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HERCEPTIN®

trastuzumab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution à diluer pour perfusion à 150 mg (lyophilisée ; blanche à jaune pâle) : Flacon de 15 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Trastuzumab^* (DCI)	150 mg

Excipients : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, dihydrate d'alpha, alpha-tréhalose, polysorbate 20. ^* Anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
La solution reconstituée d'Herceptin contient 21 mg/ml de trastuzumab.

INDICATIONS

Cancer du sein :

Cancer du sein métastatique :

Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 :

En monothérapie, chez les patients déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
En association avec le paclitaxel, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
En association avec le docétaxel, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
En association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

Cancer du sein en situation adjuvante :: Herceptin est indiqué en traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 ou amplification du gène HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) : cf Pharmacodynamie.; Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou en situation adjuvante dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Cancer gastrique métastatique :: Herceptin est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction oesogastrique, avec surexpression tumorale de HER2, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine chez les patients n'ayant pas été précédemment traité pour leur maladie métastatique.; Herceptin doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmé par un résultat FISH+ ou SISH+, ou par IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). Le traitement par Herceptin ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Cancer du sein métastatique :

Administration toutes les trois semaines :: La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

Administration hebdomadaire :: La dose de charge initiale recommandée d'Herceptin est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien hebdomadaire recommandée d'Herceptin est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l'administration de la dose de charge.

Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel :: Dans les études pivotales (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain de la première dose d'Herceptin (pour la dose, voir le résumé des caractéristiques du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes d'Herceptin, si la dose précédente d'Herceptin a été bien tolérée.

Administration en association à un inhibiteur de l'aromatase :: Dans l'étude pivot (BO16216), Herceptin et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration d'Herceptin et de l'anastrozole (pour la dose, se reporter au résumé des caractéristiques du produit de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).

Cancer du sein en situation adjuvante :

Administration toutes les 3 semaines :: Dans l'étude BO16348 (HERA) en situation adjuvante, Herceptin était initié après une chimiothérapie standard (le plus souvent des protocoles à base d'anthracyclines ou d'anthracyclines plus un taxane).; La dose de charge initiale recommandée d'Herceptin est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée d'Herceptin est de 6 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

Administration hebdomadaire :: En situation adjuvante, Herceptin a également été étudié en administration hebdomadaire (dose de charge de 4 mg/kg, suivie de 2 mg/kg toutes les semaines pendant 1 an) en association au paclitaxel (administration hebdomadaire [80 mg/m²] ou toutes les 3 semaines [175 mg/m²] pour une durée totale de 12 semaines) après 4 cycles de AC (doxorubicine 60 mg/m² en bolus IV, associée au cyclophosphamide 600 mg/m² pendant 20 à 30 minutes).

Cancer gastrique métastatique :

Administration toutes les 3 semaines :: La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

Cancer du sein (métastatique et en situation adjuvante) et cancer gastrique :

Durée du traitement :: Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer gastrique métastatique doivent être traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints de cancer du sein en situation adjuvante doivent être traités par Herceptin pendant une durée de 1 an (18 cycles si administration toutes les trois semaines) ou jusqu'à rechute de la maladie.

Réduction des doses :: Aucune réduction de la dose d'Herceptin n'a été effectuée lors des essais cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais pendant cette période, en raison des complications neutropéniques, ils doivent être étroitement surveillés (cf résumé des caractéristiques du paclitaxel, du docétaxel ou d'un inhibiteur de l'aromatase pour la réduction ou le report de la dose).

Oubli de dose :: Si le patient ne reçoit pas une dose programmée d'Herceptin dans un délai d'une semaine ou moins, la dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les doses d'entretien suivantes (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) seront administrées selon le calendrier précédemment établi.; Si le patient ne reçoit pas une dose programmée d'Herceptin dans un délai de plus d'une semaine, une nouvelle dose de charge d'Herceptin en perfusion intraveineuse d'environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 8 mg/kg) doit être administrée. Les doses d'entretien suivantes d'Herceptin (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) seront administrées à partir de cette nouvelle dose de charge (administration hebdomadaire : chaque semaine ; administration toutes les trois semaines : toutes les trois semaines).

Populations particulières de patients :: Des données cliniques montrent que l'élimination d'Herceptin n'est pas modifiée par l'âge ni la créatinémie (cf Pharmacocinétique). Dans les essais cliniques, aucune réduction des doses d'Herceptin n'a été pratiquée chez les patients âgés. Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Toutefois, dans l'analyse des données pharmacocinétiques, il n'a pas été montré que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient le devenir du trastuzumab.

Population pédiatrique :: Herceptin ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans, compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Mode d'administration :

La dose de charge d'Herceptin doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse d'Herceptin doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un kit d'urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons, ou autres symptômes liés à la perfusion (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). L'interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Pour les instructions sur l'utilisation et la manipulation d'Herceptin, cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients.
Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendants.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'étude de HER2 doit être effectuée dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d'analyses (cf Pharmacodynamie).
A ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible, concernant le retraitement des patients déjà traités par Herceptin en situation adjuvante.

Cardiotoxicité :

Une insuffisance cardiaque, classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA), a été observée chez les patients recevant Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après administration d'une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Cette insuffisance cardiaque peut être modérée à sévère et, voire même, d'issue fatale (cf Effets indésirables).

Tous les patients susceptibles d'être traités par Herceptin, et en particulier ceux déjà exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme ou scintigraphie cardiaque (MUGA), ou imagerie par résonance magnétique. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant d'entreprendre un traitement par Herceptin.

Herceptin ne doit pas actuellement être associé aux anthracyclines, sauf dans le cadre d'un essai clinique contrôlé avec une surveillance de la fonction cardiaque. Les patients ayant précédemment reçu des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité avec le traitement par Herceptin, bien que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée d'Herceptin et des anthracyclines. Parce que la demi-vie d'élimination d'Herceptin est d'environ 4-5 semaines, Herceptin peut persister dans la circulation pendant 20 à 25 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt d'Herceptin peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 25 semaines après l'arrêt d'Herceptin. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée avec précaution (voir ci-dessous).

En situation adjuvante, il n'y a pas de données sur le rapport bénéfice/risque des patients dont les critères sont listés ci-dessous et qui étaient exclus de l'étude HERA. De ce fait, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients :

antécédent d'insuffisance cardiaque congestive documentée ;
arythmie non contrôlée à haut risque ;
angine de poitrine nécessitant un traitement ;
valvulopathie cliniquement significative ;
signe d'infarctus transmural à l'ECG ;
hypertension artérielle non contrôlée.

Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, toutes les 12 semaines). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. En situation adjuvante, une évaluation cardiaque identique à l'évaluation cardiaque initiale doit être répétée tous les 3 mois pendant le traitement, puis 6, 12 et 24 mois après l'arrêt du traitement. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus fréquents (par exemple, toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l'interruption du traitement, si le bénéfice clinique du traitement par Herceptin n'a pas été observé. Les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, des antécédents d'hypertension ou une pathologie coronarienne documentée devront être traités avec prudence, ainsi que les patients traités en situation adjuvante dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est <= 55 %.

Si la FEVG diminue de 10 points de fraction d'éjection (FE) par rapport à sa valeur initiale et qu'elle est inférieure à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG n'est pas améliorée, ou qu'elle s'est détériorée, l'arrêt du traitement par Herceptin doit être fortement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par Herceptin, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour cette pathologie. Chez les patients développant une insuffisance cardiaque cliniquement significative, l'interruption du traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagée, sauf si les effets bénéfiques potentiels pour le patient sont supérieurs aux risques encourus.

Sur le plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n'a pas été étudié de manière prospective. Cependant, la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque dans les études pivotales (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255) ont montré une amélioration avec un traitement médical standard. Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques, des bêtabloquants et/ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques supplémentaires.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité :: Des réactions indésirables graves, liées à la perfusion d'Herceptin, ont été peu fréquemment rapportées et incluent : dyspnée, hypotension, râles sibilants, hypertension, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire, urticaire et angioedème (cf Effets indésirables). La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30 après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée, et le patient doit être surveillé jusqu'à régression complète des symptômes (cf Posologie et Mode d'administration). Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l'oxygénothérapie, les bêtamimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (cf Contre-indications).; Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. A de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion d'Herceptin. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité d'une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent.

Événements pulmonaires :: Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation d'Herceptin après sa commercialisation (cf Effets indésirables). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, oedème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d'autres anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin (cf Contre-indications). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathie, en particulier pour les patients qui ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.

INTERACTIONS

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Le risque d'apparition d'interactions avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments ne peut pas être exclu.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Des études destinées à évaluer les effets d'Herceptin sur la reproduction ont été menées chez le singe cynomolgus, en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg préconisée chez l'homme. Ces études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de foetotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiale (du 20^e au 50^e jour de la gestation) et tardive (du 120^e au 150^e jour de la gestation) du développement foetal. On ignore si Herceptin peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'administration d'Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le foetus.

Depuis la commercialisation, des cas d'oligoamnios, certains associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du foetus, ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant Herceptin. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Herceptin et jusqu'à au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. En cas de grossesse durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du foetus. Si une femme enceinte est traitée avec Herceptin, une surveillance étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.

Allaitement :

Une étude, menée chez des femelles cynomolgus allaitantes et utilisant des doses d'Herceptin 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg préconisée en clinique, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 6 mois qui suivent la dernière administration.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude des effets d'Herceptin sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été conduite. Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion, ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec l'utilisation d'Herceptin sont : une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie) et des événements indésirables pulmonaires.

Liste des réactions indésirables :

Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Sont présentées dans le tableau suivant les réactions indésirables qui ont été rapportées en association avec l'utilisation d'Herceptin seul ou en association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivotales et l'expérience postcommercialisation. Les études pivotales incluaient :

H0648g et H0649g : Herceptin en monothérapie ou en association avec le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique.
M77001 : docétaxel, avec ou sans Herceptin dans le cancer du sein métastatique.
BO16216 : anastrozole avec ou sans Herceptin dans le cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs.
BO16348 : Herceptin en monothérapie après une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2.
BO18255 : Herceptin en association avec la fluoropyrimidine et le cisplatine versus chimiothérapie seule en première ligne dans le cancer gastrique avancé avec surexpression tumorale de HER2.

Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques pivotales.

Classe de systèmes d'organes	Réaction indésirable	Fréquence
Infections et infestations	Pneumonie^*	Fréquent (< 1 %)
	Neutropénie avec sepsis	Fréquent
	Cystite	Fréquent
	Zona	Fréquent
	Infection	Fréquent
	Grippe	Fréquent
	Rhinopharyngite	Fréquent
	Sinusite	Fréquent
	Infection cutanée	Fréquent
	Rhinite	Fréquent
	Infection des voies respiratoires hautes	Fréquent
	Infection urinaire	Fréquent
	Érysipèle	Fréquent
	Cellulite	Fréquent
	Sepsis	Peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)	Progression d'une tumeur maligne	Indéterminée
	Progression d'une tumeur	Indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie fébrile	Très fréquent
	Anémie	Fréquent
	Neutropénie	Fréquent
	Thrombocytopénie	Fréquent
	Diminution des globules blancs/leucopénie	Fréquent
	Hypoprothrombinémie	Indéterminée
Affections du système immunitaire	Réaction d'hypersensibilité	Fréquent
	Réaction anaphylactique^*	Indéterminée
	Choc anaphylactique^*	Indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Perte de poids	Fréquent
	Anorexie	Fréquent
	Hyperkaliémie	Indéterminée
Affections psychiatriques	Anxiété	Fréquent
	Dépression	Fréquent
	Insomnie	Fréquent
	Pensées anormales	Fréquent
Affections du système nerveux	Tremblements⁽¹⁾	Très fréquent
	Étourdissements	Très fréquent
	Céphalée	Très fréquent
	Neuropathie périphérique	Fréquent
	Paresthésie	Fréquent
	Hypertonie	Fréquent
	Somnolence	Fréquent
	Dysgueusie	Fréquent
	Ataxie	Fréquent
	Parésie	Rare
	OEdème cérébral	Indéterminée
Affections oculaires	Sécheresse oculaire	Fréquent
	Larmoiement anormal	Fréquent
	OEdème papillaire	Indéterminée
	Hémorragie rétinienne	Indéterminée
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Surdité	Peu fréquent
Affections cardiaques	Diminution de la tension artérielle⁽¹⁾	Très fréquent
	Augmentation de la tension artérielle⁽¹⁾	Très fréquent
	Rythme cardiaque irrégulier⁽¹⁾	Très fréquent
	Palpitations⁽¹⁾	Très fréquent
	Flutter cardiaque⁽¹⁾	Très fréquent
	Insuffisance cardiaque congestive^*	Fréquent (2 %)
	Tachyarythmie supraventriculaire^* ⁽¹⁾	Fréquent
	Cardiomyopathie	Fréquent
	Diminution de la fraction d'éjection	Fréquent
	Épanchement péricardique	Peu fréquent
	Choc cardiogénique	Indéterminée
	Péricardite	Indéterminée
	Bradycardie	Indéterminée
	Bruit de galop	Indéterminée
Affections vasculaires	Hypotension^* ⁽¹⁾	Fréquent
Affections vasculaires	Vasodilatation	Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Râles sibilants^* ⁽¹⁾	Très fréquent
	Dyspnée^*	Très fréquent (14 %)
	Asthme	Fréquent
	Toux	Fréquent
	Épistaxis	Fréquent
	Troubles pulmonaires	Fréquent
	Pharyngite	Fréquent
	Rhinorrhée	Fréquent
	Épanchement pleural^*	Peu fréquent
	Pneumonie	Rare
	Fibrose pulmonaire^*	Indéterminée
	Détresse respiratoire^*	Indéterminée
	Insuffisance respiratoire^*	Indéterminée
	Infiltration pulmonaire^*	Indéterminée
	OEdème aigu du poumon^*	Indéterminée
	Syndrome de détresse respiratoire aiguë^*	Indéterminée
	Bronchospasme^*	Indéterminée
	Hypoxie^*	Indéterminée
	Désaturation en oxygène^*	Indéterminée
	OEdème laryngé	Indéterminée
	Orthopnée	Indéterminée
	OEdème pulmonaire	Indéterminée
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Très fréquent
	Vomissements	Très fréquent
	Nausées	Très fréquent
	OEdème labial⁽¹⁾	Très fréquent
	Douleur abdominale	Très fréquent
	Pancréatite	Fréquent
	Dyspepsie	Fréquent
	Hémorroïdes	Fréquent
	Constipation	Fréquent
	Sécheresse buccale	Fréquent
Affections hépatobiliaires	Hépatite	Fréquent
	Sensibilité du foie à la palpation	Fréquent
	Ictère	Rare
	Insuffisance hépatique	Indéterminée
	Atteinte hépatocellulaire	Indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Érythème	Très fréquent
	Rash	Très fréquent
	OEdème facial⁽¹⁾	Très fréquent
	Acné	Fréquent
	Alopécie	Fréquent
	Sécheresse cutanée	Fréquent
	Ecchymose	Fréquent
	Hyperhidrose	Fréquent
	Rash maculopapuleux	Fréquent
	Trouble unguéal	Fréquent
	Prurit	Fréquent
	Angioedème	Indéterminée
	Dermatite	Indéterminée
	Urticaire	Indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie	Très fréquent
	Contraction musculaire⁽¹⁾	Très fréquent
	Myalgie	Très fréquent
	Arthrite	Fréquent
	Dorsalgie	Fréquent
	Douleur osseuse	Fréquent
	Spasmes musculaires	Fréquent
	Cervicalgie	Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Trouble rénal	Fréquent
	Glomérulonéphrite membraneuse	Indéterminée
	Néphropathie glomérulaire	Indéterminée
	Insuffisance rénale	Indéterminée
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales	Oligoamnios	Indéterminée
Affections des organes de reproduction et du sein	Inflammation du sein/mastite	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie	Très fréquent
	Douleur thoracique	Très fréquent
	Frissons	Très fréquent
	Fatigue	Très fréquent
	Syndrome pseudogrippal	Très fréquent
	Réaction liée à la perfusion	Très fréquent
	Douleur	Très fréquent
	Fièvre	Très fréquent
	OEdème périphérique	Fréquent
	Malaise	Fréquent
	Inflammation des muqueuses	Fréquent
	OEdème	Fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Contusion	Fréquent

^* Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale.

⁽¹⁾ Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.

Note : Des pourcentages spécifiques de fréquence sont présentés entre parenthèses pour les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale avec une fréquence définie comme « fréquent » ou « très fréquent ». Les pourcentages spécifiques de fréquence se réfèrent au nombre total de ces événements, à la fois ceux avec une issue fatale et ceux avec une issue non fatale.

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées dans les études cliniques pivotales avec une fréquence >= 1/10 dans l'un ou l'autre des bras de traitement (dans l'étude HERA, BO16348 >= 1 % à 1 an) et sans différence significative entre le bras avec Herceptin et le bras comparateur : léthargie, hypoesthésie, douleur des extrémités, douleur pharyngolaryngée, conjonctivite, lympho-oedème, prise de poids, toxicité unguéale, douleur musculosquelettique, pharyngite, bronchite, inconfort thoracique, douleur abdominale haute, gastrite, stomatite, vertige, bouffée de chaleur, hypertension, hoquet, syndrome main-pied, douleur thoracique, onychorrhexie, dyspnée d'effort et dysurie.

Description de réactions indésirables spécifiques :

Cardiotoxicité :: Une cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classe II-IV (NYHA) est une réaction indésirable fréquente associée à l'utilisation d'Herceptin. Cette réaction a été associée à une issue fatale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Sur le plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n'a pas été étudié de manière prospective. Cependant, la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque dans les études pivotales (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255) ont montré une amélioration avec un traitement médical standard. Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques, des bêtabloquants et/ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par Herceptin s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement par Herceptin sans événements cardiaques supplémentaires.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité :: Il est estimé qu'environ 40 % des patients qui sont traités par Herceptin présenteront une forme de réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d'intensité légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est-à-dire durant les première, deuxième et troisième perfusions et de façon moins fréquente lors des perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, un rash cutané, des nausées, des vomissements, une dyspnée et des céphalées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Ces réactions ne sont cependant pas limitées à ces signes et/ou symptômes. Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion d'Herceptin (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) et ont été associées à une issue fatale.

Hématotoxicité :: Une neutropénie fébrile survient très fréquemment. Des réactions indésirables survenant fréquemment comprennent une anémie, une leucopénie, une thrombopénie et une neutropénie. La fréquence de survenue d'une hypoprothrombinémie n'est pas déterminée.

Événements pulmonaires :: Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation d'Herceptin et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un oedème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Ces réactions ne sont cependant pas limitées à ces signes et/ou symptômes.; Les détails des mesures de minimisation des risques conformes au plan de gestion des risques européen sont présentés à la rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'homme. Dans les essais cliniques, aucune dose unique d'Herceptin seul n'a dépassé 10 mg/kg. Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, anticorps monoclonal (code ATC : L01XC03).

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique ont utilisées l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints de cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.

Mécanisme d'action :: Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxtamembranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein :

Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront bénéficier du traitement par Herceptin, s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.

Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la suivante :
Score	Coloration	Évaluation de la surexpression de HER2
0	Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10 % des cellules tumorales.	Négative
1+	Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane.	Négative
2+	Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales.	Équivoque
3+	Une coloration forte de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales.	Positive

En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.

En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.

Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se référer à la notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.

Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2 dans le cancer gastrique :

Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridization) ou FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, se référer à la notice des tests HER2 utilisés.

Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH positif étaient définis HER2 positifs et, de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints de cancer gastrique.

La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation in situ, en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la suivante :
Score	Coloration de l'échantillon chirurgical	Coloration de la biopsie	Évaluation de la surexpression de HER2
0	Aucune coloration ou une coloration membranaire dans < 10 % des cellules tumorales.	Aucune coloration ou une coloration membranaire dans les cellules tumorales.	Négative
1+	Coloration membranaire faible ou à peine perceptible dans >= 10 % des cellules tumorales ; les cellules ne sont colorées que dans une partie de leur membrane.	Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible ou à peine perceptible indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées.	Négative
2+	Coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale faible à modérée dans >= 10 % des cellules tumorales.	Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible à modérée, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées.	Équivoque
3+	Forte coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale dans >= 10 % des cellules tumorales.	Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire forte, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées.	Positive

En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Efficacité clinique et tolérance :

Cancer du sein métastatique :

Dans les essais cliniques, Herceptin a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (Herceptin seul).

Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m² par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans Herceptin. Dans l'étude pivotale avec le docétaxel (100 mg/m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.

L'efficacité d'Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association Herceptin plus docétaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2, pour déterminer l'éligibilité des patients dans les essais cliniques pivotaux d'Herceptin en monothérapie et d'Herceptin plus paclitaxel, était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant une surexpression de HER2 (3+).

La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du docétaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.

Administration hebdomadaire :

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau suivant :
Paramètre	Monothérapie	Association
Paramètre	H⁽¹⁾ N = 172	H + P⁽²⁾ N = 68	P⁽²⁾ N = 77	H + D⁽³⁾ N = 92	D⁽³⁾ N = 94
Taux de réponse (95 % IC)	18 % (13-25)	49 % (36-61)	17 % (9-27)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
Durée médiane de la réponse/mois (95 % IC)	9,1 (5,6-10,3)	8,3 (7,3-8,8)	4,6 (3,7-7,4)	11,7 (9,3-15,0)	5,7 (4,6-7,6)
TTP médian/mois (95 % IC)	3,2 (2,6-3,5)	7,1 (6,2-12,0)	3,0 (2,0-4,4)	11,7 (9,2-13,5)	6,1 (5,4-7,2)
Durée médiane de survie/mois (95 % IC)	16,4 (12,3-ne)	24,8 (18,6-33,7)	17,9 (11,2-23,8)	31,2 (27,3-40,8)	22,74 (19,1-30,8)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; « ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint ; H : Herceptin ; P : paclitaxel ; D : docétaxel. ⁽¹⁾ Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+.

⁽²⁾ Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+.

⁽³⁾ Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois.

Traitement associant Herceptin et l'anastrozole :
Herceptin a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (exemple : récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans progression a été doublée dans le bras Herceptin + anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois).
Pour les autres paramètres, l'association Herceptin + anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps jusqu'à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras Herceptin + anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base d'Herceptin après progression de la maladie.

Administration toutes les 3 semaines :

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie non comparative et en association sont résumées dans le tableau suivant :
Paramètre	Monothérapie		Association
Paramètre	H⁽¹⁾ N = 105	H⁽²⁾ N = 72	H + P⁽³⁾ N = 32	H + D⁽⁴⁾ N = 110
Taux de réponse (95 % IC)	24 % (15-35)	27 % (14-43)	59 % (41-76)	73 % (63-81)
Durée médiane de la réponse/mois (95 % IC)	10,1 (2,8-35,6)	7,9 (2,1-18,8)	10,5 (1,8-21)	13,4 (2,1-55,1)
TTP médian/mois (95 % IC)	3,4 (2,8-4,1)	7,7 (4,2-8,3)	12,2 (6,2-ne)	13,6 (11-16)
Durée médiane de survie/mois (95 % IC)	ne	ne	ne	47,3 (32-ne)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; « ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint ; H : Herceptin ; P : paclitaxel ; D : docétaxel. ⁽¹⁾ Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.

⁽²⁾ Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines.

⁽³⁾ Étude BO15935.

⁽⁴⁾ Étude MO16419.

Sites de progression :
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association Herceptin/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % vs 45,7 % ; p = 0,004). Chez les patients recevant Herceptin et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % vs 6,5 % ; p = 0,377).

Cancer du sein en situation adjuvante :

Un cancer du sein en situation adjuvante est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.

Dans l'étude HERA, les cancers du sein en situation adjuvante étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables :

avec atteinte ganglionnaire ;
sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.

En situation adjuvante, Herceptin a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée (HERA), comparant Herceptin 1 fois toutes les 3 semaines pendant 1 an versus observation, chez des patients atteints d'un cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). Les patients traités par Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 1 an.

Les résultats d'efficacité de l'étude HERA sont résumés dans le tableau suivant :
Paramètres	Observation N = 1693	Herceptin 1 an N = 1693	Valeur de p vs observation	Risque relatif (Hazard ratio-HR) vs observation
Survie sans maladie (Disease-free survival-DFS) :
- N patients avec événement	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	< 0,0001	0,54
- N patients sans événement	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)
Survie sans récidive (Recurrence-free survival-RFS) :
- N patients avec événement	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	< 0,0001	0,51
- N patients sans événement	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)
Survie sans maladie à distance (Distant disease-free survival-DDFS) :
- N patients avec événement	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	< 0,0001	0,50
- N patients sans événement	1508 (89,1 %)	1594 (94,2 %)

Étude BO16348 (HERA) : suivi de 12 mois.

Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par une différence en bénéfice absolu à 2 ans de 7,6 points (85,8 % vs 78,2 %) en faveur du bras Herceptin.

Cancer gastrique métastatique :

L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué Herceptin en association à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.

La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :

capécitabine 1000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle) ;
ou
5-fluoro-uracile intraveineux 800 mg/m²/jour par perfusion intraveineuse continue pendant 5 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).

Chacun de ces deux traitements a été administré avec la cisplatine 80 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.

Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude BO18225 :
Paramètres	FP⁽¹⁾ n = 290	FP + H⁽²⁾ n = 294	HR (IC 95 %)	Valeur de p
Survie globale, médiane en mois	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Survie sans progression, médiane en mois	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Délai avant progression de la maladie, médiane en mois	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Taux de réponse globale, %	34,5 %	47,3 %	1,70^* (1,22-2,38)	0,0017
Durée de la réponse, médiane en mois	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

⁽¹⁾ FP : fluoropyrimidine et cisplatine.

⁽²⁾ FP + H : fluoropyrimidine et cisplatine + Herceptin.

^* Odds Ratio.

Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction oesogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2+ précédemment non traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.

Des analyses en sous-groupes, réalisée a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéines HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 % : 0,51-0,83) pour le bras FP versus le bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard ratio 0,64 (IC 95 % 0,51-0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51-1,11) dans le groupe IHC2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 % : 0,41-0,81) dans le groupe IHC3+/FISH+.

Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait pas de bénéfice apparent de l'ajout d'Herceptin sur la survie globale des patients avec un PS 2 ECOG à l'inclusion (hazard ratio 0,96 [IC 95 % : 0,51-1,79]), une maladie non mesurable (hazard ratio de 1,78 [IC 95 % 0,87-3,66]) et une maladie localement avancée (hazard ratio de 1,20 [IC 95 % 0,29-4,97]).

Immunogénicité :: La production d'anticorps a été étudiée chez 903 patients traités par Herceptin pour le cancer du sein, seul ou en association à la chimiothérapie. Des anticorps antitrastuzumab ont été décelés chez un patient qui ne présentait pas de manifestations allergiques.; Il n'y a pas de données disponibles sur l'immunogénicité d'Herceptin dans le cadre du cancer gastrique.

Population pédiatrique :: L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Herceptin dans tous les sous-groupes des cancers du sein et de l'estomac de la population pédiatrique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique du trastuzumab a été étudiée chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique et en situation adjuvante. Chez ces patients, l'administration hebdomadaire de 10, 50, 100, 250 et 500 mg de trastuzumab en perfusion intraveineuse de courte durée a mis en évidence une pharmacocinétique non linéaire avec une clairance qui diminue lorsque la dose augmente. Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec Herceptin.

Cancer du sein :

Demi-vie :: La demi-vie d'élimination est de 28 à 38 jours et, par la suite, la période nécessaire à l'élimination du produit de la circulation (washout) peut aller jusqu'à 25 semaines (175 jours ou 5 demi-vies d'élimination).

Concentration à l'équilibre :: La concentration à l'équilibre devrait être atteinte approximativement dans les 25 semaines (175 jours ou 5 demi-vies d'élimination). Suivant une analyse pharmacocinétique de population (à deux compartiments, modèle-dépendante) des études cliniques de phases I, II et III dans le cancer du sein métastatique, l'aire sous la courbe (ASC) à l'équilibre médiane prédite sur une période de trois semaines était trois fois 578 mg × jour/l (1677 mg × jour/l) avec trois doses hebdomadaires et de 1793 mg × jour/l avec une dose toutes les trois semaines. Les concentrations médianes estimées maximales (pic) étaient de 104 mg/l et de 189 mg/l et les concentrations minimales (trough) étaient respectivement de 64,9 mg/l et de 47,3 mg/l. Pour les patients en situation adjuvante qui ont reçu une dose de charge d'Herceptin de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines, en utilisant des analyses modèle indépendantes ou non compartimentales, la concentration minimale moyenne à l'équilibre mesurée au cycle 13 (semaine 37) était de 63 mg/l, ce qui était comparable à celle reportée précédemment dans le cancer du sein métastatique avec une administration hebdomadaire.

Clairance (Cl) :

La clairance typique du trastuzumab (pour une masse corporelle de 68 kg) était de 0,241 l/jour.

L'influence des caractéristiques des patients (telles que l'âge ou la créatinémie) sur l'élimination du trastuzumab a également été évaluée. Les données suggèrent que l'élimination du trastuzumab n'est affectée dans aucun de ces groupes de patients (cf Posologie et Mode d'administration). Cependant, le design des études n'était pas spécifiquement conçu pour étudier l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique.

Volume de distribution :: Dans toutes les études cliniques, le volume de distribution du compartiment central (V_c) et du compartiment périphérique (V_p) était de 3,02 l et de 2,68 l, respectivement, chez un patient typique.

Taux d'antigène circulant :: Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène circulant) sont retrouvées dans le sérum de certains patients atteints de cancer mammaire avec surexpression de HER2. La mesure du taux d'antigène circulant dans les échantillons sériques initiaux a montré que 64 % (286/447) des patients avaient un taux mesurable d'antigène circulant, qui allait jusqu'à 1880 ng/ml (médiane : 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène circulant étaient les plus élevés avaient plus de chances d'avoir de faibles concentrations sériques minimales de trastuzumab. Toutefois, en administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant un fort taux d'antigène circulant ont atteint les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab à la 6^e semaine et aucune relation significative n'a été observée entre le taux initial d'antigène circulant et la réponse clinique.

Cancer gastrique :

Paramètres de pharmacocinétique à l'équilibre dans le cancer gastrique avancé :: Une méthode de pharmacocinétique de population à deux compartiments, utilisant les données de l'étude de phase III BO18255 a été utilisée pour déterminer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre chez les patients atteints de cancer gastrique avancé recevant le trastuzumab à raison d'une dose de charge de 8 mg/kg suivie 3 semaines plus tard de doses d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Cette analyse a indiqué que la clairance typique du trastuzumab était de 0,378 l/jour et que le volume de distribution du compartiment central était de 3,91 l, avec une demi-vie médiane d'élimination à l'équilibre correspondante de 14,5 jours. La valeur médiane prévue de l'ASC à l'état d'équilibre (sur une période de 3 semaines à l'état d'équilibre) est égale à 1030 mg x jour/l. La Cmax médiane à l'état d'équilibre de 128 mg/l et la Cmin médiane à l'état d'équilibre de 23 mg/l.; Il n'existe pas de données sur la concentration du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène) dans le sérum des patients atteints de cancer gastrique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose-dépendante lors d'études ayant duré jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Herceptin n'est pas génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.

Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène d'Herceptin ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.

INCOMPATIBILITÉS

Herceptin ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans Modalités de manipulation et d'élimination.

Ne pas diluer dans des solutions de glucose, car elles entraînent l'agrégation de la protéine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 4 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après reconstitution :: Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, la solution reconstituée est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C. Toute solution restante doit être jetée.; Les solutions d'Herceptin pour perfusion sont physiquement et chimiquement stables dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pendant 24 heures à une température n'excédant pas + 30 °C.; Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion d'Herceptin doivent être utilisées immédiatement. Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution et dilution, sauf si ces opérations ont été effectuées sous conditions d'asepsie contrôlées et validées. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et les durées de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon d'Herceptin doit être reconstitué avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4 ml est ainsi obtenue, contenant approximativement 21 mg/ml de trastuzumab à un pH d'environ 6,0. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l'étiquette.

Herceptin doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité d'Herceptin du flacon.

La solution reconstituée ne doit pas être congelée.

Instructions pour la reconstitution :

Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 7,2 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon d'Herceptin lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. Ne pas secouer.

La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon au repos pendant environ 5 minutes. La solution d'Herceptin reconstituée est transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Calcul du volume de solution nécessaire :

Pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (ml) = [ Poids corporel (kg) × dose^* ] / [ 21 mg/ml^** ] ^* 4 mg/kg pour une dose de charge ou 2 mg/kg pour une dose suivante.

^** Concentration de la solution reconstituée.
Pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :
Volume (ml) = [ Poids corporel (kg) × dose^* ] / [ 21 mg/ml^** ] ^* 8 mg/kg pour une dose de charge ou 6 mg/kg pour une dose suivante.

^** Concentration de la solution reconstituée.

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (cf Incompatibilités). La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Une fois préparée, la perfusion doit être administrée immédiatement. Si la dilution a été effectuée de façon aseptique, la solution peut être conservée pendant 24 heures (à une température ne dépassant pas 30 °C).

Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration afin de détecter toute présence éventuelle de particules ou une décoloration.

Herceptin est uniquement à usage unique car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Herceptin et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMM	EU/1/00/145/001 ; CIP 3400956210374 (RCP rév 27.01.2011).

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9220097 (flacon poudre) : 596.52 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration Ltd, 6, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City AL7-1 TW, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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