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PERFALGAN®nourrissons et enfants

paracétamol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion (IV) à 10 mg/ml (claire, légèrement jaune) : Flacons de 50 ml, boîte de 12.

COMPOSITION

	p flacon
Paracétamol (DCI)	500 mg

Excipients : mannitol, chlorhydrate de cystéine monohydraté, phosphate disodique dihydraté, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.

INDICATIONS

Perfalgan nourrissons et enfants est indiqué dans le traitement de courte durée des douleurs d'intensité modérée, en particulier en période postopératoire, et dans le traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l'urgence de traiter la douleur ou l'hyperthermie et/ou lorsque d'autres voies d'administration ne sont pas possibles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.
Réservé au nouveau-né à terme, au nourrisson et à l'enfant de moins de 33 kg.
Posologie :

Enfant de plus de 10 kg (environ 1 an) et de moins de 33 kg :: 15 mg/kg de paracétamol par administration, soit 1,5 ml de solution par kg, jusqu'à 4 fois par jour. Respecter un intervalle d'au moins 4 h entre deux administrations.; La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg (sans dépasser 2 g).

Nouveau-né à terme, nourrisson et enfant de moins de 10 kg (environ 1 an) :: 7,5 mg/kg de paracétamol par administration, soit 0,75 ml de solution par kg, jusqu'à 4 fois par jour. Respecter un intervalle d'au moins 4 h entre deux administrations.; La dose maximale journalière ne doit pas excéder 30 mg/kg.; Il n'y a pas de données d'efficacité et de tolérance disponibles chez les nouveau-nés prématurés (cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale sévère :: Il est recommandé d'augmenter l'intervalle entre 2 administrations à 6 heures au moins lors de l'administration du paracétamol chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Pharmacocinétique.

Mode d'administration :

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes. Perfalgan nourrissons et enfants peut éventuellement être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 % jusqu'à un facteur 10. Dans ce cas, la solution diluée doit être utilisée dans l'heure qui suit sa préparation (incluant le temps de perfusion).

Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons en verre, il est rappelé qu'une surveillance étroite est particulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voie d'administration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s'applique tout particulièrement aux perfusions par voie centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatocellulaire sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Il est recommandé d'avoir recours à un traitement antalgique adapté per os dès que cette voie d'administration est possible.

Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol ou de propacétamol dans la composition d'autres médicaments associés.

Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque d'atteinte hépatique très sévère. Les symptômes et les signes cliniques de l'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) sont généralement observés après 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à 6 jours. Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible (cf Surdosage).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 50 ml de Perfalgan nourrissons et enfants ; donc, il est essentiellement sans sodium.

Précautions d'emploi :
Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de :

insuffisance hépatocellulaire ;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique ;
alcoolisme chronique ;
malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ;
déshydratation.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l'acide glucuronique. Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d'association au probénécide.
Le salicylamide peut allonger la demi-vie d'élimination du paracétamol.
Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d'inducteurs enzymatiques (cf Surdosage).
L'utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) et d'anticoagulants oraux peut conduire à de légères variations de l'INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l'INR est nécessaire pendant la période d'utilisation concomitante et 1 semaine après l'arrêt du paracétamol.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'expérience clinique de l'administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Cependant, les données épidémiologiques sur l'utilisation de doses thérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du foetus ou du nouveau-né.

Des données prospectives dans des situations de grossesses exposées à des surdosages n'ont pas montré d'augmentation du risque de malformation.

Chez l'animal, les études sur la reproduction n'ont pas été effectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avec la voie orale n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique.

Néanmoins, Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion, doit être utilisé pendant la grossesse seulement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce cas, la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictement respectées.

Allaitement :

Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel. Aucun effet indésirable sur le nourrisson n'a été rapporté. En conséquence, Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion peut être utilisé pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000, < 1/1000), ou très rares (< 1/10 000) ; elles sont décrites ci-dessous :

Système	Rare (> 1/10 000, < 1/1000)	Très rare (< 1/10 000)
Général	Malaise	Réaction d'hypersensibilité
Cardio-vasculaire	Hypotension
Hépatique	Élévation des transaminases hépatiques
Plaquettes/sang		Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie

De très rares cas de réactions d'hypersensibilité allant du simple rash cutané ou urticaire au choc anaphylactique ont été rapportés et nécessitent l'arrêt du traitement.
Des cas d'érythème, de bouffées vasomotrices, de prurit et de tachycardie ont été rapportés.

SURDOSAGE

Le risque d'atteinte hépatique (incluant hépatite fulminante, insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique) est particulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.
Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales.
Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte ou 140 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.
Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT), de la lacticodéshydrogénase et de la bilirubine, ainsi qu'une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après administration. Les symptômes cliniques de l'atteinte hépatique sont généralement observés après deux jours, et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

Conduite d'urgence :

Hospitalisation immédiate.
Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.
Le traitement du surdosage comprend l'administration de l'antidote N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la 10^e heure. La NAC peut cependant apporter une certaine protection même après 10 heures mais, dans ce cas, un traitement prolongé est donné.
Traitement symptomatique.
Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, les transaminases hépatiques se normalisent après une ou deux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique. Cependant, dans des cas très sévères, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Autres analgésiques et antipyrétiques (code ATC : N02BE01).

Le mécanisme précis des propriétés antalgique et antipyrétique du paracétamol reste à établir ; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.

Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion, permet un début de soulagement de la douleur dans les 5 à 10 minutes suivant le début de l'administration. Le pic de l'effet antalgique est obtenu en 1 heure et la durée de cet effet est habituellement de 4 à 6 heures.

Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion, réduit la fièvre dans les 30 minutes suivant le début de l'administration et la durée de l'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures.

PHARMACOCINÉTIQUE

Adultes :

Absorption :

La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg de Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion, est similaire à celle observée après perfusion de 1 g de propacétamol (contenant 500 mg de paracétamol).
La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg de Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion, est de l'ordre de 15 µg/ml.

Distribution :

Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 1 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été retrouvées dans le liquide céphalorachidien dès la 20^e minute après la perfusion.

Métabolisme :

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination :

L'élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).
Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d'environ 18 l/h.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants :

Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte.

Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l'âge (clairance standardisée^* CLstd/Forale [l.h^-1 70 kg^-1]) sont présentées ci-dessous.

^* CLstd est l'estimation de la CL pour la population.

Age	Poids (kg)	CLstd/Forale (l.h^-1 70 kg^-1)
40 semaines d'aménorrhée	3,3	5,9
3 mois	6	8,8
6 mois	7,5	11,1
1 an	10	13,6
2 ans	12	15,6
5 ans	20	16,3
8 ans	25	16,3

Populations particulières :

Insuffisant rénal :
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des dérivés glycuro et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l'insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain.
En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <= 30 ml/min) : cf Posologie et Mode d'administration.
Sujet âgé : La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement des doses n'est requis dans cette population.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques ne mentionnent aucun autre risque particulier en dehors de l'information déjà incluse dans les autres rubriques du RCP. Des études de tolérance locale, effectuées chez le rat et le lapin, ont montré une bonne tolérance de Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion. L'absence d'hypersensibilité retardée de contact a été testée chez le cobaye.

INCOMPATIBILITÉS

Perfalgan nourrissons et enfants 10 mg/ml, solution pour perfusion, ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture écarte tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % :

La solution doit être utilisée immédiatement.

Toutefois, si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 1 heure (incluant le temps de perfusion).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avant toute administration, le produit doit être visuellement contrôlé pour détecter toute particule ou jaunissement.

La solution diluée doit être inspectée visuellement et ne doit pas être utilisée en présence d'opalescence, de particules visibles ou de précipité.

A usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	3400956362400 (2002, RCP rév 25.11.2008).

Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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