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HOLGYEME®

cyprotérone, éthinylestradiol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé à 2 mg/0,035 mg (blanc) : Boîtes de 1 et de 3 plaquettes de 21.

COMPOSITION

	p cp
Cyprotérone (DCI) acétate	2 mg
Éthinylestradiol (DCI)	35 µg

Excipients : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K 25, talc, stéarate de magnésium. Enrobage : saccharose, carbonate de calcium, talc, dioxyde de titane (E 171), povidone K 90, macrogol 6000, glycérol 85 %, oxyde de fer (E 172), cire de lignite.

INDICATIONS

Traitement de l'acné chez la femme : l'efficacité est modérée et ne s'observe qu'après plusieurs mois de traitement.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Qu'il s'agisse du traitement initial ou d'un traitement en relais d'un contraceptif oral, le mode de prescription est le suivant :

1^er cycle :: ingestion quotidienne régulière d'un comprimé, en commençant le premier jour des règles pendant 21 jours.

Cycles suivants :: après une pause thérapeutique de 7 jours, reprendre la plaquette suivante pendant 21 jours.

Le traitement devra être poursuivi plusieurs mois ; les premiers signes d'amélioration clinique se manifestent au bout de 3 ou 4 mois, parfois plus.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimé(s) :: En cas d'effet contraceptif recherché, l'oubli d'un comprimé expose à un risque de grossesse.; Si l'oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.; Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié et poursuivre le traitement contraceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanément une méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides...) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante, y compris pendant les règles.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Accidents thromboemboliques ou antécédents thromboemboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
Accidents thromboemboliques ou antécédents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire) avec ou sans facteur déclenchant.
Affections cardiovasculaires : hypertension artérielle, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes.
Pathologie oculaire d'origine vasculaire.
Diabète compliqué de micro ou de macroangiopathie.
Tumeurs malignes du sein et de l'utérus.
Affections hépatiques sévères ou récentes.
Tumeurs hypophysaires.
Hémorragies génitales non diagnostiquées.
Connectivites.
Porphyries.
Ritonavir, efavirenz, névirapine, nelfinavir, lopinavir, bosentan, millepertuis (cf Interactions).

Relatives :

Tabagisme.
Affections métaboliques : diabète non compliqué, hyperlipidémies (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie).
Obésité (indice de masse corporelle = poids/taille² >= 30 kg/m²).
Otosclérose.
Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome).
Hyperprolactinémie, avec ou sans galactorrhée.
Insuffisance rénale.
Cholestase récurrente ou prurit récidivant lors d'une grossesse antérieure.
Herpes gestationis.
Inducteurs enzymatiques, modafinil, topiramate (cf Interactions).
Allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Ce médicament inhibe l'ovulation et a donc un effet contraceptif, mais il ne doit pas être utilisé à ce titre en l'absence de manifestations périphériques d'androgénisation chez la femme.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase isomaltase.

Risque thromboembolique artériel et veineux :

Avant la prescription, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thromboembolique artériel et veineux, et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement : céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

Risque thromboembolique veineux :
Des études épidémiologiques ont montré que l'utilisation d'une association estroprogestative augmente faiblement le risque thromboembolique veineux. Cependant, ce risque est inférieur à celui associé à la grossesse.
Les facteurs de risque thromboembolique veineux sont :
- Les antécédents personnels thromboemboliques avec ou sans facteur déclenchant, l'obésité (indice de masse corporelle >= 30 kg/m²) qui sont des contre-indications (cf Contre-indications).
- L'intervention chirurgicale, l'alitement et le post-partum :
  En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'estroprogestatif un mois à l'avance.
  En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu.
  Il est préférable de ne pas prescrire ce traitement en post-partum (jusqu'au retour de couches).
- Les antécédents familiaux :
  En cas d'antécédents familiaux thromboemboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans), il peut être utile, avant la prescription, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse ;
- Les varices (cf Précautions d'emploi).
Risque thromboembolique artériel :
Le risque thromboembolique artériel associé à la prise d'une association estroprogestative augmente avec l'âge et le tabagisme. C'est pourquoi les femmes de plus de 35 ans sous estroprogestatif doivent impérativement cesser de fumer.
Les autres facteurs de risque thromboembolique artériel sont :
- Certaines affections cardiovasculaires (HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes), le diabète, les dyslipidémies, qui sont des contre-indications (cf Contre-indications).
- L'âge : Le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge, le rapport bénéfice/risque devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans.

Cancers gynécologiques :

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux.
L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein. Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.
La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oral, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqué.
Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oraux dont les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques éventuels.
Par ailleurs, la contraception orale diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'utérus (endomètre).

Précautions d'emploi :

Un examen médical est nécessaire avant et en cours de traitement ; les contrôles porteront essentiellement sur : poids, tension artérielle, seins, appareil génital, frottis cervicovaginaux, triglycéridémie et cholestérolémie, glycémie.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant : épilepsie, migraine, asthme, antécédents vasculaires artériels familiaux et varices.
La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif masculin, spermicides...), jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.
Des métrorragies et des spottings peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organique s'impose.
En cas de chloasma apparu lors d'une grossesse, il est recommandé d'éviter les expositions solaires.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Antirétroviraux (ritonavir, efavirenz, névirapine, nelfinavir, lopinavir, bosentan) : risque de diminution de l'efficacité par diminution des concentrations en estrogènes. Utiliser une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Millepertuis (voie orale) : diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif par effet inducteur enzymatique, avec baisse de l'efficacité, voire annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être graves.
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis.

Déconseillées :

Inducteurs enzymatiques : anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine) ; rifabutine ; rifampicine ; griséofulvine : diminution de l'efficacité par augmentation du métabolisme hépatique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Modafinil : risque de diminution de l'efficacité pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil en raison de son potentiel inducteur enzymatique.
Topiramate : risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogènes. Utiliser une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

A prendre en compte :

Flunarizine : risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissu mammaire à la prolactine par la flunarizine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Pour l'éthinylestradiol : en clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif, en début de grossesse, des estrogènes administrés seuls ou en association.
Pour l'acétate de cyprotérone :
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet féminisant dose-dépendant de l'acétate de cyprotérone.
En clinique, le risque est potentiel en cas de fortes doses administrées pendant la période de différenciation sexuelle (de la 8^e semaine d'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un suivi d'une centaine de grossesses.
La grossesse ne représente pas une indication à l'utilisation de ce produit.
En cas de doute sur l'éventualité d'une grossesse, un test sera pratiqué avant le début du traitement.
La découverte d'une grossesse, en cours de traitement, n'en justifie pas l'interruption.

Allaitement :

Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il est déconseillé d'administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables relativement rares, mais devant faire interrompre le traitement :
- Accidents thromboemboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
- Accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire).
- Hypertension artérielle, coronaropathies.
- Hyperlipidémies (hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie), diabète.
- Mastodynie sévère, mastopathie bénigne.
- Adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par une galactorrhée).
- Céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, modification de la vision.
- Exacerbation d'une comitialité.
- Adénome hépatique, ictères cholestatiques.
- Chloasma.
Effets indésirables plus fréquents :
- Nausées, céphalées banales, prise de poids, irritabilité, jambes lourdes.
- Tension mammaire, saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée, modification de la libido.
- Irritation oculaire par les lentilles de contact.
Autre : Lithiase biliaire.
Effets à l'arrêt du traitement :
Aménorrhées post-thérapeutiques.
Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmes ayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêt du traitement. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.

SURDOSAGE

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs (nausées, vomissements...) et des troubles du cycle.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres préparations antiacnéiques à usage systémique (code ATC : D10BX).

Association estroantiandrogénique, faiblement dosée en estrogène, possédant les propriétés des deux substances :

L'effet spécifique antiandrogénique de l'acétate de cyprotérone, par inhibition compétitive de la liaison de la 5-alpha-dihydrotestostérone au récepteur cytosolique des cellules cibles, qui freine la production et l'excrétion de sébum, la croissance et le développement du poil. Dérivé de la 17-alpha-hydroxyprogestérone, il a une action progestative. Son action antigonadotrope est additive de celle de l'éthinylestradiol. L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action estrogénique mais un effet antiestrogène, ni d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.
L'effet trophique sur l'endomètre et l'action antigonadotrope des 35 µg d'éthinylestradiol.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après absorption rapide et totale, les deux substances actives suivent chacune une voie métabolique propre :

L'éthinylestradiol circulant est transformé en dérivé sulfoconjugué. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il est éliminé avec une demi-vie d'environ 24 heures dans les urines et dans les selles. Les métabolites urinaires sont glycuronoconjugués.
L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sans effet important de premier passage hépatique. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il présente une certaine affinité pour le tissu adipeux d'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ après métabolisation principalement hépatique. L'élimination est complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est le 15-ß-hydroxycyprotérone.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leur association. Les études de toxicité aiguë n'indiquent pas de risque particulier, en cas d'ingestion accidentelle d'une forte dose d'estroprogestatif.

Les études en administration réitérée n'indiquent pas de risque particulier chez l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plus récentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivés stéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente, pouvait induire la formation d'adduits d'ADN (accompagnée d'une augmentation de la réparation de l'ADN) sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsi que sur des hépatocytes humains.

Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'exposition qui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque, comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue de lésions hépatiques en foyers, peut-être prénéoplasiques, avec altération des enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Les données cliniques accumulées jusqu'à ce jour ne laissent pas supposer une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400936026568 (2002 rév 19.07.2004) 1 x 21.
	3400936026797 (2002 rév 19.07.2004) 3 x 21.

Non remb Séc soc.

EFFIK
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