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VISTABEL®

toxine botulinique type A

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche) pour solution injectable à 4 unités Allergan/0,1 ml : Flacon de poudre de 50 unités Allergan, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p 0,1 ml^*
Toxine botulinique type A^**	4 unités Allergan

^* de solution reconstituée.

^** de Clostridium botulinum.
Excipients : albumine humaine, chlorure de sodium.

Les unités Allergan ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxine botulinique.

INDICATIONS

Vistabel est indiqué dans la correction temporaire des rides verticales intersourcilières modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez le patient.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Compte tenu que les unités de toxine botulinique sont différentes selon les produits, les doses de toxine botulinique ne sont pas interchangeables d'un produit à l'autre.
Les données cliniques de phase 3 avec Vistabel sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans (cf Pharmacodynamie). En l'absence d'études supplémentaires dans cette population, Vistabel n'est pas recommandé chez les patients de plus de 65 ans.
Chez les sujets de moins de 18 ans, l'innocuité et l'efficacité de Vistabel dans le traitement des rides verticales intersourcilières dites glabellaires n'ont pas été démontrées.
L'utilisation de Vistabel n'est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Le traitement par Vistabel doit être administré par des médecins ayant les qualifications adéquates, ayant une bonne expérience du traitement et disposant de matériel approprié.
Vistabel après reconstitution ne doit être utilisé que pour une seule séance d'injection(s) par patient.
Le volume d'injection recommandé par site musculaire est de 0,1 ml. Cf également la table de dilutions (Modalités de manipulation et d'élimination).
Pour le mode d'emploi, la manipulation et l'élimination des flacons, cf Modalités de manipulation et d'élimination.
Une attention particulière doit être portée afin de s'assurer que Vistabel ne soit pas injecté dans un vaisseau sanguin, lors de son injection dans les rides verticales intersourcilières, dites glabellaires.
Vistabel, après reconstitution (50 U/1,25 ml), est injecté à l'aide d'une aiguille stérile de 30 gauges. On injecte 0,1 ml (4 U) dans chacun des 5 sites d'injection : deux injections dans chaque muscle corrugator et une injection dans le muscle procerus, soit une dose totale de 20 U.
Avant injection, le pouce ou l'index doit être placé fermement sous le rebord orbitaire afin d'éviter l'extravasation sous le rebord orbitaire. L'aiguille devra être orientée vers le haut et vers la ligne médiane lors de l'injection. Afin de réduire les risques de ptosis, les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent être évitées, en particulier chez les patients dotés d'importants complexes abaisseurs des sourcils (depressor supercilii). Les injections dans le muscle corrugator doivent être faites dans la partie centrale de ce muscle, au moins à un centimètre au-dessus de l'arcade sourcilière.
Une amélioration de la sévérité des rides verticales intersourcilières (glabellaires) s'observe, en général, en une semaine après le traitement. L'effet du traitement a été démontré jusqu'à 4 mois après injection. L'intervalle entre deux traitements ne doit pas être inférieur à trois mois. Dans le cas d'un échec au traitement ou d'une diminution de l'effet suite à des injections répétées, des méthodes de traitement alternatives doivent être employées.

Informations générales :

En cas d'échec au traitement après une première séance, c'est-à-dire en l'absence, un mois après injection, d'amélioration significative par rapport au bilan initial, il y a lieu :

d'analyser les causes de l'échec, qui peuvent être diverses : erreur dans les muscles injectés, technique d'injection, formation d'anticorps neutralisant la toxine, dose insuffisante ;
de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique de type A.

En cas de dose insuffisante et en l'absence d'effets indésirables lors de la première séance d'injection, pratiquer une deuxième séance d'injection comme suit :

considérer un ajustement de la dose totale jusqu'à 40 ou 50 unités, en tenant compte de l'échec précédent ;
un intervalle de trois mois au minimum doit être respecté entre deux séances de traitement.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la toxine botulinique de type A ou à l'un des constituants du produit.
Myasthénie grave ou syndrome de Lambert-Eaton.
En cas d'infection au point d'injection.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il est impératif que Vistabel ne soit utilisé que pour le traitement d'un seul patient, au cours d'une seule séance. L'excédent du produit non utilisé doit être éliminé conformément à la rubrique Modalités manipulation/élimination. Des précautions particulières doivent être prises pour la préparation et l'administration du produit, ainsi que pour l'inactivation et l'élimination de la solution reconstituée non utilisée (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Il est nécessaire d'étudier avec pertinence l'anatomie du patient, et toutes altérations de celle-ci dues à de précédentes interventions chirurgicales, avant d'administrer Vistabel. La posologie recommandée et la fréquence d'administration de Vistabel ne doivent pas être dépassées.
Très rarement, une réaction anaphylactique peut survenir après injection de toxine botulinique. On disposera donc d'épinéphrine (adrénaline) ou de tout autre moyen utilisable en cas de choc anaphylactique.
Des effets indésirables, pouvant être liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration, ont été très rarement rapportés après traitement par la toxine botulinique (cf Effets indésirables). Les patients traités à doses thérapeutiques peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. L'injection de Vistabel n'est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents de dysphagie ou de pneumopathie d'inhalation.
Les patients et leur entourage doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s'il survenait des troubles de la déglutition, de l'élocution ou de la respiration.
L'administration de doses trop rapprochées, ou trop élevées, peut augmenter le risque de formation d'anticorps. La formation d'anticorps peut mener à un échec du traitement par la toxine botulinique de type A même dans d'autres indications.
La prudence s'impose lorsque Vistabel est utilisé en présence d'une inflammation au(x) site(s) d'injection proposé(s) ou lorsque le muscle cible présente une atrophie ou une faiblesse excessive. La prudence s'impose également lorsque Vistabel est utilisé chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique ou présentant un trouble neuromusculaire périphérique.
L'effet lié à l'administration de différents sérotypes de toxine botulinique en même temps, ou à quelques mois d'intervalle chacun, n'est pas connu. Une faiblesse neuromusculaire excessive peut être exacerbée par l'administration d'une autre toxine botulinique avant la fin des effets de la toxine botulinique administrée précédemment.
L'utilisation de Vistabel n'est pas recommandée chez les personnes de moins de 18 ans, ni chez les patients de plus de 65 ans.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
En théorie, l'effet de la toxine botulinique peut être potentialisé par les aminosides, la spectinomycine, ou d'autres médicaments pouvant interférer avec la transmission neuromusculaire (par exemple, les relaxants musculaires type tubocurarine).
Aucun test spécifique n'a été effectué pour vérifier la possibilité d'interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments. Aucune autre interaction cliniquement significative n'a été décrite dans cette indication.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas d'études appropriées sur l'utilisation de la toxine botulinique de type A chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Vistabel ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

Il n'y a pas de données permettant de savoir si Vistabel est excrété dans le lait maternel. L'utilisation de Vistabel est déconseillée durant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques potentiels d'asthénie, de faiblesse musculaire, de vertiges et de troubles de la vision liés à l'emploi de ce médicament, pouvant rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Généraux :: D'après les résultats des essais cliniques, la proportion de patients risquant de présenter un effet indésirable après traitement par Vistabel est de 23,5 % (placebo : 19,2 %). Ces effets secondaires peuvent être associés au traitement, à la technique d'injection ou aux deux.; En général, les effets indésirables s'observent dans les premiers jours qui suivent l'injection et sont transitoires. La plupart des effets secondaires rapportés étaient de gravité légère à modérée.; L'action pharmacologique attendue de la toxine botulinique est une faiblesse musculaire locale. L'apparition d'un ptosis qui peut être due à la technique d'injection correspondrait à l'action pharmacologique de Vistabel. Comme pour toute injection, on peut observer une douleur/brûlure/piqûre, un oedème et/ou un hématome lié à l'injection.

Événements indésirables et fréquence :

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Infections et infestations :

Peu fréquent : infections.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : anxiété.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : paresthésies, vertiges.

Affections oculaires :

Fréquent : ptosis.
Peu fréquent : blépharite, douleur oculaire, trouble visuel.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausée, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : érythème.
Peu fréquent : sensation de tension cutanée, oedème (visage, paupière, périorbital), réaction de photosensibilité, prurit, sécheresse cutanée.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : faiblesse musculaire localisée.
Peu fréquent : contractions musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : douleur faciale.
Peu fréquent : syndrome grippal, asthénie, fièvre.

Données de commercialisation (fréquence non connue) :: Les événements indésirables suivants ont été rarement décrits depuis la mise sur le marché du produit pour le traitement des rides glabellaires et d'autres indications thérapeutiques : éruptions cutanées, urticaire, prurit, érythème polymorphe, éruption psoriasiforme, choc anaphylactique (oedème de Quincke, bronchospasme), alopécie, madarose, bourdonnement d'oreille et hypoacousie.; Des effets indésirables, pouvant être liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration, ont été très rarement rapportés après traitement par la toxine botulinique (faiblesse musculaire, dysphagie ou pneumopathie d'inhalation pouvant être fatale) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Il n'a été enregistré aucun cas de toxicité systémique résultant d'une injection accidentelle de toxine botulinique de type A. Aucun cas d'ingestion de toxine botulinique de type A n'a été rapporté. Les signes de surdosage ne s'observent pas immédiatement après l'injection. En cas d'injection ou d'ingestion accidentelle, le patient doit être mis sous observation médicale pendant plusieurs jours, afin de rechercher d'éventuels signes de faiblesse générale ou de paralysie musculaire.
Si un patient présente des symptômes d'intoxication par la toxine botulinique de type A (faiblesse générale, ptosis, diplopie, dysphagie et dysphonie ou paralysie des muscles respiratoires), il convient d'envisager son hospitalisation.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants à action périphérique (code ATC : M03AX01).

La toxine botulinique de type A (neurotoxine de Clostridium botulinum) bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons cholinergiques présynaptiques en clivant la protéine SNAP-25, protéine nécessaire à l'ancrage et à la libération de l'acétylcholine par les vésicules situées au sein des terminaisons nerveuses, entraînant une dégénérescence des terminaisons nerveuses et ainsi une paralysie.

Après injection, il se produit une liaison rapide et extrêmement forte de la toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Cette étape est suivie d'un passage de la toxine à travers la membrane présynaptique par endocytose. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Cette dernière étape s'accompagne d'une inhibition progressive de la libération d'acétylcholine, les signes cliniques sont visibles au bout de 2-3 jours, le pic d'effet étant observé 5 à 6 semaines après l'injection.

Le rétablissement après injection intramusculaire se produit normalement en l'espace de 12 semaines après l'injection, lorsque les terminaisons nerveuses rétablissent leurs connexions avec les plaques basales.

Données cliniques :: 537 patients présentant des rides verticales intersourcilières (glabellaires) d'intensité modérée à sévère au maximum du froncement ont été inclus dans les études cliniques. Les injections de Vistabel ont diminué de façon significative la sévérité des rides jusqu'à 4 mois, les critères d'évaluation utilisés étant le jugement par l'investigateur de la sévérité des rides de la glabelle au maximum du froncement et de l'estimation par le patient du changement global dans l'apparence de ses rides verticales intersourcilières (glabellaires). Aucun des critères d'évaluation clinique n'a inclus une mesure objective de l'impact psychologique.; Trente jours après l'injection, 80 % (325/405) des patients traités par Vistabel ont été considérés par l'investigateur comme répondeurs (rides au maximum du froncement d'intensité légère ou absence de rides) comparés aux 3 % (4/132) des patients traités par le placebo. Lors de cette même visite à 30 jours après l'injection, 89 % (362/405) des patients traités par Vistabel ont estimé qu'ils présentaient une amélioration modérée ou importante, comparés aux 7 % (9/132) des patients traités par le placebo.; Les injections de Vistabel ont également réduit de façon significative la sévérité des rides de la glabelle au repos. Sur les 537 patients, 39 % (210/537) avaient des rides de la glabelle modérées à sévères au repos (15 % n'avaient aucune ride au repos). Parmi ces patients, 74 % (119/161) d'entre eux traités par Vistabel ont été considérés comme répondeurs au traitement (absence de rides ou rides d'intensité légère) 30 jours après l'injection, comparés aux 20 % (10/49) des patients traités par le placebo.; Les données cliniques de phase 3 avec Vistabel sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Seulement 6 % (32/537) des patients avaient plus de 65 ans et les résultats d'efficacité étaient inférieurs dans cette population.

PHARMACOCINÉTIQUE

Caractéristiques générales de la substance active :: Après injection, les études de distribution chez le rat mettent en évidence une diffusion musculaire lente de la neurotoxine botulinique radiomarquée à l'iode 125 dans le muscle gastrocnémien. Elle est suivie d'une métabolisation systémique rapide et d'une excrétion urinaire. La quantité de radioactivité dans le muscle a diminué avec une demi-vie de 10 heures environ. Au point d'injection, les éléments radioactifs étaient liés à de grosses molécules protéiques, tandis que dans le plasma, la radioactivité était liée à de petites molécules. Cela suggère une métabolisation systémique rapide du substrat. Dans les 24 heures suivant l'administration, 60 % de la radioactivité se retrouve dans les urines. La toxine est probablement métabolisée par des protéases et par les composants moléculaires recyclés par les voies métaboliques normales.; En raison de la nature de ce produit, il n'a pas été conduit d'étude pharmacocinétique classique (ADME) : absorption, distribution, métabolisation, élimination.

Caractéristiques chez les patients :: On estime qu'aux doses thérapeutiques, Vistabel se caractérise par une faible distribution systémique. Des études cliniques électromyographiques à fibre unique ont mis en évidence une augmentation de l'activité électrophysiologique neuromusculaire dans les muscles distants du point d'injection, sans aucun signe/symptôme clinique associé.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études de reproduction chez les souris, le rat et le lapin, une embryotoxicité a été observée à fortes doses (ossification retardée et poids foetal réduit). Aucun effet tératogène n'a été observé pour ces espèces. Chez le rat, des effets indésirables sur la fertilité des mâles, la fertilité et les cycles ovariens des femelles sont apparus seulement à fortes doses.

Des études de toxicité aiguë, de toxicité à doses répétées, de tolérance locale, de mutagénicité, d'antigénicité et de compatibilité sanguine n'ont pas montré d'effets indésirables locaux ou systémiques inhabituels à des niveaux de doses cliniquement pertinentes.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C) .

Après reconstitution :: Une utilisation immédiate de la solution est recommandée ; toutefois, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La reconstitution doit être effectuée selon les règles de bonnes pratiques, en particulier le respect de l'asepsie.

Vistabel doit être reconstitué avec une solution injectable sans conservateur de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique). Comme indiqué dans le tableau de dilution ci-dessous, le volume adéquat de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être prélevé dans une seringue afin d'obtenir une solution reconstituée à une concentration de 4 U/0,1 ml :

Quantité de solvant ajoutée (chlorure de sodium à 0,9 %) pour un flacon de 50 unités	Dose obtenue (unités par 0,1 ml)
1,25 ml	4 U

La partie centrale du bouchon en caoutchouc doit être nettoyée à l'alcool.

Afin d'éviter la dénaturation de Vistabel, injecter délicatement le solvant dans le flacon et agiter doucement en évitant la formation de bulles. Le flacon ne doit pas être utilisé si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon. Une fois reconstituée, la solution obtenue doit être contrôlée visuellement avant utilisation afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore ou jaune très pâle et qu'elle ne contient pas de particules.

Il est impératif que Vistabel ne soit utilisé que pour le traitement d'un seul patient, au cours d'une seule séance.

Procédure à suivre pour une élimination en toute sécurité des flacons, seringues et matériels utilisés :: Immédiatement après utilisation, la solution reconstituée non utilisée de Vistabel dans le flacon et/ou dans la seringue doit être inactivée, avant élimination, en ajoutant environ 2 ml d'une solution diluée d'hypochlorite de sodium à 1 ou 0,5 % (solution de Dakin) et doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Les flacons, seringues et matériels utilisés qui ne doivent pas être vidés doivent ensuite être placés dans des récipients adaptés et éliminés comme déchet biologique médical conformément à la réglementation en vigueur.

Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine botulinique :

En cas d'incident lors d'une manipulation du produit, qu'il soit à l'état de poudre ou reconstitué, les mesures appropriées décrites ci-dessous doivent être mises en route immédiatement.

La toxine botulinique est très sensible à la chaleur et à certains agents chimiques.
Toute projection doit être essuyée : soit avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel) en cas de produit sec, soit avec un matériel absorbant sec en cas de produit reconstitué.
Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium puis séchées.
En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et du produit, en évitant les coupures cutanées.
En cas de projection, laver avec une solution d'hypochlorite de sodium puis rincer abondamment à l'eau.
En cas de projection oculaire, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire.
En cas de blessure du manipulateur (coupure, autopiqûre), procéder comme ci-dessus et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.

Ces instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination doivent être scrupuleusement suivies.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.
Réservé à l'usage professionnel selon l'article R. 5121-80 du code de la Santé publique.
Prescription réservée aux spécialistes en chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique, en dermatologie et en chirurgie de la face et du cou, en chirurgie maxillofaciale et en ophtalmologie.
AMM	3400936469617 (2004, RCP rév 12.11.2010).

Non remb Séc soc.

Laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS
4, place de la Défense. 92400 Courbevoie
Tél : 01 49 07 83 00. Fax : 01 49 07 83 01

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