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DYNASTAT®

parécoxib

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche à blanchâtre) pour solution injectable (IV ou IM) à 40 mg : Flacons, boîte de 10.

COMPOSITION

	p flacon
Parécoxib (DCI)	40 mg
(sous forme de parécoxib sodium : 42,36 mg/fl)

Excipients : phosphate disodique, acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Après reconstitution, la concentration finale en parécoxib est de 20 mg/ml.

Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.

INDICATIONS

Traitement à court terme des douleurs post-opératoires.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), suivie, toutes les 6 à 12 heures, d'une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L'injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L'injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle (cf Modalités de manipulation/Élimination).
Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes : Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.
Puisque le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) peut augmenter avec la dose et la durée d'utilisation, il convient d'administrer le traitement pendant la durée la plus courte possible et à la dose quotidienne efficace la plus faible.
Une précipitation peut se produire lorsque Dynastat est associé en solution avec d'autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec tout autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l'injection. Chez les patients dont la même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, la tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l'injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion :

Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut uniquement être injecté par voie IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :

une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;
une solution pour perfusion de glucose à 50 g/l (5 %) ;
une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) et de glucose à 50 g/l (5 %) ;
une solution pour injection de Ringer lactate.

L'injection dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 g/l (5 %) dans une solution de Ringer lactate pour injection, ou d'autres solutions IV non listées ci-dessus, n'est pas recommandée du fait d'une précipitation possible de la solution.

Sujet âgé :: Aucune adaptation posologique n'est généralement requise pour les sujets âgés (>= 65 ans). Cependant, chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, initier le traitement à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat et réduire la dose maximale journalière à 40 mg (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n'est généralement requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Introduire Dynastat avec précaution et à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et réduire la dose maximale journalière à 40 mg. On ne dispose pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >= 10) ; l'utilisation est contre-indiquée chez ces patients (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus faible recommandée et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Enfant et adolescent :: Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (cf Composition).
Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe ou patients souffrant d'hypersensibilité connue aux sulfamides (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Effets indésirables).
Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).
Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke, d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2).
3^e trimestre de la grossesse et allaitement (cf Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).
Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh >= 10).
Maladie inflammatoire de l'intestin.
Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).
Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (cf Effets indésirables et Pharmacodynamie).
Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'expérience clinique d'un traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée.
En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées de parécoxib, des autres inhibiteurs de la COX-2 et des AINS, un contrôle des patients traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, si l'efficacité n'est pas améliorée, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées (cf Posologie/Mode d'administration).
Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d'effets cardiovasculaires et thrombotiques lors d'un traitement au long cours. Ni l'ampleur exacte du risque associé à une dose unique, ni la durée précise du traitement associée à l'augmentation du risque n'ont été déterminées.
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib uniquement après une évaluation approfondie (cf Pharmacodynamie).
Des mesures appropriées seront prises et l'arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s'il existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l'état de ces patients (cf Pharmacodynamie). Dynastat n'a pas été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de pontages coronaires. Des essais effectués dans d'autres types de chirurgie que le pontage coronaire ont inclus des patients avec un score ASA (American Society of Anaesthesiology) de I-III seulement.
En raison de leur absence d'effets antiplaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Par conséquent, les traitements antiagrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés (cf Pharmacodynamie).
Des complications gastro-intestinales hautes (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]), dont certaines d'issue fatale, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS : les sujets âgés, les patients également traités par d'autres AINS ou par de l'acide acétylsalicylique, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels qu'ulcère et hémorragie. Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique (même à de faibles posologies).
Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement hystérectomie) et après pontage coronaire. Il y a peu d'expérience dans les autres types de chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique.
Des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant un érythème polymorphe, une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées depuis sa commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.
De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d'issue fatale ont été rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (cf Effets indésirables). Le risque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement, l'apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.
Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.
Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu'avec d'autres médicaments. Cependant, le nombre d'événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de réactions cutanées (cf Contre-indications). Les patients sans antécédent d'allergie aux sulfamides peuvent également présenter un risque de réactions cutanées graves.
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et oedème de Quincke) ont été rapportées lors de la commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (cf Effets indésirables). Certaines de ces réactions sont survenues chez des patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides (cf Contre-indications). Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.
Depuis la commercialisation, des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients recevant du parécoxib (cf Effets indésirables). L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront être prises lors de l'administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (cf Posologie/Mode d'administration) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction cardiaque ou hépatique altérée ou d'autres états favorisant une rétention hydrique.
Des précautions devront être prises lors de l'initiation du traitement par Dynastat chez des patients présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient avant d'initier le traitement par Dynastat.
Rétention hydrique et oedème : comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et des oedèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque altérée, un oedème préexistant ou toute autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque d'hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l'état du patient, des mesures appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.
Hypertension : comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements cardiovasculaires. Les AINS, y compris le parécoxib, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente significativement, un autre traitement devra être envisagé.
Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) : cf Posologie/Mode d'administration.
Des mesures appropriées seront prises et l'arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s'il existe une quelconque détérioration fonctionnelle d'un des organes sus-mentionnés au cours du traitement.
Dynastat peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation (cf Pharmacodynamie). Dans des cas isolés, une aggravation de l'infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans des études précliniques avec Dynastat (cf Sécurité préclinique). Un suivi attentif de la suture devra être effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.
Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de Dynastat avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux (cf Interactions).
L'utilisation concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.
Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclo-oxygénase/prostaglandine, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (cf Grossesse/Allaitement, Pharmacodynamie).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions pharmacodynamiques :: Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d'autres anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de prothrombine et de l'INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l'initiation du traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).; Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique (<= 325 mg).; Dans les études soumises, comme avec d'autres AINS, un risque augmenté d'ulcération gastro-intestinale ou d'autres complications gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique, en comparaison à l'utilisation du parécoxib seul (cf Pharmacodynamie); L'administration concomitante de parécoxib sodium et d'héparine n'a pas affecté les paramètres pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine seule.; Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et des médicaments antihypertenseurs. Comme pour les AINS, le risque d'insuffisance rénale aiguë peut être augmenté lors de la coadministration d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou de diurétiques et de parécoxib sodium.; Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de la coadministration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib sodium et l'un de ces médicaments sont coadministrés.; Dynastat peut être coadministré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était coadministré.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif le valdécoxib) :: Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l'homme, les études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et 2C9.; L'exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62 % et de 19 %) lors d'une coadministration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9), indiquant que la dose de parécoxib sodium devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.; L'exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38 % et de 24 %) lors d'une coadministration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois, un ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du kétoconazole.; L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être augmenté lors de la coadministration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.

Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :: Le traitement avec le valdécoxib (40 mg 2 fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions doivent être prises lors de la coadministration de Dynastat et de produits principalement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le métoprolol).; L'exposition plasmatique à l'oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était augmentée de 46 % après l'administration de valdécoxib 40 mg 2 fois par jour pendant 7 jours, tandis que l'exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que, bien que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme. Aussi, des précautions doivent être prises lors de l'administration de Dynastat avec des médicaments connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l'imipramine).; Dans des études d'interactions chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et recevant chaque semaine du méthotrexate par voie intramusculaire, le valdécoxib administré par voie orale (40 mg 2 fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate. Cependant, un suivi adéquat de la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association de ces deux médicaments.; La coadministration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance sérique du lithium (25 %) et de la clairance rénale (30 %) avec une augmentation de 34 % de l'exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée lors de l'initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib sodium chez les patients recevant du lithium.; La coadministration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni la pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.

Anesthésiques injectables :: L'administration conjointe de 40 mg de parécoxib sodium IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec le midazolam (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib sodium 40 mg n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV (substrats du CYP3A4).

Anesthésiques inhalés :: Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans lesquelles le parécoxib sodium était administré en préopératoire, aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée chez les patients recevant le parécoxib sodium et les anesthésiques inhalés : protoxyde d'azote et isoflurane (cf Pharmacodynamie).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Le parécoxib sodium est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant le dernier trimestre de la grossesse. Comme d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, Dynastat peut entraîner une fermeture prématurée du canal artériel ou une inertie utérine et son utilisation est donc contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse (cf Contre-indications, Pharmacodynamie et Sécurité préclinique).

Dynastat est contre-indiqué pendant le dernier trimestre de la grossesse (cf Contre-indications).

Comme les autres médicaments inhibant la COX-2, Dynastat n'est pas recommandé chez les femmes qui envisagent une grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacodynamie et Sécurité préclinique).

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du parécoxib sodium chez la femme enceinte ou pendant le travail. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Pharmacodynamie et Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Dynastat ne doit pas être utilisé au cours des deux premiers trimestres de la grossesse à moins d'une nécessité absolue (si le bénéfice potentiel pour la patiente est supérieur au risque potentiel pour le foetus).

Allaitement :

Le parécoxib, le valdécoxib (son métabolite actif) et un métabolite actif du valdécoxib sont excrétés dans le lait de rates. On ignore si le valdécoxib est excrété dans le lait maternel humain. Dynastat ne devra pas être administré chez la femme qui allaite (cf Contre-indications, Sécurité préclinique).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il n'y a pas d'étude sur l'impact d'utilisation de Dynastat sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l'administration de Dynastat devront s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402) lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo.
(Très fréquent >= 1/10 ; fréquent >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquent >= 1/1000, < 1/100 ; rare >= 1/10 000, < 1/1000 ; très rare < 1/10 000, fréquence indéterminée [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]).
Infections et infestations :

Fréquent : pharyngite, ostéite alvéolaire (alvéolite).
Peu fréquent : drainage séreux anormal de la plaie sternale, infection de plaie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie postopératoire.
Peu fréquent : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction anaphylactoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypokaliémie.
Peu fréquent : anorexie, hyperglycémie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : agitation, insomnie.

Affections du système nerveux central et périphérique :

Fréquent : hypoesthésie, étourdissement.
Peu fréquent : troubles vasculaires cérébraux.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : douleur auriculaire.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : infarctus du myocarde, bradycardie.

Affections vasculaires (extracardiaques) :

Fréquent : hypertension, hypotension.
Peu fréquent : hypertension (aggravation), hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : insuffisance respiratoire.
Peu fréquent : embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausée.
Fréquent : douleur abdominale, vomissement, constipation, dyspepsie, flatulences.
Peu fréquent : ulcération gastroduodénale, reflux gastro-oesophagien, bouche sèche, bruits gastro-intestinaux anormaux.
Rare : pancréatite, oesophagite, oedème de la bouche (gonflement péribuccal).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit, hyperhidrose.
Peu fréquent : ecchymose, éruption cutanée, urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs dorsales.
Peu fréquent : arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : oligurie.
Rare : insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : oedèmes périphériques.
Peu fréquent : asthénie, douleur au site d'injection, réaction au site d'injection.

Investigations :

Fréquent : élévation de la créatinine.
Peu fréquent : élévation de la créatinine phosphokinase, élévation de la lactate déshydrogénase, élévation des ASAT, élévation des ALAT, élévation de l'urée sanguine.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Peu fréquent : complications post-procédurales (peau).

Les rares événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.
Après pontage coronaire, les patients recevant Dynastat ont présenté un risque accru d'effets indésirables comme des événements cardiovasculaires/thromboemboliques, des infections chirurgicales profondes ou des complications de la cicatrisation de la plaie sternale. Les événements cardiovasculaires/thromboemboliques incluent infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde (cf Contre-indications et Pharmacodynamie).
Suite à la commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportés en association avec l'utilisation du parécoxib :
Rare : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque congestive, dyspnée, tachycardie et syndrome de Stevens-Johnson.
Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliative et réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie et oedème de Quincke (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Suite à la commercialisation du valdécoxib, la réaction suivante a été rapportée : nécrolyse épidermique toxique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) et ne peut être exclue pour le parécoxib.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage avec le parécoxib n'a été rapporté.
En cas de surdosage, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Le valdécoxib n'est pas éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : coxib (code ATC : M01AH04).

Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique (hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire. La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7 à 13 minutes, une analgésie cliniquement significative apparaissant dans les 23 à 39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg IV. Après une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.

Effets d'épargne morphinique :: Au cours d'une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo (n = 1050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise supplémentaire d'opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l'utilisation d'opiacés avec le traitement par Dynastat les 2^e et 3^e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement). Cette réduction de l'utilisation d'opiacés s'est accompagnée d'une diminution significative de l'inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées dans d'autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas de données indiquant un nombre global d'événements indésirables moins élevé lors de l'utilisation de parécoxib comparativement au placebo, lorsqu'il est administré en association avec les opiacés.

Études gastro-intestinales :: Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (>= 65 ans), l'incidence des ulcères gastroduodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5 à 21 %), bien que supérieure au placebo (5 à 12 %), restait significativement inférieure à l'incidence observée avec les AINS (66 à 90 %).

Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire :

En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre d'événements, prédéterminés par un comité d'experts indépendant, ont été examinés dans deux études de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.

Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant toute la durée des deux études après pontage coronaire.

La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients traités par parécoxib sodium IV 40 mg deux fois par jour pendant au moins 3 jours, suivi d'un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib/valdécoxib, n = 311) ou par placebo (pour le groupe placebo/placebo, n = 151). 9 événements indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques, péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d'insuffisance cardiaque congestive, trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal, hémorragies importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès). L'incidence des événements cardiovasculaires/thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib/valdécoxib que dans le groupe placebo/placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et pendant la durée totale de l'étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans le groupe parécoxib/valdécoxib.

Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires/thromboemboliques, trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale ; ulcère/hémorragie gastro-intestinaux hauts ; complication de la plaie chirurgicale).

Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :

soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544) ;
soit placebo IV suivi d'une administration orale de valdécoxib (n = 544) ;
ou placebo IV suivi d'une administration orale de placebo (n = 548).

L'incidence des événements cardiovasculaires/thromboemboliques a été significativement plus élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement placebo/placebo (0,5 %).

Le traitement par placebo/valdécoxib était également associé à une incidence supérieure d'événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n'a pas atteint le seuil de significativité statistique. 3 des 6 cas d'événements cardiovasculaires thromboemboliques du groupe placebo/valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par placebo ; le valdécoxib n'a pas été administré à ces patients. Les événements dont l'incidence était la plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale, incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.

Aucune différence significative n'a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les autres événements prédéterminés (trouble/insuffisance de la fonction rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).

Études de tolérance en chirurgie générale :

Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (n = 1050), les patients ont reçu une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :

20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale (20 mg toutes les 12 heures) ; n = 525, pour la période restante sur les 10 jours de traitement ;
ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).

Chez ces patients, après chirurgie, aucune différence significative n'a été constatée entre le groupe parécoxib/valdécoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance globale, incluant les 4 types d'événements prédéterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude après pontage coronaire.

Études de la fonction plaquettaire :: Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg ou 40 mg 2 fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg 2 fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique (cf Interactions).

PHARMACOCINÉTIQUE

Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.

Absorption :: L'exposition au valdécoxib, après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de concentration (Cmax), est approximativement linéaire dans l'échelle des doses cliniques. L'ASC et la Cmax, après une administration 2 fois par jour, sont linéaires jusqu'à 50 mg IV et 20 mg IM. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une administration biquotidienne.; Après l'administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib sodium par voie IV et IM, la Cmax du valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L'exposition au valdécoxib est similaire en terme d'ASC et de Cmax après une administration IV et IM.; L'exposition au parécoxib est semblable en terme d'ASC après administration IV ou IM. La Cmax moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après administration de parécoxib sodium en IM et IV.

Distribution :: Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 % sur l'échelle de concentrations obtenue avec la plus forte dose recommandée : 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement distribué dans les érythrocytes.

Métabolisme :: Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique in vivo avec une demi-vie plasmatique d'environ 22 minutes. L'élimination du valdécoxib se fait par un intense métabolisme hépatique mettant en oeuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP3A4 et CYP2C9) ainsi que par une glucuronidation (environ 20 %) de l'entité sulfonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10 % de la concentration en valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n'est pas considéré comme contribuant à un effet clinique significatif après l'administration de doses thérapeutiques de parécoxib sodium.

Élimination :: Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5 % de valdécoxib inchangé retrouvé dans les urines. Il n'y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces sont retrouvées dans les fèces. Environ 70 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CLp) du valdécoxib est d'environ 6 l/h. Après administration IV ou IM de parécoxib sodium, la demi-vie d'élimination (t½) du valdécoxib est d'environ 8 heures.

Sujet âgé :: Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65 à 96 ans) dans des études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40 % comparée à celle des volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l'exposition plasmatique du valdécoxib à l'état d'équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16 % à celle trouvée chez les sujets âgés masculins (cf Posologie/Mode d'administration).

Insuffisance rénale :: Chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat, le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L'élimination du valdécoxib au niveau rénal n'étant pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n'a été observé même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse (cf Posologie/Mode d'administration).

Insuffisance hépatique :: L'insuffisance hépatique modérée n'a pas entraîné de réduction ou d'augmentation de la conversion de parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l'exposition au valdécoxib étant plus que doublée (130 %) chez ces patients.; Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et, en conséquence, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie/Mode d'administration, Contre-indications).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier chez l'homme, d'après les études conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l'exposition maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat, les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient approximativement à 0,8 fois l'exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et à un retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de la COX-2.

Lors d'études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été trouvé chez le rat.

Les effets du parécoxib sodium n'ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et post-natales.

Après administration de parécoxib sodium en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient similaires à celles du plasma maternel.

Le potentiel carcinogène du parécoxib sodium n'a pas été évalué.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en Modalités de manipulation/Élimination.

Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.

L'utilisation d'une solution de Ringer lactate pour injection ou de glucose 50 g/l (5 %) dans une solution de Ringer lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib dans la solution et n'est de ce fait pas recommandée.

L'utilisation d'eau pour préparation injectable stérile n'est pas recommandée, la solution ainsi constituée n'étant pas isotonique.

Ne pas injecter Dynastat dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l'injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue (cf Modalités de manipulation/Élimination).

L'injection dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 g/l (5 %) dans une solution de Ringer lactate pour injection, ou d'autres solutions IV non listées en Modalités de manipulation/Élimination, n'est pas recommandée du fait d'une précipitation possible de la solution.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.

Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler des solutions reconstituées.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée sur 24 heures à 25 °C. Sur le plan microbiologique, le produit obtenu de manière aseptique devra être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et le temps de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devront pas dépasser 12 heures à 25 °C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation doit se faire selon une technique aseptique.

Solvants de reconstitution :

Les solvants adaptés pour la reconstitution de Dynastat sont :

solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %),
solution glucosée pour perfusion à 50 g/l (5 %),
solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) et de glucose à 50 g/l (5 %).

Procédé de reconstitution :: Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de parécoxib sodium). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être retirée pour une administration unique.; Après reconstitution, Dynastat doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (cf Conditions de conservation), sinon il sera jeté.; Le produit reconstitué est isotonique.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion :: Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut uniquement être injecté par voie IV ou IM ou dans des tubulures de perfusion délivrant : solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), solution pour perfusion de glucose à 50 g/l (5 %), solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) et de glucose à 50 g/l (5 %), ou solution pour injection Ringer lactate.

Pour usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/02/209/005 ; CIP 3400935921659 (RCP rév 06.09.2010).

Collect.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

Liste Des Sections Les Plus Importantes :