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SONOVUE®

hexafluorure de soufre

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour dispersion injectable IV (homogène, d'un blanc laiteux) à 8 µl/ml : Flacon de 25 mg de poudre lyophilisée sèche sous atmosphère d'hexafluorure de soufre + seringue préremplie de 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) + système de transfert séparé (Mini-spike), trousse unitaire.

COMPOSITION

Poudre :	p ml
Hexafluorure de soufre	8 µl

Excipients : macrogol 4000, distéaroylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylglycérol sodé, acide palmitique.

Solvant : solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Après reconstitution selon les instructions, 1 ml de la dispersion obtenue contient 8 µl d'hexafluorure de soufre sous forme de microbulles, ce qui correspond à 45 µg.

INDICATIONS

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
SonoVue est destiné à être utilisé au cours d'un examen échographique, afin d'améliorer l'échogénicité du sang, ce qui permet une amélioration du rapport signal/bruit. SonoVue doit être utilisé uniquement chez les patients pour lesquels l'examen échographique sans amplification de contraste ne permet pas de conclure.

Échocardiographie : SonoVue est un produit de contraste pour échocardiographie, traversant le lit capillaire pulmonaire, utilisé chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire connue ou suspectée. Il permet l'opacification des cavités cardiaques et améliore la définition du relief endocardique du ventricule gauche.
Examen Doppler des gros vaisseaux :
SonoVue augmente la précision dans la détection ou l'exclusion d'anomalies des artères cérébrales et carotides extracrâniennes ou des artères périphériques, en améliorant le rapport signal/bruit en mode Doppler.
SonoVue augmente la qualité de l'image Doppler du flux sanguin et la durée du rehaussement du signal cliniquement utile lors de l'examen de la veine porte.
Examen Doppler des microvaisseaux : SonoVue améliore la visualisation de la vascularisation des lésions du foie et du sein au cours des examens Doppler, permettant une caractérisation plus spécifique des lésions.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Ce médicament ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés en échographie.
Les doses recommandées pour SonoVue sont les suivantes :

Échographie en mode-B des cavités cardiaques, au repos ou de stress : 2 ml.
Imagerie Doppler vasculaire : 2,4 ml.

Au cours d'un même examen, une seconde injection de la dose recommandée peut être faite, lorsque cela est jugé utile par le médecin.
Sujet âgé : Les posologies recommandées s'appliquent également au sujet âgé.
Enfant : La sécurité d'emploi et l'efficacité de SonoVue n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans et le produit ne doit donc pas être utilisé chez eux.
La dispersion de microbulles est préparée avant usage par l'addition, par injection à travers le septum, de 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) au contenu du flacon. Ce dernier doit être vigoureusement agité quelques secondes jusqu'à dissolution complète du lyophilisat. Le volume désiré de dispersion peut être prélevé à l'aide d'une seringue à tout moment durant les 6 heures qui suivent la reconstitution. Juste avant aspiration dans la seringue, agiter de nouveau vigoureusement le flacon pour remettre les microbulles en suspension. SonoVue doit être administré juste après aspiration dans la seringue, par injection dans une veine périphérique. Chaque injection doit être suivie de l'administration rapide de 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % m/v.
Pour le mode de reconstitution, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

SonoVue ne doit pas être administré chez les patients présentant une hypersensibilité à l'hexafluorure de soufre ou à l'un des autres composants de SonoVue.
L'emploi de SonoVue est contre-indiqué chez les patients ayant présenté récemment un syndrome coronarien aigu ou atteints d'une cardiopathie ischémique instable, notamment : infarctus du myocarde en phase de constitution ou en évolution, angor typique de repos dans les 7 jours précédents, aggravation significative de la symptomatologie cardiaque dans les 7 jours précédents, intervention récente sur les artères coronaires ou tout autre facteur suggérant une instabilité clinique (par exemple altération récente de l'ECG, modification des paramètres cliniques ou biologiques), d'une insuffisance cardiaque aiguë, d'une insuffisance cardiaque stade III ou IV, ou de troubles du rythme sévères.
SonoVue est contre-indiqué chez les patients porteurs d'un shunt droit-gauche, d'une hypertension artérielle pulmonaire sévère (pression artérielle pulmonaire > 90 mm Hg), d'une hypertension systémique non contrôlée, ainsi que chez les patients adultes atteints d'un syndrome de détresse respiratoire.
La sécurité d'emploi et l'efficacité de SonoVue n'ont pas été évaluées chez la femme enceinte ou allaitante et, en conséquence, SonoVue ne doit pas être administré au cours de la grossesse ou de l'allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Une surveillance de l'électrocardiogramme doit être réalisée chez les patients à haut risque.
Il faut souligner que l'échocardiographie de stress, qui peut être responsable d'un épisode simulant l'ischémie, peut potentialiser le risque lié à l'utilisation de SonoVue. En conséquence, l'utilisation de SonoVue dans le cadre d'une échocardiographie de stress doit être réservée aux patients cliniquement stables, c'est-à-dire en l'absence de douleur thoracique ou de modification de l'ECG dans les 2 jours qui précèdent.
L'électrocardiogramme et la pression artérielle doivent être étroitement surveillés lors de l'utilisation de SonoVue dans le cadre d'un examen échocardiographique utilisant un agent pharmacologique de stress (par exemple avec la dobutamine).
Une attention particulière doit être apportée au suivi des patients porteurs d'une maladie ischémique cardiaque car, chez ces patients, les réactions de type allergique et/ou de vasodilatation peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
Un matériel d'urgence et du personnel spécialisé doivent être immédiatement disponibles.
Une attention particulière sera apportée lors de l'administration de SonoVue chez les patients porteurs de maladie pulmonaire cliniquement significative, notamment bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
Une surveillance médicale étroite du patient est recommandée au cours de l'administration de SonoVue et au moins pendant les 30 minutes qui suivent cette administration.
Le nombre de patients porteurs des pathologies suivantes et ayant reçu SonoVue au cours des essais cliniques étant limité, la prudence est donc recommandée pour l'administration du produit en cas de : endocardite aiguë, prothèses valvulaires, maladie inflammatoire systémique aiguë et/ou sepsis, états d'hypercoagulation et/ou d'accident thromboembolique récent, et stade terminal de maladie rénale ou hépatique.
SonoVue n'est pas adapté aux patients sous assistance respiratoire ni à ceux souffrant de pathologie neurologique instable.
Au cours des études chez l'animal, l'emploi des agents de contraste pour échographie a entraîné des effets indésirables biologiques (notamment lésion des cellules endothéliales, rupture capillaire) par interaction avec le faisceau d'ultrasons. Bien que ces effets n'aient pas été rapportés chez l'homme, l'emploi d'un faible index mécanique est recommandé.

INTERACTIONS

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été mise en oeuvre. Il n'est apparu aucune relation apparente avec la survenue d'événements indésirables durant les essais cliniques chez les patients recevant de façon concomitante diverses catégories de produits parmi les plus utilisés en pratique courante.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe aucune donnée concernant l'exposition de la femme enceinte à SonoVue. Les études chez l'animal ne mettent en évidence aucun effet toxique sur la gestation et le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).
La prescription de SonoVue à des femmes enceintes doit se faire avec précaution.
Aucune donnée n'existe sur le passage de l'hexafluorure de soufre dans le lait. En conséquence, des précautions s'imposent lors de l'administration du produit de contraste à des femmes allaitantes.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Compte tenu des profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit, l'absence d'influence, ou une influence négligeable, est attendue lors de l'emploi de SonoVue sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance de Sonovue a été évaluée sur 4653 patients adultes ayant participé à 58 essais cliniques. Les effets indésirables sont classés par système d'organe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée	Hypersensibilité, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde
Affections psychiatriques :
Rare	Insomnie
Affections du système nerveux :
Peu fréquent	Céphalées, paresthésie, vertiges, dysgueusie
Rare	Céphalée d'origine sinusienne
Fréquence indéterminée	Perte de conscience
Affections oculaires :
Rare	Vision trouble
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent	Pharyngite
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent	Nausées
Rare	Douleur abdominale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent	Prurit, rash
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent	Dorsalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Peu fréquent	Douleur thoracique, gêne thoracique, douleur, fatigue, réaction au site d'injection, sensation de chaud
Investigations :
Peu fréquent	Élévation de la glycémie

Dans certains cas d'hypersensibilité, chez les patients souffrant d'une pathologie coronarienne sous-jacente, des cas d'ischémie myocardique et/ou d'infarctus du myocarde ont été également rapportés.
Dans de très rares cas, une évolution fatale, comportant un lien chronologique avec l'administration de SonoVue, a été rapportée. Chez tous ces patients, il existait, de manière sous-jacente, un risque élevé de complications cardiaques majeures qui auraient pu conduire au décès.

SURDOSAGE

A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En conséquence, aucun signe ni symptôme de surdosage ne peut être décrit. Au cours d'une étude de phase I, des doses allant jusqu'à 56 ml de SonoVue ont été administrées chez le volontaire sain sans que des événements indésirables graves ne soient rapportés.
En cas de surdosage, le patient devra être mis en observation et un traitement symptomatique sera instauré.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : produit de contraste pour échographie (code ATC : V08DA).

L'addition de solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v à la poudre du lyophilisat, suivie d'une agitation vigoureuse, entraîne l'apparition de microbulles d'hexafluorure de soufre. Les microbulles ont un diamètre moyen d'environ 2,5 µm, avec 90 % d'entre elles ayant un diamètre inférieur à 6 µm, et 99 % un diamètre inférieur à 11 µm. Un ml de SonoVue contient 8 µl de microbulles. L'interface entre les bulles d'hexafluorure de soufre et le milieu aqueux agit comme un réflecteur du faisceau d'ultrasons, améliorant ainsi l'échogénicité du sang et augmentant le contraste entre le sang et les tissus environnants.

L'intensité du signal réfléchi dépend de la concentration en microbulles et de la fréquence du faisceau d'ultrasons. Aux doses proposées en clinique, SonoVue a permis d'obtenir une augmentation nette de l'intensité du signal de plus de 2 minutes en échocardiographie en mode-B et de 3 à 8 minutes en imagerie Doppler des gros vaisseaux et des microvaisseaux.

L'hexafluorure de soufre est un gaz inerte, faiblement soluble dans les solutions aqueuses et doué d'innocuité. La littérature rapporte l'emploi de ce gaz dans l'étude de la physiologie respiratoire et pour la rétinopexie pneumatique.

PHARMACOCINÉTIQUE

La quantité totale d'hexafluorure de soufre administrée dans une dose clinique est extrêmement faible (dans une dose de 2 ml, les microbulles contiennent 16 µl de gaz).

L'hexafluorure de soufre se dissout dans le sang et est ensuite expiré.

Après une administration intraveineuse unique à des volontaires sains de 0,03 ou 0,3 ml/kg de SonoVue (environ 1 et 10 fois la dose maximale administrée au cours d'un examen), l'hexafluorure de soufre a été éliminé rapidement. La demi-vie d'élimination terminale a été de 12 minutes (allant de 2 à 33 minutes). Plus de 80 % de l'hexafluorure de soufre administré ont été retrouvés dans l'air expiré dans les 2 minutes qui ont suivi l'injection et pratiquement 100 % dans les 15 minutes.

Chez les patients atteints de fibrose pulmonaire interstitielle, le pourcentage de la dose retrouvée dans l'air expiré avoisine les 100 % et la demi-vie d'élimination terminale a été similaire à celle mesurée chez les volontaires sains.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulier chez l'homme au vu des études conventionnelles de sécurité de pharmacologie, de génotoxicité et de toxicité de la reproduction.

Des lésions cæcales observées dans certaines études avec administration réitérée chez le rat, mais pas chez le singe, ne sont pas transposables à l'homme dans les conditions normales d'administration.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, SonoVue ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception du solvant fourni.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Pas de précaution particulière de conservation.

Après reconstitution, la stabilité physique et chimique a été démontrée sur une durée de 6 heures. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les conditions et la durée de conservation avant l'emploi sont de l'entière responsabilité de l'utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant l'utilisation, examiner le produit afin de s'assurer que le flacon et la fermeture sont intacts.

SonoVue doit être préparé avant administration par l'injection, à travers le septum, de 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans le contenu du flacon. Celui-ci doit être ensuite agité vigoureusement durant 20 secondes, après quoi le volume désiré de dispersion peut être prélevé dans une seringue, comme indiqué ci-après.

Fixer le piston en le vissant sur la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre.
Ouvrir l'enveloppe du système de transfert Mini-spike et enlever le capuchon de la seringue.
Ouvrir le capuchon du système de transfert et connecter le système à la seringue en le vissant dans le sens des aiguilles d'une montre.
Retirer le disque de verre protecteur Flipcap du flacon. Glisser le flacon dans le manchon transparent du système de transfert et appuyer fermement pour verrouiller le flacon dans son emplacement.
Vider le contenu de la seringue dans le flacon, en appuyant sur le piston.
Agiter vigoureusement durant 20 secondes pour mélanger tous les composants du flacon (liquide blanc laiteux).
Retourner le système et aspirer doucement SonoVue dans la seringue.
Dévisser la seringue du système de transfert.

SonoVue doit être administré immédiatement par injection dans une veine périphérique.

Après reconstitution, on obtient un liquide homogène d'un blanc laiteux. Si des particules solides du lyophilisat sont visibles ou si la suspension n'est pas homogène, le produit doit être éliminé.

Lorsque SonoVue n'est pas utilisé immédiatement après sa reconstitution, la dispersion de microbulles doit être agitée à nouveau avant d'être prélevée dans une seringue. La stabilité physique et chimique de la dispersion de microbulles a été démontrée sur 6 heures.

Chaque flacon n'est destiné qu'à un seul examen. Tout reliquat de dispersion non utilisé à la fin d'un examen ou tout déchet doit être éliminé, conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes suivants : angiologues, cardiologues, neurologues, radiologues, réanimateurs médicaux et anesthésistes réanimateurs.
AMM	EU1/01/177/002 ; CIP 3400935756466 (RCP rév 24.01.2011).


Prix :	92.47 euros (flacon de 25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Titulaire de l'AMM : Bracco International BV, Strawinskylaan 3051, 1077ZX Amsterdam. Pays-Bas.

BRACCO IMAGING FRANCE
7, place Copernic. Courcouronnes
91023 Évry cdx
Tél : 01 60 79 82 76. Fax : 01 60 79 82 52

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