TRACLEER®

bosentan

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé dispersible à 32 mg (en forme de trèfle ; quadrisécable sur une face et gravé de la marque « 32 » sur l'autre face ; peut être divisé en quatre parties égales ; jaune pâle à blanc cassé) : Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées « peel-push » de 14.
Comprimé pelliculé à 62,5 mg (rond ; biconvexe ; gravé « 62,5 » sur une face ; blanc orangé) :  Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées de 14.
Comprimé pelliculé à 125 mg (ovale ; biconvexe ; gravé « 125 » sur une face ; blanc orangé) :  Boîte de 56, sous plaquettes thermoformées de 14.

COMPOSITION

	p cp
Bosentan (DCI)  monohydrate exprimé en bosentan	32 mg
ou	62,5 mg
ou	125 mg

Excipients :

Comprimé à 32 mg : cellulose microcristalline, phosphate d'hydrogène de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, acide tartrique, arôme tutti frutti, aspartam E 951, acésulfame potassique, stéarate de magnésium.

Comprimés à 62,5 mg et à 125 mg : amidon de maïs, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique, povidone, dibéhénate de glycérol, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, triacétate de glycérol, talc, dioxyde de titane E 171, oxydes de fer jaune et rouge E 172, éthylcellulose.

Teneur en aspartam : 3,7 mg/cp dispers à 32 mg.

INDICATIONS

• Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III.
  L'efficacité a été démontrée dans :
  • L'hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable).
    
  • L'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée.
    
  • L'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d'Eisenmenger.
    
• Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II (cf Pharmacodynamie).
  
• Tracleer est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (cf Pharmacodynamie).
  

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Les comprimés de Tracleer seront pris par voie orale matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  
• Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la classification de Child-Pugh (cf Pharmacocinétique).
  
• Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  
• Ciclosporine A (cf Interactions).
  
• Grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  
• Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes fiables de contraception (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

L'efficacité de Tracleer n'a pas été établie chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère. En cas de dégradation de l'état clinique, le relais par un autre traitement recommandé dans les stades sévères de la maladie (tel que l'époprosténol) sera envisagé (cf Posologie et Mode d'administration).
Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS I.
Le traitement par Tracleer ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mm Hg.
Il n'a pas été démontré que Tracleer ait un effet bénéfique sur la cicatrisation des ulcères digitaux existants.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP 2C9 et CYP 3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP 2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Tracleer est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Tracleer.
Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 3A4. L'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (cf paragraphe Kétoconazole). L'influence des inhibiteurs du CYP 2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d'association de ce type de produits. L'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP 2C9, mais également le CYP 3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n'est pas recommandée. Pour ces mêmes raisons, l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP 3A4 (tel que le kétoconazole, l'itraconazole ou le ritonavir) et d'un inhibiteur du CYP 2C9 (tel que le voriconazole) au cours d'un traitement par Tracleer n'est pas recommandée.

• Ciclosporine A : l'association de ciclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et de bosentan est contre-indiquée (cf Contre-indications). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. A l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec bosentan administré seul. Cette interaction s'explique très probablement par une inhibition des protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes par la ciclosporine. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP 3A4) étaient diminuées d'environ 50 %. Cette observation est très probablement liée à l'effet inducteur du bosentan sur le CYP 3A4.
  
• Tacrolimus, sirolimus : l'association de tacrolimus ou de sirolimus avec Tracleer n'a pas été étudiée chez l'homme. Néanmoins, de façon analogue à l'interaction observée avec la ciclosporine A, une augmentation de la concentration plasmatique du bosentan est attendue en cas d'administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus avec Tracleer. De même, une diminution de la concentration plasmatique du tacrolimus et du sirolimus est également attendue. En conséquence, l'administration concomitante de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus n'est pas recommandée. Chez les patients nécessitant une thérapie associant ces médicaments, il convient de rester particulièrement vigilant quant à la survenue d'effets indésirables liés à Tracleer et de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus.
  
• Glibenclamide : l'association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours, diminue de 40 % la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP 3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29 %. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de Tracleer avec les autres sulfonylurées.
  
• Contraceptifs hormonaux : lors de l'administration concomitante du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 7 jours, et d'une dose unique d'un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 µg d'éthinylestradiol, il a été mis en évidence une diminution de l'aire sous la courbe (SSC) de la noréthistérone et de l'éthinylestradiol de respectivement 14 % et 31 %. Les réductions d'exposition allaient respectivement jusqu'à 56 % et 66 %, pour certaines patientes. Par conséquent, une contraception uniquement hormonale quelle que soit sa voie d'administration (orale, injectable, transdermique ou implantable) ne peut être considérée comme fiable (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  
• Warfarine : l'association du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP 2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP 3A4) de 29 % et de 38 %, respectivement. Au cours des essais cliniques, l'administration concomitante du bosentan et de la warfarine chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l'INR, ni de modifications de la dose efficace de warfarine (comparaison réalisée entre l'inclusion et la fin de l'essai clinique). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine, au cours des études cliniques en raison d'un changement de l'INR ou d'un effet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan et chez ceux traités par placebo. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
  
• Simvastatine : l'association du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours, a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP 3A4) et de son métabolite actif l'acide ß-hydroxylé de 34 % et de 46 %, respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie, si besoin, doivent être envisagées.
  
• Kétoconazole : l'association pendant 6 jours du bosentan 62,5 mg deux fois par jour avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, a augmenté d'un facteur 2 environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n'est à prévoir. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (tels que l'itraconazole ou le ritonavir). Toutefois, l'association à un inhibiteur du CYP 3A4 expose les patients, faibles métaboliseurs du CYP 2C9, à une augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.
  
• Rifampicine : l'utilisation concomitante pendant 7 jours chez 9 volontaires sains de bosentan 125 mg deux fois par jour et de rifampicine, un puissant inducteur de CYP 2C9 et CYP 3A4, a entraîné une diminution de 58 % de la concentration plasmatique du bosentan. Cette diminution a atteint près de 90 % chez un des sujets. Par conséquent, une diminution significative de l'effet du bosentan est attendue en cas d'administration concomitante avec la rifampicine. Des données concernant l'utilisation concomitante avec d'autres inducteurs de CYP 3A4, par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénitoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) font défaut, néanmoins une diminution de l'exposition systémique du bosentan est attendue. Une réduction cliniquement significative de son efficacité ne peut pas être exclue dans ces situations.
  
• Époprosténol : des données limitées provenant d'un essai (AC-052-356, BREATHE-3) au cours duquel 10 enfants ont reçu du bosentan associé à de l'époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax) et d'aires sous la courbe (SSC) après administrations uniques et répétées similaires chez les patients ayant reçu ou non de l'époprosténol par voie intraveineuse (cf Pharmacodynamie).
  
• Sildénafil : lors de l'utilisation concomitante du bosentan 125 mg deux fois par jour (état d'équilibre), et de sildénafil, 80 mg trois fois par jour (état d'équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de 63 % de l'aire sous la courbe du sildénafil et une augmentation de 50 % de l'aire sous la courbe du bosentan ont été observées. La prudence est recommandée en cas d'association.
  
• Digoxine : l'administration pendant 7 jours de bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour, avec de la digoxine, diminue la SSC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12 %, 9 % et 23 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
  
• Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs des protéases potentialisés par le ritonavir) : l'association de bosentan à la dose de 125 mg deux fois par jour et de lopinavir + ritonavir à la dose de 400 mg + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques résiduelles de bosentan environ 48 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées après administration du bosentan seul. Au 9^e jour de traitement, les concentrations plasmatiques n'étaient plus qu'environ 5 fois supérieures à celles obtenues après le bosentan administré seul. Ces résultats s'expliquent très probablement par un effet inhibiteur du ritonavir sur les protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes et sur le CYP 3A4 ayant pour conséquence une diminution de la clairance sanguine du bosentan. La tolérance du traitement par Tracleer devra donc être étroitement surveillée en cas de traitement concomitant par Tracleer et l'association lopinavir + ritonavir ou les autres inhibiteurs de protéase utilisés en association avec le ritonavir en tant que potentialisateur de l'effet.
  Après association du bosentan pendant 9 jours et  demi, l'intensité de la diminution des concentrations plasmatiques de lopinavir et ritonavir est restée dans des proportions faibles pour lesquelles il n'est pas attendu de retentissement clinique (diminution d'environ 14 % et 17 %, respectivement). Toutefois, l'effet inducteur du bosentan peut ne pas avoir atteint son maximum, ce qui en pratique ne permet pas d'exclure la possibilité d'une diminution plus importante des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de protéase. Par conséquent, il est recommandé de maintenir une étroite surveillance de l'activité antirétrovirale des traitements de l'infection par le VIH. Des effets similaires peuvent être attendus avec les autres inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité du bosentan sur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, cf Sécurité préclinique). Il n'existe pas de données fiables sur l'utilisation de Tracleer chez la femme enceinte. Le risque n'est toujours pas connu dans la population humaine. L'administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (cf Contre-indications).

Utilisation chez les femmes en âge de procréer :

Avant l'initiation d'un traitement par Tracleer chez la femme en âge de procréer, l'absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée. Patients et prescripteurs doivent être informés qu'en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (cf Interactions). Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Tracleer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, implantables ou transdermiques) mais il conviendra de leur recommander d'utiliser une méthode de contraception complémentaire ou d'avoir recours à une autre méthode de contraception fiable. En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adapté en fonction de la patiente, l'avis auprès d'un gynécologue est recommandé. Il existe un risque d'échec de la contraception hormonale au cours d'un traitement par Tracleer. De plus, la survenue d'une grossesse constitue un facteur aggravant de l'hypertension artérielle pulmonaire. Par conséquent, afin de détecter la survenue d'une grossesse au stade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.

Allaitement :

Il n'existe pas de données sur le passage du bosentan dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Tracleer.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tracleer peut entraîner des sensations vertigineuses qui peuvent affecter la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dans différentes indications thérapeutiques, un total de 2486 patients ont été traités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (se produisant chez au moins 1 % des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo) sont des céphalées (11,5 % contre 9,8 %), des oedèmes/rétentions hydrosodées (13,2 % contre 10,9 %), des anomalies des tests de la fonction hépatique (10,9 % contre 4,6 %) et une anémie/diminution de l'hémoglobinémie (9,9 % contre 4,9 %).
Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et des diminutions du taux d'hémoglobine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les événements indésirables/effets indésirables rapportés à partir des 20 études contrôlées étudiant le bosentan comparativement au placebo sont classés par fréquence selon la convention suivante : Très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés en caractères italiques, selon leur fréquence estimée sur la base des fréquences rapportées avec le bosentan dans les 20 études contrôlées contre placebo.
La détermination des fréquences ne prend pas en compte d'autres facteurs tels que la durée variable de l'étude, les conditions préexistantes, et les caractéristiques du patient à l'initiation du traitement. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.
Il n'apparaît pas de différence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirables en fonction de l'indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.

Fréquence	Événement indésirable
Troubles hématologiques et lymphatiques :
Fréquent	Anémie, diminution du taux d'hémoglobine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Non connu(1)	Anémie ou diminution du taux d'hémoglobine nécessitant une transfusion sanguine
Peu fréquent	Thrombocytopénie Neutropénie, leucopénie
Troubles du système immunitaire :
Fréquent	Réaction d'hypersensibilité (incluant dermatites, prurit et rash cutané)(2)
Rare	Anaphylaxie et/ou angioedème
Troubles du système nerveux :
Très fréquent	Céphalées(3)
Fréquent	Syncope(4)
Troubles cardiaques :
Fréquent	Palpitations(4)
Troubles d'origine vasculaire :
Fréquent	Bouffées vasomotrices Hypotension(4)
Troubles gastro-intestinaux :
Fréquent	Reflux gastro-oesophagien Diarrhée
Troubles hépatobiliaires :
Très fréquent	Anomalie du bilan hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Peu fréquent	Élévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Rare	Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique
Affection de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Érythème
Troubles généraux et aux sites d'administration :
Très fréquent	OEdème, rétention hydrosodée(5)

⁽¹⁾  La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

⁽²⁾  Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9 % des patients sous bosentan et 9,1 % des patients sous placebo.

⁽³⁾  Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sous bosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

⁽⁴⁾  Les types de réactions peuvent être également dus à la pathologie sous-jacente.

⁽⁵⁾  OEdèmes ou rétention hydrosodée ont été rapportés chez 13,2 % des patients sous bosentan et 10,9 % des patients sous placebo.
Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont été rapportés après un traitement prolongé par Tracleer chez des patients polymédicamentés et présentant des facteurs de comorbité multiples. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cas soulignent l'importance de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement avec Tracleer et la nécessité de se conformer aux recommandations telles qu'elles figurent ci-dessus (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg par jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire. La survenue de céphalées, d'intensité légère à modérée, a été l'événement indésirable le plus fréquent.
Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant une assistance cardiovasculaire. Depuis la commercialisation, il a été rapporté un cas de surdosage avec 10 000 mg de Tracleer chez un adolescent de sexe masculin. Les symptômes ont été nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sudation et troubles visuels. Avec le traitement de l'hypotension artérielle, les symptômes ont régressé totalement dans les 24 heures.
Note : le bosentan n'est pas éliminé par la dialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Autres antihypertenseurs (code ATC : C02KX01).

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez les volontaires sains. Des données restreintes montrent que l'exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.

Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose et temps-dépendante. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. A des doses supérieures par voie orale, la Cmax et le SSC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans a mis en évidence une augmentation de l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles des concentrations plasmatiques obtenues chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentrations plasmatiques d'environ 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques, l'administration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une légère mais significative augmentation de l'incidence combinée des adénomes folliculaires thyroïdiens et des carcinomes. Le bosentan a donné des résultats négatifs dans les tests de génotoxicité. Il a été observé chez le rat un effet modéré du bosentan sur l'équilibre hormonal thyroïdien. Toutefois, rien n'a laissé suggérer que le bosentan affectait la fonction thyroïdienne chez l'homme (thyroxine, TSH).

L'effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n'est pas connu.

Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels que des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en ET « endothelin knockout » indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, réalisées à des concentrations plasmatiques respectivement de 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques, n'ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité des spermatozoïdes, ni sur l'accouplement ou sur la fertilité ; aucun effet indésirable n'a été rapporté sur le développement de la préimplantation et de l'implantation de l'embryon.

MODALITÉS DE CONSERVATION

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie, en cardiologie, en rhumatologie, en dermatologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU1/02/220/006 ; CIP 3400939935102 (RCP rév 28.02.2011) 32 mg.
	EU1/02/220/002 ; CIP 3400956362110 (RCP rév 28.02.2011) 62,5 mg.
	EU1/02/220/004 ; CIP 3400956362288 (RCP rév 28.02.2011) 125 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9342759 (comprimé à 32 mg) : 41.50 euros.
	UCD 9240036 (comprimé à 62,5 mg) : 41.50 euros.
	UCD 9240013 (comprimé à 125 mg) : 41.50 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : Actelion Registration Ltd, BSI Building 13th Floor, 389 Chiswick High Road, Londres W4 4AL, Royaume-Uni.

ACTELION Pharmaceuticals France
21, bd de la Madeleine. 75001 Paris
Tél : 01 58 62 32 32
Info médic/pharmaceutique et Pharmacovigilance :
Tél (n° Azur) : 08 10 81 10 53

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