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PEGASYS®

peginterféron alfa-2a

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable SC (limpide ; incolore à jaune clair) à 135 µg et à 180 µg : Seringue préremplie de 0,5 ml + 1 aiguille, boîtes de 1 ou de 4.

COMPOSITION

	p seringue
Peginterféron alfa-2a^*	135 µg^**
ou	180 µg^**

Excipients (communs) : chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau ppi.

Teneur en alcool benzylique : 10 mg/1 ml.

L'activité de ce produit ne devrait pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations, cf Pharmacodynamie.

^* La substance active, le peginterféron alfa-2a, est un conjugué covalent de la protéine interféron alfa-2a produite par la technique de l'ADN recombinant à partir d'Escherichia coli avec le bis-[monométhoxypolyéthylèneglycol].

^** Le dosage correspond à la quantité de la fraction interféron alfa-2a du peginterféron alfa-2a sans tenir compte de la pégylation.

INDICATIONS

Hépatite chronique B :: Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique B AgHBe positif ou négatif chez des adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'ALAT et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Hépatite chronique C :: Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.; La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. L'association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée chez les patients naïfs et les patients en échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.; La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite B ou C.
Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la ribavirine.

Posologie recommandée et durée de traitement :

Hépatite chronique B :: La posologie et la durée de traitement recommandées pour Pegasys est de 180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, qu'il s'agisse d'une hépatite chronique B AgHBe positif ou AgHBe négatif.

Hépatite chronique C :

Patients naïfs :

La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 µg une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie.

La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1.

La ribavirine doit être administrée avec des aliments.

Durée du traitement :

La durée du traitement de l'hépatite chronique C par bithérapie en association avec la ribavirine dépend du génotype viral.

Les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 48 semaines.

Un traitement d'une durée de 24 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale faible (<= 800 000 UI/ml) ou un génotype 4, chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24.

Cependant, une durée totale de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 48 semaines (cf Pharmacodynamie). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et des facteurs pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lors de la détermination de la durée de traitement. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/ml) chez qui l'ARN du VHC devient indétectable à la semaine 4 et reste indétectable à la semaine 24 doit être envisagée avec encore plus de prudence puisque les données disponibles sont limitées et suggèrent que cette diminution de la durée de traitement peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée.

Les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4, quelle que soit la charge virale initiale, doivent être traités pendant 24 semaines. Un traitement d'une durée de 16 semaines seulement peut être envisagé chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale faible (<= 800 000 UI/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 de traitement et reste négatif à la semaine 16. Une durée totale de traitement de 16 semaines peut être associée à un taux de réponse plus faible et est associée à un risque plus élevé de rechute qu'une durée de traitement de 24 semaines (cf Pharmacodynamie). Chez ces patients, la tolérance de la bithérapie et la présence de facteurs cliniques ou pronostiques supplémentaires, comme le degré de fibrose, doivent être pris en compte lorsqu'une modification de la durée standard du traitement de 24 semaines est envisagée. Une diminution de la durée de traitement chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 avec une charge virale initiale élevée (> 800 000 UI/ml) dont le taux d'ARN du VHC devient négatif à la semaine 4 doit être envisagée avec plus de prudence car cette durée de traitement plus courte peut avoir un impact négatif significatif sur l'obtention d'une réponse virologique prolongée (voir tableau 1).

Les données disponibles chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6 sont limitées. Par conséquent, une bithérapie avec 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines est recommandée.

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour l'association chez les patients infectés par le VHC
Génotype	Dose de Pegasys	Dose de ribavirine	Durée
Génotype 1, charge virale faible avec RVR^*	180 µg	< 75 kg = 1000 mg	24 ou 48 semaines
		>= 75 kg = 1200 mg
Génotype 1, charge virale élevée avec RVR^*	180 µg	< 75 kg = 1000 mg	48 semaines
		>= 75 kg = 1200 mg
Génotype 4, avec RVR^*	180 µg	< 75 kg = 1000 mg	24 ou 48 semaines
		>= 75 kg = 1200 mg
Génotype 1 ou 4, sans RVR^*	180 µg	< 75 kg = 1000 mg	48 semaines
		>= 75 kg = 1200 mg
Génotype 2 ou 3 sans RVR^**	180 µg	800 mg	24 semaines
Génotype 2 ou 3 charge virale faible avec RVR^**	180 µg	800 mg^(a)	16^(a) ou 24 semaines
Génotype 2 ou 3 charge virale élevée avec RVR^**	180 µg	800 mg	24 semaines

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

^* Réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24.

^** Réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4.

^(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (exemple : 1000/1200 mg par jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg par jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

L'impact clinique final d'une diminution de la durée du traitement initial à 16 semaines au lieu de 24 semaines, après avoir pris en compte la nécessité de retraiter les patients non répondeurs et les patients rechuteurs, n'est pas connu.

En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines.

Hépatite chronique C :

Patients ayant été précédemment traités :: La posologie recommandée de Pegasys en association avec la ribavirine est de 180 µg une fois par semaine par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients dont le poids est respectivement < 75 kg et >= 75 kg, quel que soit le génotype.; Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement.; La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n'ayant pas répondu à un précédent traitement par interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (cf Pharmacodynamie).

Co-infection par le VIH et le VHC :: La posologie recommandée de Pegasys, seul ou associé à la ribavirine, est de 180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines, par voie sous-cutanée. Une dose de 1000 mg par jour et de 1200 mg par jour de ribavirine doit être administrée aux patients infectés par le VHC de génotype 1 dont le poids est respectivement < 75 kg et >= 75 kg. Les patients infectés par le VHC d'un autre génotype que le génotype 1 doivent recevoir 800 mg par jour de ribavirine. Une durée de traitement de moins de 48 semaines n'a pas été suffisamment étudiée.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients naïfs :

L'obtention d'une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse prolongée (voir tableaux 2 et 6).

Tableau 2 : Valeur prédictive de la réponse virologique la semaine 12 à la posologie recommandée lors d'un traitement par Pegasys en association
Génotype	Négative
Génotype	Absence de réponse à la semaine 12	Absence de réponse prolongée	Valeur prédictive
Génotype 1 (n = 569)	102	97	95 % (97/102)
Génotype 2 et 3 (n = 96)	3	3	100 % (3/3)

Génotype	Positive
Génotype	Réponse à la semaine 12	Réponse prolongée	Valeur prédictive
Génotype 1 (n = 569)	467	271	58 % (271/467)
Génotype 2 et 3 (n = 96)	93	81	87 % (81/93)

Chez les patients traités par Pegasys en monothérapie, la valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée était de 98 %.

Une valeur prédictive négative similaire a été observée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC et recevant Pegasys, seul ou associé à la ribavirine (respectivement 100 % [130/130] et 98 % [83/85]). Chez les patients co-infectés traités par l'association, des valeurs prédictives positives de 45 % (50/110) et 70 % (59/84) ont été observées respectivement pour les génotypes 1 et 2/3.

Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients ayant été précédemment traités :: Chez les patients non répondeurs retraités pendant 48 ou 72 semaines, il a été observé que la suppression du virus à la semaine 12 (ARN du VHC indétectable défini comme < 50 UI/ml) était prédictive d'une réponse virologique prolongée. Si la suppression du virus n'était pas atteinte à la semaine 12, les probabilités de ne pas obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 96 % (363 sur 380) et 96 % (324 sur 339). Si la suppression du virus était atteinte à la semaine 12, les probabilités d'obtenir une réponse virologique prolongée avec 48 ou 72 semaines de traitement étaient respectivement de 35 % (20 sur 57) et 57 % (57 sur 100).

Modification de la dose en cas de réactions indésirables :

Généralités :: Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 µg est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 µg ou 45 µg est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

Anomalies hématologiques (voir également tableau 3) :

Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm³. Chez les patients ayant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) < 500/mm³, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le NAPN redevienne > 1000/mm³. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 µg et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.

Une réduction de la dose à 90 µg est recommandée si le nombre de plaquettes est < 50 000/mm³. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25 000/mm³.

Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 mg par jour (200 mg le matin et 400 mg le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et >= 8,5 g/dl, ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine >= 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à < 8,5 g/dl, ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine < 12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 mg par jour, puis augmentée à 800 mg par jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Tableau 3 : Ajustement de la dose en cas de réaction indésirable (pour plus de précisions, voir texte ci-dessus)
Ajustement	Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles	Plaquettes	Hémoglobine [pas de maladie cardiaque]	Hémoglobine [maladie cardiaque stable]
Réduire la dose de ribavirine à 600 mg			< 10 g/dl et >= 8,5 g/dl	diminution >= 2 g/dl pendant une période de 4 sem
Arrêter la ribavirine			< 8,5 g/dl	< 12 g/dl malgré 4 sem à dose réduite
Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 µg	< 750/mm³	< 50 000/mm³, > 25 000/mm³
Arrêter Pegasys	< 500/mm³
Arrêter Pegasys + ribavirine		< 25 000/mm³

En cas d'intolérance à la ribavirine, la monothérapie par Pegasys doit être poursuivie.

Fonction hépatique :: Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques portant sur l'hépatite chronique C, des élévations isolées de l'ALAT (>= 10 × LSN [Limite Supérieure Normale] ou >= 2 × TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT >= 10 × LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 µg. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Chez les patients atteints d'hépatite chronique B, des poussées de cytolyse hépatique transitoires, dépassant parfois 10 fois la limite supérieure de la normale pour les ALAT, ne sont pas rares et peuvent témoigner de la clairance immunitaire. Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d'ALAT est supérieur à 10 x LSN. Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d'envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases. En cas de réduction posologique ou d'interruption de Pegasys, le traitement initial peut être réinstauré après amélioration du taux d'ALAT (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Populations particulières :

Sujets âgés :: Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 µg une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (cf Pharmacocinétique).

Enfants et adolescents :: Seules des données limitées d'efficacité et de tolérance sont disponibles chez l'enfant et l'adolescent (6-18 ans) : cf Pharmacodynamie. Pegasys est contre-indiqué chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Patients atteints d'insuffisance rénale :: Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 µg doit être utilisée (cf Pharmacocinétique).; Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables.

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c'est-à-dire Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c'est-à-dire Child-Pugh B ou C, ou varices oesophagiennes hémorragiques) : cf Contre-indications.

La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou « léger », « modéré » et « sévère », correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15.

Tableau 4 : Évaluation modifiée
Évaluation	Degré d'anomalie	Score
Encéphalopathie	Aucun	1
	Grade 1-2	2
	Grade 3-4^*	3
Ascite	Absence	1
	Léger	2
	Modéré	3
Bilirubine	< 2 mg/dl ou < 34 µmol/l	1
	2,0-3 mg/dl ou 34-51 µmol/l	2
	> 3 mg/dl ou > 51 µmol/l	3
Albumine (g/dl)	> 3,5	1
	3,5-2,8	2
	< 2,8	3
INR	< 1,7	1
	1,7-2,3	2
	> 2,3	3

^* Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants.
Hépatite auto-immune.
Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée.
Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi pour l'alcool benzylique).
Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées dans les six derniers mois (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L'instauration du traitement par Pegasys est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh >= 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir.
Association avec la telbivudine (cf Interactions).

Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Système nerveux central (SNC) et manifestations psychiatriques :: Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients avec des antécédents de troubles psychiatriques sévères :: Si un traitement par Pegasys s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.

Se référer également au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la ribavirine lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.
Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant, dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.
La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission.
Excipient : alcool benzylique. Pegasys est contre-indiqué chez le nourrisson ou le jeune enfant jusqu'à 3 ans du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient.

Examens biologiques avant et pendant le traitement :

Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard.

Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en oeuvre du traitement :

nombre de plaquettes >= 90 000/mm³ ;
nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) >= 1500/mm³ ;
fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).

Un bilan hématologique devra être répété à la 2^e et à la 4^e semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4^e semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (cf Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (cf Posologie et Mode d'administration). Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales au bout de 8 semaines chez la majorité des patients et est revenu à sa valeur initiale après environ 16 semaines chez tous les patients.

Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (cf Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration).

La survenue d'une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients atteints d'hépatite chronique C et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques. La fréquence dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine (cf Effets indésirables). Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes.

Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (cf Interactions).

L'utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un retraitement.

Système endocrinien :: Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et de T4 doivent être dosés. Le traitement par Pegasys pourra être débuté ou poursuivi si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. La TSH doit être dosée en cours de traitement si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien (cf Effets indésirables). Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (cf Effets indésirables). Les patients présentant de tels troubles qui ne peuvent pas être contrôlés efficacement par un traitement, ne doivent pas débuter un traitement par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine. Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine.

Système cardiovasculaire :: Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (cf Posologie et Mode d'administration).

Fonction hépatique :: Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).; A la différence de l'hépatite chronique C, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une hépatite chronique B ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases. Lors des essais cliniques dans l'hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de la fonction hépatique, sans survenue d'une décompensation hépatique. Dans environ la moitié des cas d'élévation de l'ALAT dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu'à amélioration du taux de l'ALAT ; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique a été recommandée dans tous les cas.

Hypersensibilité :: Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c'est-à-dire urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement.

Maladies auto-immunes :: L'apparition d'auto-anticorps et d'affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alpha ; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (cf ci-dessus : Système endocrinien et Effets indésirables).; Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par corticoïdes envisagé (cf Effets indésirables).

Fièvre/Infections :: Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudogrippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d'autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients présentant une neutropénie. Des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) et des cas de septicémie ont été rapportées au cours de traitement avec des interférons alpha dont Pegasys. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement doit être envisagé.

Modifications oculaires :: Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Pegasys. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas, ou d'aggravation, de troubles ophtalmologiques.

Modifications pulmonaires :: Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Affections de la peau :: L'utilisation des interférons alpha s'est accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis, et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Transplantation :: La tolérance et l'efficacité de Pegasys et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC :: Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de Pegasys en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.; Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique.; L'adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).; Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI).; L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Interactions).; Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Pegasys doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.; Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Affections dentaires et parodontales :: Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d'entretien à long terme (utilisation non approuvée) :: Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 µg une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d'événements cliniques associés n'a été observée.

INTERACTIONS

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 µg une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.
Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.

Patients mono-infectés par le VHC et patients mono-infectés par le VHB :: Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez 24 patients infectés par le VHC recevant de la méthadone en traitement d'entretien (dose médiane de 95 mg ; intervalle de 30 mg à 150 mg), l'addition d'un traitement par Pegasys 180 µg par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 4 semaines a été associée à une augmentation de 10 % à 15 % des concentrations moyennes de méthadone. La signification clinique de ce résultat n'est pas connue. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone. En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d'allongement de l'intervalle QTc doit être pris en compte.; La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine, ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthio-inosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Les résultats de sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d'hépatite chronique B ou entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d'hépatite chronique C.; Un essai clinique, évaluant l'association de la telbivudine 600 mg une fois par jour avec l'interféron alfa-2a pégylé 180 µg une fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l'hépatite chronique B, montre que l'association est liée à un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l'origine de ces événements n'est pas connu. Par conséquent, l'association de la telbivudine avec d'autres interférons (pégylés ou standards) pourrait aussi entraîner un risque accru. De plus, le bénéfice de l'association de la telbivudine avec l'interféron alfa (pégylé ou standard) n'est actuellement pas établi. En conséquence, l'association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée (cf Contre-indications).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC :: Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.; L'administration concomitante de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.; Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.

Utilisation avec la ribavirine :: Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Se référer au RCP de la ribavirine.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Expérience acquise dans les essais cliniques :

Hépatite chronique C :: La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l'interféron alfa-2a (cf liste ci-dessous). Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 µg étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.

Hépatite chronique B :: Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d'hépatite chronique C. A l'exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des réactions indésirables rapportées a été nettement plus faible chez les patients infectés par le VHB traités par Pegasys en monothérapie comparé aux patients infectés par le VHC traités par Pegasys en monothérapie (cf liste ci-dessous). Des effets indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys, contre 53 % des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6 % des patients traités par Pegasys et 4 % des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques. Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5 % des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1 % des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons. Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non répondeurs à un précédent traitement :: Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6 % et 7 % respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 % respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.; Dans une autre étude clinique, des patients non répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm³ ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm³) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm³) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Co-infection par l'hépatite chronique C et le VIH :: Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des effets indésirables cliniques de Pegasys, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients atteints d'une mono-infection par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez >= 1 % à <= 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est < 200/µl sont limitées.

Liste des effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC :

Fréquence par système/organe : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Infections et infestations :

Fréquent : infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès, infections fongiques, bactériennes et virales.
Peu fréquent : pneumonie, infection cutanée.
Rare : endocardite, otite externe.

Tumeurs bénignes et malignes :

Peu fréquent : néoplasme hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : thrombocytopénie, anémie, lymphadénopathie.
Rare : pancytopénie.
Très rare : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : sarcoïdose, thyroïdite.
Rare : anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde.
Très rare : purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique.

Affections endocriniennes :

Fréquent : hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
Peu fréquent : diabète.
Rare : acidocétose diabétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : anorexie.
Peu fréquent : déshydratation.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : dépression^*, anxiété, insomnie^*.
Fréquent : troubles de l'affect, altération de l'humeur, agressivité, nervosité, diminution de la libido.
Peu fréquent : idées suicidaires, hallucinations.
Rare : suicide, trouble psychotique.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées, vertiges^*, difficultés de concentration.
Fréquent : troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence.
Peu fréquent : neuropathie périphérique.
Rare : coma, convulsions, paralysie faciale.

Affections oculaires :

Fréquent : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie.
Peu fréquent : hémorragie rétinienne.
Rare : neuropathie optique, oedème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée.
Très rare : perte de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges, otalgie.
Peu fréquent : perte de l'audition.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie, palpitations, oedème périphérique.
Rare : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, cardiomyopathie.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées vasomotrices.
Peu fréquent : hypertension.
Rare : hémorragie cérébrale, vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : dyspnée, toux.
Fréquent : dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine.
Peu fréquent : râles sibilants.
Rare : pneumopathie interstitielle (y compris des cas d'issue fatale), embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée^*, nausées^*, douleurs abdominales^*.
Fréquent : vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, sécheresse de la bouche.
Peu fréquent : hémorragie digestive.
Rare : ulcère gastroduodénal, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : dysfonction hépatique.
Rare : insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée.
Fréquent : rash, hypersudation, psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes.
Très rare : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très fréquent : myalgies, arthralgies.
Fréquent : lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires.
Rare : myosite.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre, frissons^*, douleur^*, asthénie, fatigue, réaction au point d'injection^*, irritabilité^*
Fréquent : douleur thoracique, syndrome pseudogrippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif.

Investigations :

Fréquent : perte de poids.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Rare : surdosage.

^* Ces réactions indésirables étaient fréquentes (>= 1/100, < 1/10) chez les patients atteints d'hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie.

Constantes biologiques :: Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, élévation de la bilirubine, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu'à 2 % des patients ont présenté des élévations de l'ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement.; Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d'hémoglobine), qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).; Une neutropénie modérée (NAPN : 749 - 500 × 10⁶/l) et sévère (NAPN : < 500 × 10⁶/l) ont été observées respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant l'association Pegasys 180 µg/ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines.

Anticorps anti-interféron :: 1 à 5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron. Comme avec d'autres interférons, l'incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d'hépatite chronique B. Cependant, ce phénomène n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies.

Fonction thyroïdienne :: Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC :: Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en dessous de 500/mm³ chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en dessous de 50 000/mm³ chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation :

Infections et infestations :
Septicémie : fréquence inconnue.
Comme pour d'autres interférons alpha, des cas de septicémie ont été rapportés avec Pegasys.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Érythroblastopénie : fréquence inconnue.
Comme pour d'autres interférons alpha, des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés avec Pegasys.
Affections du système immunitaire :
Rejet de greffe de foie et de rein : fréquence inconnue.
Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine.
Une large variété d'affections auto-immunes et immunologiques a été rapportée avec les interférons alpha incluant des troubles thyroïdiens, un lupus érythémateux aigu disséminé, une polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), un purpura thrombocytopénique idiopathique, un purpura thrombocytopénique thrombotique, une vascularite, des neuropathies incluant des mononeuropathies et la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (cf également Mises en garde et Précautions d'emploi : Maladies auto-immunes).
Affections psychiatriques :
Manie, troubles bipolaires : fréquence inconnue.
Comme pour d'autres interférons alpha, des cas de manie et de troubles bipolaires ont été rapportés avec Pegasys.
Idées d'homicide : fréquence inconnue.
Affections du système nerveux :
Ischémie cérébrale : fréquence inconnue.
Affections oculaires :
Décollement séreux de la rétine : fréquence inconnue.
Comme pour d'autres interférons alpha, des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec Pegasys.
Affections vasculaires :
Ischémie périphérique : fréquence inconnue.
Comme pour d'autres interférons alpha, des cas d'ischémie périphérique ont été rapportés avec Pegasys.
Affections gastro-intestinales :
Colite ischémique : fréquence inconnue.
Comme pour d'autres interférons alpha, des cas de colite ischémique ont été rapportés avec Pegasys.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
Rhabdomyolyse : fréquence inconnue.

SURDOSAGE

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est-à-dire 1260 µg par semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 µg ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/cytokine (code ATC : L03AB11).

La conjugaison du PEG (bis-[monométhoxypolyéthylèneglycol]) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

L'interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxypolyéthylèneglycol] avec un degré de substitution d'une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 60 000, dont la fraction protéique représente environ 20 000.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.

Hépatite chronique B :

Résultats des essais cliniques :

Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d'hépatite chronique B, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l'ADN du VHB, des taux élevés d'ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l'étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+. Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines. Les deux études ont comparé l'association Pegasys plus placebo à l'association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n'a été inclus dans ces essais.

Le tableau 5 présente les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études. Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 10⁵ copies/ml. Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 10⁴ copies/ml. L'ADN du VHB a été mesuré par le test Cobas Amplicor^TM HBV Monitor (limite de détection : 200 copies/ml).

Un total de 283/1351 (21 %) patients avaient une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1351 (6 %) avaient une cirrhose. Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose.

Tableau 5 : Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints d'hépatite chronique B
	AgHBe+ Étude WV16240
Réponse	Pegasys 180 µg et placebo	Pegasys 180 µg et lamivudine 100 mg	Lamivudine 100 mg
	(n = 271)	(n = 271)	(n = 272)
	%	%	%
Séroconversion AgHBe	32^*	27	19
Réponse ADN-VHB^**	32^*	34	22
Normalisation ALAT	41^*	39	28
Séroconversion AgHBs	3^*	3	0

	AgHBe - et anticorps anti-HBe+ Étude WV16241
Réponse	Pegasys 180 µg et placebo	Pegasys 180 µg et lamivudine 100 mg	Lamivudine 100 mg
	(n = 177)	(n = 179)	(n = 181)
	%	%	%
Séroconversion AgHBe	N/A	N/A	N/A
Réponse ADN-VHB^**	43^*	44	29
Normalisation ALAT	59^*	60	44
Séroconversion AgHBs	3	2	0

^* Valeur de p (par rapport à la lamivudine) <= 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

^** Pour les patients AgHBe+ : ADN du VHB < 10⁵ copies/ml. Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+ : ADN du VHB < 2 x 10⁴ copies/ml.

La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études ; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique.

Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48 % (73/153). Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42 % (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59 % (58/99) pour la normalisation des ALAT.

Hépatite chronique C :

Valeur prédictive de la réponse :: Se référer au tableau 2 en Posologie/Mode d'administration.

Dose-réponse en monothérapie :: Dans une comparaison directe avec la dose de 90 µg, la dose de 180 µg a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 µg et le 180 µg.

Résumé des essais cliniques chez les patients naïfs :

Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n'avaient jamais été traités par interféron et présentaient une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d'ARN du VHC détectables, des taux d'ALAT élevés (à l'exception de l'étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude NV15495 a inclus exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80 %) ou de pré-cirrhose (environ 20 %). L'étude NR15961 n'a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir tableau 14). Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/µl.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC ou d'une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 6, 7, 8 et 14. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test Cobas Amplicor^TM VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Tableau 6 : Réponses virologiques chez des patients infectés par le VHC
	Pegasys en monothérapie
	Patients non cirrhotiques et cirrhotiques		Patients cirrhotiques
	Étude NV15496 + NV15497 + NV15801		Étude NV15495
	Pegasys 180 µg	Interféron alfa-2a 6 MUI/3 MUI et 3 MUI	Pegasys 180 µg	Interféron alfa-2a 3 MUI
	(n = 701) 48 semaines	(n = 478) 48 semaines	(n = 87) 48 semaines	(n = 88) 48 semaines
	%	%	%	%
Réponse à la fin du traitement	55 - 69	22 - 28	44	14
Réponse prolongée tous génotypes	28 - 39	11 - 19	30^*	8^*

	Pegasys en association
	Patients non cirrhotiques et cirrhotiques
	Étude NV15942	Étude NV15801
	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg
	(n = 436) 48 semaines	(n = 453) 48 semaines	(n = 444) 48 semaines
	%	%	%
Réponse à la fin du traitement	68	69	52
Réponse prolongée tous génotypes	63	54^**	45^**

^* L'intervalle de confiance à 95 % est de 11 % à 33 % ; p = 0,001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

^** L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 % à 16 % ; p = 0,003 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 7 et dans le tableau 8. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir tableaux 1, 7 et 8).

En général, les différents schémas thérapeutiques n'ont pas été influencés par l'existence ou non d'une cirrhose ; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.

Tableau 7 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC
	Étude NV15942
	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg
	24 semaines	24 semaines	48 semaines	48 semaines
Génotype 1	29 % (29/101)	42 %^* (49/118)	41 %^* (102/250)	52 %^* (142/271)
- Charge virale faible	41 % (21/51)	52 % (37/71)	55 % (33/60)	65 % (55/85)
- Charge virale élevée	16 % (8/50)	26 % (12/47)	36 % (69/190)	47 % (87/186)
Génotype 2/3	84 % (81/96)	81 % (117/144)	79 % (78/99)	80 % (123/153)
- Charge virale faible	85 % (29/34)	83 % (39/47)	88 % (29/33)	77 % (37/48)
- Charge virale élevée	84 % (52/62)	80 % (78/97)	74 % (49/66)	82 % (86/105)
Génotype 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)

	Étude NV15801
	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg
	48 semaines	48 semaines
Génotype 1	45 % (134/298)	36 % (103/285)
- Charge virale faible	53 % (61/115)	44 % (41/94)
- Charge virale élevée	40 % (73/182)	33 % (62/189)
Génotype 2/3	71 % (100/140)	61 % (88/145)
- Charge virale faible	76 % (28/37)	65 % (34/52)
- Charge virale élevée	70 % (72/103)	58 % (54/93)
Génotype 4	(10/13)	(5/11)

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

^* Pegasys 180 µg + ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17) ; p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
Pegasys 180 µg + ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines versus Pegasys 180 µg + ribavirine 1000/1200 mg pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46) ; p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

La possibilité d'envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique rapide prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir tableau 8).

Tableau 8 : Réponse virologique prolongée en fonction d'une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC
	Étude NV15942		Étude ML17131
	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg
	24 semaines	48 semaines	24 semaines
Génotype 1, avec RVR^*	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
- Charge virale faible	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
- Charge virale élevée	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Génotype 1, sans RVR^*	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
- Charge virale faible	27 % (12/44)	50 % (31/62)	-
- Charge virale élevée	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Génotype 4 avec RVR^*	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Génotype 4 sans RVR^*	(3/6)	(4/6)	-

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

^* RVR : réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 et ARN du VHC indétectable à la semaine 24.

Bien que limitées, les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir tableau 9).

Tableau 9 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement dans la population présentant une réponse virologique rapide
	Étude NV15942		Étude NV15801
	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg
	24 semaines	48 semaines	48 semaines
Génotype 1, avec RVR^*	6,7 % (2/30)	4,3 % (2/47)	0 % (0/24)
- Charge virale faible	3,8 % (1/26)	0 % (0/25)	0 % (0/17)
- Charge virale élevée	25 % (1/4)	9,1 % (2/22)	0 % (0/7)
Génotype 4 avec RVR^*	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

^* RVR : réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4.

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (voir tableau 10).

Dans l'étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu Pegasys 180 µg une fois par semaine en sous-cutanée et une dose de ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65 %) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76 % ; p < 0,0001).

La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d'une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir tableau 10).

Tableau 10 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC
Étude NV17317
	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg 16 semaines	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg 24 semaines	Différence entre les traitements [IC 95 %]	p
Génotype 2 ou 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	- 10,6 % [- 15,5 % ; - 0,06 %]	p < 0,0001
Génotype 2 ou 3 avec RVR^*	82 % (378/461)	90 % (370/410)	- 8,2 % [- 12,8 % ; - 3,7 %]	p = 0,0006
- Charge virale faible	89 % (147/166)	94 % (141/150)	- 5,4 % [- 12 % ; 0,9 %]	p = 0,11
- Charge virale élevée	78 % (231/295)	88 % (229/260)	- 9,7 % [- 15,9 % ; - 3,6 %]	p = 0,002

^* RVR : réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4.

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (exemple : 1000/1200 mg par jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg par jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

Les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir tableau 11).

Tableau 11 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide
Étude NV17317
	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg 16 semaines	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg 24 semaines	Différence entre les traitements [IC 95 %]	p
Génotype 2 ou 3 avec RVR^*	15 % (67/439)	6 % (23/386)	9,3 % [5,2 % ; 13,6 %]	p < 0,0001
- Charge virale faible	6 % (10/155)	1 % (2/141)	5 % [0,6 % ; 10,3 %]	p = 0,04
- Charge virale élevée	20 % (57/284)	9 % (21/245)	11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]	p = 0,0002

^* RVR : réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4.

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

Pegasys a également démontré une efficacité supérieure par rapport à l'interféron alfa-2a en termes de réponse histologique, y compris chez les patients cirrhotiques et/ou les patients co-infectés par le VIH et le VHC.

Patients ayant une hépatite chronique C non répondeurs à un précédent traitement :

Dans l'étude MV17150, des patients qui étaient non répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements :

Pegasys 360 µg par semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg par semaine pendant 60 semaines supplémentaires ;
Pegasys 360 µg par semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg par semaine pendant 36 semaines supplémentaires ;
Pegasys 180 µg par semaine pendant 72 semaines ;
Pegasys 180 µg par semaine pendant 48 semaines.

Tous les patients ont reçu de la ribavirine (1000 mg ou 1200 mg par jour) en association avec Pegasys. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l'arrêt du traitement.

L'analyse par régression multiple et l'analyse poolée des groupes de patients évaluant l'influence de la durée de traitement et l'utilisation d'une dose d'induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans le tableau 12.

Tableau 12 : Réponse virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse virologique prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une réponse virologique à la semaine 12, après traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non répondeurs à un précédent traitement par peginterféron alpha-2b/ribavirine
	Pegasys 360/180 ou 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg 72 ou 48 semaines (n = 942) Patients avec RV à la semaine 12^(a) (n = 876)	Pegasys 360/180 ou 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg 72 semaines (n = 473) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12^(b) (n = 100)	Pegasys 360/180 ou 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines (n = 469) RVP chez les patients avec RV à la semaine 12^(b) (n = 57)
Population totale	18 % (157/876)	57 % (57/100)	35 % (20/57)
- Charge virale faible	35 % (56/159)	63 % (22/35)	38 % (8/21)
- Charge virale élevée	14 % (97/686)	54 % (34/63)	32 % (11/34)
Génotype 1/4	17 % (140/846)	55 % (52/94)	35 % (16/46)
- Charge virale faible	35 % (54/154)	63 % (22/35)	37 % (7/19)
- Charge virale élevée	13 % (84/663)	52 % (30/58)	35 % (9/26)
Génotype 2/3	58 % (15/26)	(4/5)	(3/10)
- Charge virale faible	(2/5)	-	(1/2)
- Charge virale élevée	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Statut cirrhotique
- Cirrhose	8 % (19/239)	(6/13)	(3/6)
- Absence de cirrhose	22 % (137/633)	59 % (51/87)	34 % (17/50)
Meilleure réponse durant un précédent traitement
- Baisse de l'ARN du VHC >= 2 log₁₀	28 % (34/121)	68 % (15/22)	(6/12)
- Baisse de l'ARN du VHC < 2 log₁₀	12 % (39/323)	64 % (16/25)	(5/14)
- Meilleure réponse précédente manquante	19 % (84/432)	49 % (26/53)	29 % (9/31)

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

^(a) Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, < 50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.

^(b) Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non répondeurs.

Dans l'étude HALT-C, des patients ayant une hépatite chronique C et une fibrose avancée ou une cirrhose non répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha ou interféron alpha pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par Pegasys 180 µg par semaine et par la ribavirine 1000/1200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d'ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par Pegasys en association avec la ribavirine pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'obtention d'une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu : cf tableau 13.

Tableau 13 : Réponse virologique prolongée dans l'étude HALT-C en fonction du traitement précédemment reçu chez des patients non répondeurs
Précédent traitement	Pegasys 180 µg et ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines
Interféron	27 % (70/255)
Interféron pégylé	34 % (13/38)
Interféron et ribavirine	13 % (90/692)
Interféron pégylé et ribavirine	11 % (7/61)

Patients co-infectés par le VIH et le VHC :

Les réponses virologiques des patients traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le tableau 14.

Tableau 14 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC
	Étude NR15961
	Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg	Pegasys 180 µg et placebo	Pegasys 180 µg et ribavirine 800 mg
	48 semaines	48 semaines	48 semaines
Tous les patients	12 % (33/285)^*	20 % (58/286)^*	40 % (116/289)^*
Génotype 1	7 % (12/171)	14 % (24/175)	29 % (51/176)
- Charge virale faible	19 % (8/42)	38 % (17/45)	61 % (28/46)
- Charge virale élevée	3 % (4/129)	5 % (7/130)	18 % (23/130)
Génotype 2-3	20 % (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
- Charge virale faible	27 % (8/30)	38 % (9/24)	61 % (17/28)
- Charge virale élevée	17 % (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Charge virale faible : <= 800 000 UI/ml.

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml.

^* Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
Pegasys 180 µg + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
Interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg versus Pegasys 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p = 0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec Pegasys 180 µg par semaine et soit 800 mg par jour de ribavirine, soit 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (>= 75 kg) par jour de ribavirine pendant 48 semaines. L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d'efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes étaient similaires au profil de tolérance connu de Pegasys en association à la ribavirine et ne montraient pas de différence significative, à l'exception d'une légère augmentation de l'anémie dans le bras recevant la ribavirine à dose élevée.

Patients infectés par le VHC avec des ALAT normales :: Dans l'étude NR16071, les patients infectés par le VHC avec des valeurs normales d'ALAT ont été randomisés pour recevoir Pegasys 180 µg par semaine et 800 mg par jour de ribavirine pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.

Enfants et adolescents :: Dans l'étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 enfants et adolescents (6-18 ans) atteints d'hépatite chronique C ont été traités par peginterféron alfa-2a 100 µg/m² une fois par semaine et ribavirine 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n'ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bithérapie chez les adultes atteints d'hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été étudié. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 µg, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.

Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue, avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Pegasys.

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C, les concentrations sériques du peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux :: L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n = 3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25 % comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45 % est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 µg et de 180 µg (cf Posologie et Mode d'administration).; Se référer également au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de la ribavirine lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.

Sexe :: La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

Sujets âgés :: Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 µg était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng × h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance hépatique :: La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

Site d'administration :: L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité conduites avec Pegasys chez l'animal étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron alfa-2a étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a.

Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alpha, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine.

Pegasys et ribavirine :: Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, Pegasys ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale avant administration.

Tout produit non utilisé ou à jeter doit être éliminé conformément aux exigences locales.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.
Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/02/221/005 ; 3400935995810 (RCP rév 18.04.2011) 135 µg × 1.
	EU/1/02/221/006 ; 3400935995988 (RCP rév 18.04.2011) 135 µg × 4.
	EU/1/02/221/007 ; 3400935996060 (RCP rév 18.04.2011) 180 µg × 1.
	EU/1/02/221/008 ; 3400935996121 (RCP rév 18.04.2011) 180 µg × 4.


Prix :	173.65 euros (1 seringue 135 µg).
	641.26 euros (4 seringues 135 µg).
	198.10 euros (1 seringue 180 µg).
	734.77 euros (4 seringues 180 µg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9241047 (seringue à 135 µg) : 158.00 euros.
	UCD 9241076 (seringue à 180 µg) : 204.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration Ltd, 6, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City AL7-1 TW, Royaume-Uni.

ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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