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SEROPLEX®

escitalopram

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 5 mg (rond ; marqué « EK » sur une face ; blanc) : Boîtes de 14 et de 28, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 98, sous plaquettes thermoformées (présentation unitaire).
Comprimé pelliculé sécable à 10 mg (ovale ; marqué « E » et « L » de chaque côté de la ligne de sécabilité^* sur une face ; blanc) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 98, sous plaquettes thermoformées (présentation unitaire).
Comprimé pelliculé sécable à 15 mg (ovale ; marqué « E » et « M » de chaque côté de la ligne de sécabilité^* sur une face ; blanc) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 98, sous plaquettes thermoformées (présentation unitaire).
Comprimé pelliculé sécable à 20 mg (ovale ; marqué « E » et « N » de chaque côté de la ligne de sécabilité^* sur une face ; blanc) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 98, sous plaquettes thermoformées (présentation unitaire). ^* Les comprimés à 10 mg, à 15 mg et à 20 mg peuvent être divisés en 2 moitiés égales.
Solution buvable en gouttes à 20 mg/ml (avec un goût amer ; limpide, presque incolore à légèrement jaunâtre) : Flacon de 15 ml avec compte-gouttes et fermeture sécurité enfant, boîte unitaire.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Escitalopram (DCI) oxalate exprimé en escitalopram	5 mg
ou	10 mg
ou	15 mg
ou	20 mg

Excipients (communs) : Noyau : cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, talc, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 400 et dioxyde de titane (E 171).

Solution buvable :	p ml
Escitalopram (DCI)	20 mg
(sous forme d'oxalate : 25,551 mg/ml)

Excipients : gallate de propyle, acide citrique anhydre, éthanol à 96 %, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

Chaque goutte contient 1 mg d'escitalopram.

Teneur en éthanol : 4,7 mg/gte.

INDICATIONS

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie.
Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale).
Traitement du trouble anxiété généralisée.
Traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La sécurité à des posologies supérieures à 20 mg (soit 20 gouttes pour la solution buvable) par jour n'a pas été démontrée.
Seroplex est administré en une seule prise journalière pendant les repas ou à distance de ceux-ci.
La solution buvable de Seroplex peut être mélangée à de l'eau, du jus d'orange ou du jus de pomme.

Épisodes dépressifs majeurs :: La posologie usuelle est de 10 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 20 mg par jour, posologie maximale.; Généralement, l'effet antidépresseur est obtenu après 2 à 4 semaines de traitement. Après la disparition des symptômes, la poursuite du traitement pendant au moins 6 mois est nécessaire à la consolidation de l'effet thérapeutique.

Trouble panique avec ou sans agoraphobie :: Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée au cours de la première semaine de traitement, avant une augmentation à 10 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.; L'efficacité maximale est atteinte après environ 3 mois de traitement. Le traitement devra être poursuivi plusieurs mois.

Trouble anxiété sociale :: La posologie usuelle est de 10 mg par jour. Deux à quatre semaines sont généralement nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. Par la suite, en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la dose pourra être réduite à 5 mg par jour ou augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.; Le trouble anxiété sociale est une pathologie d'évolution chronique, et la poursuite du traitement pendant douze semaines est recommandée pour renforcer la réponse thérapeutique. Un traitement prolongé de patients répondeurs a été étudié sur 6 mois et peut être envisagé au cas par cas pour prévenir les rechutes ; le bénéfice du traitement devra être réévalué à intervalles réguliers.; La terminologie « trouble anxiété sociale » est bien définie et correspond à une pathologie précise, qui doit être distinguée d'une simple timidité excessive. Le traitement médicamenteux n'est indiqué que si ce trouble perturbe de façon importante les activités sociales ou professionnelles.; La place relative de ce traitement par rapport à la thérapie cognitive et comportementale n'a pas été évaluée. Le traitement médicamenteux fait partie de la stratégie thérapeutique générale.

Anxiété généralisée :: La posologie initiale est de 10 mg en une prise par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.; Le traitement au long cours des patients répondeurs à la posologie de 20 mg par jour a été étudié pendant au moins 6 mois. Le bénéfice du traitement et la posologie doivent être réévalués à intervalles réguliers (cf Pharmacodynamie).

Troubles obsessionnels compulsifs :: La posologie initiale est de 10 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.; Les TOC constituant une pathologie d'évolution chronique, les patients doivent être traités pendant une période suffisante pour assurer la disparition des symptômes.; Le bénéfice du traitement et la posologie devront être réévalués à intervalles réguliers (cf Pharmacodynamie).

Coût du traitement journalier : 0,53 à 1,06 euro(s) (comprimé) ; 0,71 euro(s) (solution buvable).

Personnes âgées de plus de 65 ans :: Une posologie initiale correspondant à la moitié de la posologie habituellement recommandée et une posologie maximale plus faible devront être envisagées (cf Pharmacocinétique).; L'efficacité de Seroplex dans le trouble anxiété sociale n'a pas été étudiée chez les sujets âgés.

Enfant et adolescent (< 18 ans) :: L'escitalopram est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr inférieure à 30 ml/min) : cf Pharmacocinétique.

Insuffisance hépatique :: Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour. La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièrement prudente (cf Pharmacocinétique).

Métaboliseurs lents du CYP2C19 :: Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents de l'isoenzyme CYP2C19, une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement. En fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour (cf Pharmacocinétique).

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement :: L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement par escitalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'escitalopram ou à l'un des excipients.
Inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif et irréversible, en raison du risque de syndrome sérotoninergique avec agitation, tremblements, hyperthermie... : cf Interactions.
Inhibiteurs de la MAO-A réversibles (ex : moclobémide) ou inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible (linézolide), du fait du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Ces mises en garde et précautions d'emploi s'appliquent à la classe thérapeutique des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine).

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans :: L'utilisation de Seroplex est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Anxiété paradoxale :: Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter une exacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur. Cette réaction paradoxale s'estompe généralement au cours des deux premières semaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement à faible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (cf Posologie et Mode d'administration).

Convulsions :: Le traitement doit être interrompu chez tout patient présentant des convulsions. Les ISRS doivent être évités chez les patients présentant une épilepsie instable. En cas d'épilepsie contrôlée, une surveillance particulière des patients est recommandée. Les ISRS doivent être interrompus en cas d'augmentation de la fréquence des convulsions.

Épisodes maniaques :: Les ISRS doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'épisodes maniaques ou d'hypomanie. Les ISRS doivent être interrompus en cas d'accès maniaque.

Diabète :: Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturber l'équilibre glycémique (hypoglycémie ou hyperglycémie). Un ajustement posologique de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique :: La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'auto-agressivité et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu'à l'apparition d'une rémission significative. Comme l'amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'à ce qu'une telle amélioration apparaisse. L'expérience clinique générale laisse penser que le risque de suicide peut augmenter au cours des premières périodes du rétablissement.; Les autres troubles psychiatriques pour lesquels Seroplex est prescrit peuvent aussi être associés à un risque accru d'événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent coexister avec un épisode dépressif majeur. Les précautions observées pendant le traitement des patients présentant un épisode dépressif majeur doivent donc également être appliquées aux patients traités pour d'autres troubles psychiatriques.; Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Akathisie/agitation psychomotrice :: L'utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souvent au cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation de posologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé ces symptômes.

Hyponatrémie :: De rares cas d'hyponatrémie, probablement dus à une sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec les ISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l'arrêt du traitement. La prudence est recommandée chez les patients à risque tels que les personnes âgées, les patients cirrhotiques ou chez les patients déjà traités avec des médicaments hyponatrémiants.

Hémorragie :: Des troubles hémorragiques cutanés, tels qu'ecchymoses et purpura, ont été décrits avec les ISRS. La prudence est recommandée en particulier chez les patients traités par des anticoagulants oraux ou des médicaments connus pour altérer la fonction plaquettaire (par exemple, parmi les antipsychotiques : les atypiques ou les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la ticlopidine, le dipyridamole) et chez les patients dont la tendance aux hémorragies est connue.

ECT (électroconvulsivothérapie) :: En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration d'un ISRS simultanément à une électroconvulsivothérapie, la prudence est recommandée.

Syndrome sérotoninergique :: La prudence est recommandée si l'escitalopram est associé à des médicaments sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, le tramadol et le tryptophane. De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients associant un traitement avec des ISRS et des médicaments sérotoninergiques. Des symptômes tels qu'une agitation, des tremblements, des myoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenue d'un tel syndrome. Dans ce cas, cette association doit être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique instauré.

Millepertuis :: La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (cf Interactions).

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement :: L'apparition de symptômes de sevrage lors de l'arrêt du traitement est fréquente, particulièrement si l'arrêt est brutal (cf Effets indésirables). Dans les études cliniques, les effets indésirables rencontrés lors de l'arrêt du traitement surviennent chez environ 25 % des patients traités par escitalopram et 15 % des patients sous placebo.; Le risque de survenue de symptômes liés à l'arrêt du traitement peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et l'importance relative de la diminution de dose.; Les réactions le plus souvent rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, perturbations sensorielles (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.; Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, cependant, ils peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement durant les tous premiers jours d'arrêt de traitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients qui avaient par inadvertance oublié une prise.; Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et s'estompent habituellement en moins de 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement les doses d'escitalopram sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les impératifs du patient (cf Posologie et Mode d'administration : Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement).

Coronaropathie :: En raison d'une expérience clinique limitée, la prudence est recommandée chez les patients présentant une coronaropathie (cf Sécurité préclinique).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions pharmacodynamiques :
Contre-indiquées :

IMAO non sélectifs et irréversibles : des cas de réactions sévères ont été rapportés chez des patients traités par un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif et irréversible ou chez des patients ayant récemment interrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un tel IMAO (cf Contre-indications). Dans quelques cas, les patients ont présenté un syndrome sérotoninergique (cf Effets indésirables).
L'escitalopram est contre-indiqué en association avec un IMAO non sélectif et irréversible. Un traitement par escitalopram doit commencer au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO irréversible. Au moins 7 jours doivent s'écouler entre la fin d'un traitement par escitalopram et le début d'un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.
Inhibiteur de la MAO-A sélectif et réversible (moclobémide) : l'association de l'escitalopram avec un inhibiteur de la MAO-A tel que le moclobémide est contre-indiquée du fait du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique (cf Contre-indications). En cas de nécessité absolue, le traitement peut être initié à la posologie minimale recommandée, et la surveillance clinique doit être renforcée.
Inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible (linézolide) : l'antibiotique linézolide est un inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible et ne doit pas être administré aux patients traités par escitalopram. En cas de nécessité absolue, il doit être administré à la posologie minimale et sous surveillance clinique étroite (cf Contre-indications).
Inhibiteur de la MAO-B sélectif et irréversible (sélégiline) : en cas d'association avec la sélégiline (inhibiteur de la MAO-B irréversible), la prudence est recommandée du fait d'un risque de survenue d'un syndrome sérotoninergique. Des doses de sélégiline allant jusqu'à 10 mg par jour ont été administrées en toute sécurité en association avec le citalopram racémique.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Médicaments sérotoninergiques : l'association avec des médicaments sérotoninergiques (ex : tramadol, sumatriptan et autres triptans) peut conduire à un syndrome sérotoninergique.
Médicaments abaissant le seuil épileptogène : les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l'association à d'autres médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène [par exemple antidépresseurs (tricycliques, ISRS), neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), méfloquine, bupropion et tramadol].
Lithium, tryptophane : une potentialisation des effets a été rapportée lors de l'administration concomitante d'ISRS et de lithium ou tryptophane, justifiant des précautions d'emploi lors de telles associations.
Millepertuis : la prise concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de l'incidence des effets indésirables (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Hémorragie : les effets des anticoagulants oraux peuvent être altérés lors d'une association avec l'escitalopram. Les tests de la coagulation chez les patients traités avec des anticoagulants oraux doivent être soigneusement contrôlés, en particulier lors du début et de l'arrêt du traitement par escitalopram (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Alcool : aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'est attendue entre l'escitalopram et l'alcool. Néanmoins, comme avec les autres psychotropes, l'association avec l'alcool est déconseillée.

Interactions pharmacocinétiques :

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'escitalopram :: Le métabolisme de l'escitalopram implique essentiellement la voie de l'isoenzyme CYP2C19. Dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 peuvent également y contribuer. Le S-DCT (escitalopram déméthylé), métabolite majeur, semble être partiellement catabolisé par l'isoenzyme CYP2D6.; L'administration concomitante d'escitalopram et d'oméprazole (inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19) à la posologie de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation modérée (d'environ 50 %) des concentrations plasmatiques de l'escitalopram.; L'administration concomitante d'escitalopram avec de la cimétidine (inhibiteur enzymatique non spécifique moyennement puissant) à la posologie de 400 mg deux fois par jour a montré une augmentation modérée (d'environ 70 %) des concentrations plasmatiques de l'escitalopram.; La prudence est donc recommandée en cas d'association avec des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple oméprazole, ésoméprazole, fluvoxamine, lansoprazole, ticlopidine) ou la cimétidine. Une diminution de la posologie de l'escitalopram peut s'avérer nécessaire en fonction du suivi des effets indésirables au cours du traitement concomitant.

Effets de l'escitalopram sur la pharmacocinétique des autres médicaments :: L'escitalopram est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6. La prudence est recommandée lors de l'association avec des médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme et dont la marge thérapeutique est étroite comme le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (quand il est utilisé dans les infarctus du myocarde), ou certains médicaments du SNC principalement métabolisés par le CYP2D6 comme les antidépresseurs tels que la désipramine, la clomipramine et la nortriptyline ou les antipsychotiques comme la rispéridone, la thioridazine et l'halopéridol. Une adaptation de la posologie peut être justifiée.; L'association avec la désipramine ou le métoprolol multiplie par deux la concentration plasmatique de ces 2 substrats du CYP2D6.; Des études in vitro ont montré que l'escitalopram pouvait également entraîner une faible inhibition du CYP2C19. La prudence est recommandée lors de l'association avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données cliniques relatives aux expositions à l'escitalopram durant la grossesse sont limitées.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, des effets embryo et foetotoxiques ont été observés avec l'escitalopram, mais aucune augmentation de l'incidence des malformations n'a été constatée (cf Sécurité préclinique).

Seroplex ne devra donc être prescrit au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité clairement établie et seulement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Le nouveau-né doit être surveillé si la mère a poursuivi Seroplex en fin de grossesse, particulièrement pendant le troisième trimestre. Un arrêt brutal du traitement doit être évité pendant la grossesse.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après prise maternelle d'ISRS/IRSNa en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés à s'alimenter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblements, trémulations, irritabilité, léthargie, pleurs persistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dus à des effets sérotoninergiques ou être liés à l'arrêt du traitement. Dans la majorité des situations, les complications débutent immédiatement ou très rapidement (< 24 heures) après la naissance.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Allaitement :

Il est probable que l'escitalopram soit excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Bien que l'escitalopram n'ait pas montré d'altération des fonctions cognitives et psychomotrices, il peut, comme tout produit psychotrope, altérer le jugement ou les capacités. Le patient doit donc être mis en garde contre le risque potentiel d'altération de son aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont surtout notés durant la première ou la seconde semaine du traitement et s'estompent habituellement par la suite en intensité et en fréquence.
Les effets indésirables, connus pour la classe des ISRS et également rapportés pour l'escitalopram dans des études contrôlées versus placebo ou rapportés spontanément depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système/organe et selon leur fréquence.
Les fréquences sont issues des études cliniques ; elles n'ont pas été corrigées comparativement au placebo.
Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Investigations :

Fréquent : prise de poids.
Peu fréquent : perte de poids.
Fréquence indéterminée : anomalie du bilan hépatique.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie.
Rare : bradycardie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : insomnie, somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies, tremblements.
Peu fréquent : dysgueusie, troubles du sommeil, syncope.
Rare : syndrome sérotoninergique.
Fréquence indéterminée : dyskinésies, mouvements anormaux, convulsions.

Affections oculaires :

Peu fréquent : mydriase, troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : sinusite, bâillements.
Peu fréquent : épistaxis.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhées, constipation, vomissements, bouche sèche.
Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales (incluant des rectorragies).

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : rétention urinaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : hypersudation.
Peu fréquent : urticaire, alopécie, éruption cutanée, prurit.
Fréquence indéterminée : ecchymoses, angioedèmes.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgies, myalgies.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : sécrétion inappropriée d'ADH.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : perte d'appétit ou augmentation de l'appétit.
Fréquence indéterminée : hyponatrémie.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : hypotension orthostatique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue, fièvre.
Peu fréquent : oedème.

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction anaphylactique.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : hépatite.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : chez l'homme : troubles de l'éjaculation, impuissance.
Peu fréquent : chez la femme : métrorragie, ménorragie.
Fréquence indéterminée : galactorrhée ; chez l'homme : priapisme.

Affections psychiatriques :

Fréquent : anxiété, agitation, rêves anormaux.
Chez l'homme et la femme : baisse de la libido.
Chez la femme : anorgasmie.
Peu fréquent : bruxisme, agitation, nervosité, attaques de panique, état confusionnel.
Rare : agressivité, dépersonnalisation, hallucinations.
Fréquence indéterminée : manie, idées suicidaires, comportement suicidaire^*.

^* Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par escitalopram ou peu après son arrêt (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour la classe thérapeutique des ISRS : agitation psychomotrice/akathisie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et anorexie.
Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés depuis la commercialisation, en particulier chez des patients présentant une pathologie cardiaque préexistante. Aucune relation causale n'a été établie.
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement :: L'arrêt du traitement par ISRS/IRSNa (particulièrement lorsqu'il est brutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt. Les réactions le plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sont d'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, néanmoins, ils peuvent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé lorsqu'un traitement par escitalopram n'est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Toxicité :: Les données cliniques sur le surdosage en escitalopram sont limitées et comprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Dans la majorité des cas, peu de symptômes ont été rapportés voire aucun.; Des cas mortels de surdosage en escitalopram ont rarement été rapportés avec l'escitalopram seul ; la majorité des cas comprenait un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Des doses d'escitalopram seul comprises entre 400 et 800 mg ont été prises sans qu'aucun symptôme sévère n'apparaisse.

Symptômes :: Les symptômes rapportés en cas de surdosage avec l'escitalopram concernent principalement le système nerveux central (allant de sensations vertigineuses, tremblements et agitation, à de rares cas de syndrome sérotoninergique, convulsions et coma), le système gastro-intestinal (nausées/vomissements) et le système cardiovasculaire (hypotension, tachycardie, allongement du QT et arythmie) et l'équilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie).

Traitement :: Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'escitalopram. Une ventilation et une oxygénation adéquates du patient doivent être instaurées. Le lavage gastrique et l'administration de charbon activé doivent être envisagés. Le lavage gastrique doit être effectué dès que possible après ingestion du médicament. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antidépresseur/inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (code ATC : N06AB10).

Mécanisme d'action :: L'escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (5-HT) ayant une haute affinité pour le site de liaison principal. Il se lie également à un site allostérique sur le transporteur de la sérotonine, avec une affinité 1000 fois plus faible.; L'escitalopram n'a pas ou peu d'affinité pour un certain nombre de récepteurs incluant les récepteurs 5-HT_1A, 5-HT₂, dopaminergiques D₁ et D₂, alpha₁, alpha₂ et ß-adrénergiques, histaminergiques H₁, cholinergiques (muscariniques) et pour les récepteurs aux benzodiazépines et aux opiacés.; L'inhibition de la recapture de la 5-HT est le seul mécanisme d'action probable expliquant les propriétés pharmacologiques et cliniques de l'escitalopram.

Efficacité clinique :

Épisodes dépressifs majeurs :
L'escitalopram a montré son efficacité dans le traitement aigu des épisodes dépressifs majeurs dans 3 des 4 études à court terme (8 semaines) en double aveugle, versus placebo.
Dans une étude de prévention des rechutes à long terme, 274 patients qui avaient répondu pendant une phase initiale de traitement de 8 semaines en ouvert avec de l'escitalopram à 10 ou 20 mg par jour ont été randomisés pour poursuivre le traitement avec de l'escitalopram à la même posologie ou du placebo, pour une durée allant jusqu'à 36 semaines. Dans cette étude, les patients ayant reçu de l'escitalopram pendant 36 semaines présentaient un délai avant rechute significativement plus long que ceux ayant reçu le placebo.
Trouble anxiété sociale :
Dans le trouble anxiété sociale, l'escitalopram s'est montré efficace à la fois dans 3 études à court terme (12 semaines) et dans une étude de prévention des rechutes menée sur 6 mois chez les patients répondeurs. L'efficacité des doses de 5, 10 et 20 mg par jour a été démontrée dans une étude de recherche de dose sur 24 semaines.
Trouble anxiété généralisée :
L'escitalopram à des doses de 10 et 20 mg par jour s'est montré efficace dans les 4 études contrôlées versus placebo.
Les données poolées de 3 études de méthodologie similaire, regroupant 421 patients traités par escitalopram et 419 patients traités par placebo, retrouvaient respectivement 47,5 % et 28,9 % de répondeurs, ainsi que 37,1 % et 20,8 % de patients en rémission. Un effet durable est apparu dès la première semaine.
Le maintien de l'efficacité de l'escitalopram à une posologie de 20 mg par jour a été démontré dans une étude randomisée de maintien d'efficacité, conduite sur 24 à 76 semaines, chez 373 patients ayant répondu à une phase initiale de traitement en ouvert de 12 semaines.
Troubles obsessionnels compulsifs :
Dans une étude clinique randomisée en double insu, l'escitalopram à la posologie de 20 mg par jour s'est différencié du placebo pour le score total sur l'échelle Y-BOCS après 12 semaines de traitement.
Après 24 semaines de traitement, l'escitalopram aux posologies de 10 et 20 mg par jour s'est montré supérieur au placebo.
L'escitalopram a démontré une efficacité dans la prévention des rechutes, à des posologies de 10 et 20 mg par jour, au cours d'une étude randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo de 24 semaines, chez des patients répondeurs à l'escitalopram après 16 semaines de traitement en ouvert.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: L'absorption est presque totale et indépendante de la prise alimentaire. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax moyen) est de 4 heures après doses répétées. La solution buvable en gouttes et les comprimés de Seroplex sont bioéquivalents. Comme avec le citalopram racémique, la biodisponibilité absolue de l'escitalopram est d'environ 80 %.

Distribution :: Le volume apparent de distribution (V_d, ß/F) après administration orale est de 12 à 26 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80 % pour l'escitalopram et ses principaux métabolites.

Biotransformation :: L'escitalopram est métabolisé par le foie en métabolites déméthylé et didéméthylé. Tous deux sont pharmacologiquement actifs. D'autre part, l'azote peut être métabolisé en N-oxyde métabolite par oxydation. L'escitalopram et ses métabolites sont en partie excrétés sous forme glucuroconjuguée. Après des doses répétées, les concentrations moyennes en déméthyl et didéméthyl métabolites atteignent respectivement 28 à 31 % et moins de 5 % de la concentration en escitalopram. La biotransformation de l'escitalopram en son métabolite déméthylé fait intervenir principalement l'isoenzyme CYP2C19, avec une possible contribution des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6.

Élimination :: La demi-vie d'élimination (t½ ß) après des doses répétées est d'environ 30 heures et la clairance plasmatique orale (Cl orale) est d'environ 0,6 l/min. Les métabolites majeurs ont une demi-vie significativement plus longue.; L'escitalopram et ses métabolites majeurs semblent être éliminés par voie hépatique (métabolisme hépatique) et par voie rénale. La majeure partie est éliminée sous forme de métabolites urinaires.; La pharmacocinétique est linéaire. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en une semaine. Une concentration moyenne à l'équilibre de 50 nmol/l (de 20 à 125 nmol/l) est atteinte pour une posologie de 10 mg par jour.

Patients âgés de plus de 65 ans :: L'escitalopram semble être éliminé plus lentement chez les sujets âgés que chez les jeunes patients. L'exposition systémique (AUC) est environ 50 % plus importante chez le sujet âgé comparativement au volontaire sain jeune (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance hépatique :: Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stades A et B de la classification de Child-Pugh), la demi-vie de l'escitalopram est environ deux fois plus longue et l'exposition est environ 60 % plus importante comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance rénale :: Une demi-vie plus longue et une augmentation mineure de l'AUC ont été observées avec le citalopram racémique chez les patients présentant une fonction rénale réduite (Clcr : 10 à 53 ml/min). Les concentrations plasmatiques des métabolites n'ont pas été étudiées, mais elles pourraient être augmentées (cf Posologie et Mode d'administration).

Polymorphisme :: Il a été observé que les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2C19 ont une concentration plasmatique de l'escitalopram 2 fois plus élevée que celle des métaboliseurs rapides. Aucune modification significative de l'AUC n'a été observée chez les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2D6 (cf Posologie et Mode d'administration).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études précliniques classiques complètes n'ont pas été réalisées avec l'escitalopram du fait que les études toxicocinétiques et toxicologiques conduites chez le rat avec l'escitalopram et le citalopram ont montré des résultats similaires. De ce fait, les données obtenues avec le citalopram peuvent être extrapolées à l'escitalopram.

Dans des études toxicologiques comparatives chez le rat, l'escitalopram et le citalopram ont entraîné une toxicité cardiaque incluant une insuffisance cardiaque congestive après plusieurs semaines de traitement, à des doses entraînant également des effets toxiques généraux. La cardiotoxicité semble être corrélée aux pics de concentrations plasmatiques plutôt qu'à l'exposition systémique (AUC). Les pics de concentrations plasmatiques de l'escitalopram pour lesquels aucun effet indésirable n'a été observé sont 8 fois supérieurs à ceux atteints en clinique, alors que l'AUC est seulement de 3 à 4 fois supérieure à celle atteinte en clinique. Les valeurs d'AUC du citalopram, pour le S-énantiomère, sont 6 à 7 fois supérieures à l'exposition atteinte en clinique. Ces observations sont probablement en relation avec une influence accrue sur les amines biogènes, secondaire aux effets pharmacologiques primaires, entraînant des effets hémodynamiques (réduction du flux coronaire) et une ischémie. Cependant, le mécanisme exact induisant une cardiotoxicité chez le rat n'est pas clair. L'expérience clinique avec le citalopram et l'expérience issue des essais cliniques avec l'escitalopram n'indiquent pas que ces observations aient une corrélation clinique.

Une augmentation de la teneur en phospholipides dans certains tissus comme par exemple dans le poumon, l'épididyme et le foie, a été observée chez le rat, après un traitement prolongé sur de longues périodes avec l'escitalopram et le citalopram. Ces observations sur l'épididyme et le foie ont été retrouvées chez l'homme à des expositions similaires. Cet effet est réversible après l'arrêt du traitement. L'accumulation de phospholipides (phospholipidose) chez l'animal a été observée avec de nombreux médicaments cationiques amphophiles. La pertinence de ce phénomène au regard de l'espèce humaine n'est pas connue.

Dans les études de développement chez le rat, des effets embryotoxiques (diminution du poids foetal et retard d'ossification réversible) ont été observés pour des expositions, en termes d'AUC, supérieures à celles atteintes en clinique. Aucune augmentation de la fréquence de malformations n'a été retrouvée.

Une étude de pré et de postnatalité a montré une diminution de la survie des portées au cours de la période de lactation pour des expositions, en terme d'AUC, supérieures à celles atteintes en clinique.

INCOMPATIBILITÉS

Solution buvable :: En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation des comprimés et de la solution buvable :: 3 ans.

Comprimés :: Pas de précautions particulières de conservation.

Solution buvable :: Après ouverture, le flacon doit être conservé à une température ne dépassant pas + 25 °C et la solution buvable doit être utilisée dans les 8 semaines.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936428973 (2002, RCP rév 15.07.2010) 14 cp 5 mg.
	3400935993519 (2002, RCP rév 15.07.2010) 28 cp 5 mg.
	3400957095079 (2007, RCP rév 15.07.2010) 98 cp 5 mg.
	3400935993748 (2002, RCP rév 15.07.2010) 28 cp 10 mg.
	3400957095130 (2007, RCP rév 15.07.2010) 98 cp 10 mg.
	3400935993977 (2002, RCP rév 15.07.2010) 28 cp 15 mg.
	3400957095369 (2007, RCP rév 15.07.2010) 98 cp 15 mg.
	3400935994110 (2002, RCP rév 15.07.2010) 28 cp 20 mg.
	3400957095420 (2007, RCP rév 15.07.2010) 98 cp 20 mg.
	3400938204599 (2007, RCP rév 15.07.2010) sol buv.


Prix :	7.62 euros (14 comprimés à 5 mg).
	14.71 euros (28 comprimés à 5 mg).
	21.22 euros (28 comprimés à 10 mg).
	23.87 euros (28 comprimés à 15 mg).
	29.71 euros (28 comprimés à 20 mg).
	21.35 euros (flacon de 15 ml de solution buvable).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Titulaire de l'AMM : H.Lundbeck A/S (Danemark).

LUNDBECK SAS
37-45, quai du Président-Roosevelt
92445 Issy-les-Moulineaux cdx
Tél : 01 79 41 29 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 79 41 29 79

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