical est nécessaire avant et en cours de traitement ; les contrôles porteront essentiellement sur : poids, tension artérielle, seins, appareil génital, frottis cervicovaginaux, triglycéridémie et cholestérolémie, glycémie.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant : épilepsie, migraine, asthme, antécédents vasculaires artériels familiaux et varices.
La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif masculin, spermicides), jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.
Des métrorragies et des spottings peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organique s'impose.
En cas de chloasma apparu lors d'une grossesse, il est recommandé d'éviter les expositions solaires.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Ritonavir, nelfinavir : risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogènes. Utiliser une autre méthode contraceptive.
Efavirenz, névirapine (inducteurs enzymatiques) : risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogènes. Utiliser une autre méthode contraceptive.
Millepertuis par voie orale (inducteurs enzymatiques) : diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif par effet inducteur enzymatique avec baisse de l'efficacité, voire annulation de l'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (grossesse). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis.

Déconseillées :

Inducteurs enzymatiques : anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine) ; rifabutine ; rifampicine ; griséofulvine : diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Modafinil : risque de diminution de l'efficacité pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil en raison de son potentiel inducteur enzymatique. Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthode contraceptive.
Topiramate : risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogènes. Utiliser une autre méthode contraceptive.

A prendre en compte :

Flunarizine : risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissu mammaire à la prolactine par la flunarizine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif des estrogènes seuls ou en association, en début de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du foetus (en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs très androgénomimétiques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents comme celui présenté dans cette spécialité, nettement moins, voire pas du tout, androgénomimétiques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'en justifie pas l'interruption.

Allaitement :

(Cf Contre-indications.)

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables rares mais devant faire interrompre le traitement :

Accidents thromboemboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
Accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire).
Hypertension artérielle, coronaropathies.
Hyperlipidémies (hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie), diabète.
Mastodynie sévère, mastopathie bénigne.
Adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par une galactorrhée).
Céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, modification de la vision.
Exacerbation d'une comitialité.
Adénome hépatique, ictères cholestatiques.
Chloasma.

Effets indésirables plus fréquents, n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement :

Nausées, céphalées banales, prise de poids, irritabilité, jambes lourdes.
Tension mammaire, saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée, modification de la libido.
Irritation oculaire par les lentilles de contact.

Rarement : Séborrhée, hypertrichose.
Autres : Lithiase biliaire : augmentation du risque (environ doublé chez les utilisatrices).
Effets à l'arrêt du traitement : aménorrhées post-thérapeutiques. Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmes ayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêt du traitement. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.
Le risque d'accident thromboembolique veineux augmente chez toutes les femmes prenant un contraceptif estroprogestatif. Pour les informations concernant le risque thromboembolique veineux des différentes pilules estroprogestatives : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs (nausées, vomissements...) et des troubles du cycle.

PHARMACODYNAMIE

Progestatifs et estrogènes pour administration séquentielle (code ATC : G03B).

Estroprogestatif combiné minidosé, triphasique.

Le norgestimate est un progestatif de 3^e génération appartenant à la classe thérapeutique des gonanes.

Cette combinaison estroprogestative agit par suppression des gonadotrophines. Bien que le mécanisme premier de cette action soit l'inhibition de l'ovulation, d'autres modifications ont lieu comme : la modification de la glaire cervicale et de l'endomètre.

L'indice de Pearl de cet estroprogestatif (nombre de grossesses pour 100 années-femmes) est de 0 à 0,77 (48 598 cycles). L'indice de Pearl tient compte de toutes les grossesses survenues au cours des études y compris chez les femmes n'ayant pas pris correctement les comprimés (oublis).

Cette association augmente le taux de SHBG (sex hormone-binding globulin) et diminue celui de la testostérone libre, à l'instar d'associations estroprogestatives comparables.

Triafemi a été testé contre un placebo au cours de 2 études cliniques randomisées et en double aveugle chez des femmes présentant une acné légère à modérée. Triafemi n'a pas été testé contre un autre traitement hormonal antiacnéique.

A partir de travaux in vitro sur des lignées cellulaires humaines transfectées exprimant le récepteur aux androgènes, les propriétés suivantes ont été démontrées mais n'ont pas fait l'objet d'études in vivo :

le norgestimate et le déacétyl-norgestimate présentent une inhibition compétitive avec les androgènes pour la liaison au récepteur (sur des cellules PALM de cancer prostatique : PC3 Androgen Luciferase MMTV) ;
le norgestimate et le déacétyl-norgestimate réduisent le transfert cytonucléaire des complexes androgènes-récepteur des androgènes (sur des cellules de mammifères COS7) ;
le norgestimate et le déacétyl-norgestimate inhibent faiblement l'activité transcriptionnelle de la luciférase induite par les androgènes (sur des cellules humaines de cancer prostatique PALM) à faible concentration.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le norgestimate est actif par lui-même et par ses métabolites : le 17-déacétyl-norgestimate et le norgestrel. Il est rapidement absorbé et intensivement métabolisé. Le pic plasmatique du norgestimate est atteint en 1 heure, celui du 17-déacétyl-norgestimate en 2 heures. La demi-vie du 17-déacétyl-norgestimate est de 16-17 heures.

L'éthinylestradiol est rapidement absorbé. Le pic plasmatique est atteint en 1 à 2 heures. La demi-vie de l'éthinylestradiol est comprise entre 6 et 20 heures. L'éthinylestradiol est excrété dans les urines et les fèces sous forme inchangée et sous forme de métabolites.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935899507 (2002 rév 01.04.2008) 1 plaquette.
	3400935899675 (2002 rév 01.04.2008) 3 plaquettes.

Non remb Séc soc.

EFFIK
Bâtiment « Le Newton ». 9-11, rue Jeanne-Braconnier
92366 Meudon-la-Forêt
Tél : 01 41 28 20 20
Site web : http://www.effik.fr

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