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FASTURTEC®

rasburicase

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (culot blanc à pratiquement blanc, entier ou brisé) et solvant (liquide incolore et limpide) pour solution à diluer pour perfusion à 1,5 mg/ml :
Flacons de 1,5 mg de poudre et ampoules de 1 ml de solvant, boîte de 3.Flacon de 7,5 mg de poudre et ampoule de 5 ml de solvant, boîte unitaire.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Rasburicase (DCI)	1,5 mg
ou	7,5 mg

Excipients : alanine, mannitol, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté.

Solvant : poloxamer 188, eau ppi.

Après reconstitution, 1 ml de Fasturtec dilué contient 1,5 mg de rasburicase.

Fasturtec est une enzyme recombinante, l'urate oxydase, produite par une souche génétiquement modifiée de Saccharomyces cerevisiae. La rasburicase est une protéine tétramérique constituée de sous-unités identiques ayant une masse moléculaire de l'ordre de 34 kDa.

1 mg correspond à 18,2 UAE. Une unité d'activité enzymatique (UAE) correspond à l'activité enzymatique qui convertit 1 µmol d'acide urique en allantoïne par minute, à + 30 °C ± 1 °C en milieu TEA tamponné à pH 8,9.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie de l'hyperuricémie aiguë, en vue de prévenir l'insuffisance rénale aiguë, chez les patients souffrant d'une hémopathie maligne avec masse tumorale élevée et ayant un risque de réduction ou de lyse tumorale rapide lors de l'initiation de la chimiothérapie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Fasturtec doit impérativement être administré sous la surveillance d'un médecin habitué aux chimiothérapies des hémopathies malignes.
Fasturtec doit seulement être utilisé immédiatement avant ou durant l'initiation de la chimiothérapie car, en l'état actuel, les données sont insuffisantes pour recommander son utilisation lors de cures répétées.
La dose recommandée est de 0,20 mg/kg/jour. Fasturtec est administré une seule fois par jour sous forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes, après dilution dans 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) : cf Modalités de manipulation/Élimination.
La durée maximale du traitement par Fasturtec est de 7 jours. La durée exacte du traitement sera déterminée en fonction du suivi adapté du taux d'acide urique dans le plasma et de l'évaluation clinique.
L'administration de rasburicase n'impose aucune modification des modalités d'administration de la chimiothérapie.
La solution de rasburicase doit être perfusée pendant 30 minutes. Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle mise en place pour administrer les agents de chimiothérapie, afin de prévenir tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion de cytotoxiques et de rasburicase. Pour les modalités d'administration : cf Modalités de manipulation/Élimination.
Étant donné que la rasburicase peut dégrader l'acide urique in vitro, des précautions spéciales doivent être prises durant la manipulation des échantillons en vue des dosages d'acide urique plasmatique : cf Modalités de manipulation/Élimination.

Informations complémentaires pour les populations particulières :: Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques : aucune adaptation posologique n'est nécessaire.; Chez les patients pédiatriques : comme aucune adaptation n'est nécessaire, la dose recommandée est de 0,20 mg/kg/jour.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Déficit en G6PD et autres désordres métaboliques connus pour entraîner une anémie hémolytique. Le peroxyde d'hydrogène est produit lors de la conversion de l'acide urique en allantoïne. C'est pourquoi, afin de prévenir tout risque d'anémie hémolytique induit par le peroxyde d'hydrogène, la rasburicase est contre-indiquée chez les patients atteints de ces troubles métaboliques.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La rasburicase, comme toutes les autres protéines, est susceptible d'induire chez l'homme des réactions allergiques. L'expérience clinique acquise avec Fasturtec montre que les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler l'apparition d'effets indésirables de type allergique, notamment des réactions d'hypersensibilité sévères incluant des réactions anaphylactiques (cf Effets indésirables). Dans de tels cas, le traitement par Fasturtec doit être interrompu immédiatement et de façon permanente, et les mesures thérapeutiques appropriées mises en oeuvre.
Les patients ayant des antécédents d'atopie doivent faire l'objet d'une attention particulière.
A ce jour, les données sur les patients bénéficiant de la réadministration de Fasturtec sont insuffisantes pour recommander des cures répétées. La formation d'anticorps antirasburicase a été observée chez des patients et des volontaires sains traités par la rasburicase.
Des cas de méthémoglobinémie ont été rapportés chez des patients traités par Fasturtec. Le traitement par Fasturtec doit être interrompu immédiatement et de façon permanente chez les patients ayant développé une méthémoglobinémie, et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être mises en oeuvre (cf Effets indésirables).
Des cas d'hémolyse ont été rapportés chez des patients traités par Fasturtec. Dans de tels cas, le traitement doit être interrompu immédiatement et de façon permanente, et des mesures thérapeutiques appropriées doivent être mises en oeuvre (cf Effets indésirables).
L'administration de Fasturtec réduit le niveau d'acide urique en deçà des valeurs normales. Grâce à ce mécanisme, Fasturtec réduit le risque d'insuffisance rénale par précipitation dans les tubules rénaux des cristaux d'acide urique, conséquence de l'hyperuricémie. La lyse tumorale peut également entraîner une hyperphosphorémie, une hyperkaliémie et une hypocalcémie. Fasturtec n'a pas d'efficacité directe dans le traitement de ces troubles métaboliques. Il convient donc de suivre ces patients attentivement.
Fasturtec n'a pas été étudié chez les patients avec une hyperuricémie dans le contexte de désordres myéloprolifératifs.
Il n'existe pas de données disponibles pour recommander l'utilisation séquentielle de la rasburicase et de l'allopurinol.
Afin d'assurer un dosage précis du taux plasmatique d'acide urique lors du traitement par Fasturtec, un protocole strict de manipulation des échantillons doit être suivi (cf Modalités de manipulation/Élimination).

INTERACTIONS

Aucune étude de métabolisme n'a été réalisée à ce jour. La rasburicase étant une enzyme, il est peu vraisemblable qu'elle soit impliquée dans des interactions médicamenteuses.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Aucune donnée clinique sur l'utilisation de la rasburicase chez la femme enceinte n'est disponible à ce jour. Les effets sur l'accouchement et le développement postnatal n'ont pas été étudiés chez l'animal (cf Sécurité préclinique). Dans l'espèce humaine, les risques potentiels ne sont pas connus. Fasturtec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes allaitant.
On ignore si la rasburicase est excrétée dans le lait maternel.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Fasturtec est administré de façon concomitante à la chimiothérapie cytotoxique dans le cadre des affections malignes, la causalité des effets indésirables est par conséquent difficile à évaluer en raison d'un grand nombre d'effets indésirables liés à ces maladies et à leurs traitements.
Les effets indésirables les plus significatifs attribuables au produit étaient les réactions allergiques fréquentes, principalement des rashs et une urticaire. Des cas d'hypotension (< 1 %), de bronchospasmes (< 1 %), de rhinites (< 0,1 %), et de réactions d'hypersensibilité sévères (< 1 %), incluant des réactions anaphylactiques (< 0,1 %) ont également été attribués à Fasturtec.
Dans le cadre d'études cliniques, des troubles hématologiques, tels que des hémolyses, des anémies hémolytiques et des méthémoglobinémies sont peu fréquemment occasionnés par Fasturtec. La transformation enzymatique de l'acide urique en allantoïne par rasburicase produit du peroxyde d'hydrogène, et des anémies hémolytiques ou des méthémoglobinémies ont été observées chez certaines populations à risque telles que les patients présentant un déficit en G6PD.
De plus, des effets indésirables de grade 3 ou 4, pouvant être attribués à Fasturtec, et rapportés lors du développement clinique, sont listés ci-dessous, par système de classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100).
Affections du système nerveux :

Peu fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : Diarrhées, vomissements, nausées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Fièvre.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

SURDOSAGE

Si l'on se réfère au mécanisme d'action de Fasturtec, un surdosage induirait des concentrations plasmatiques d'acide urique basses, voire non détectables et une production augmentée de peroxyde d'hydrogène. En cas de surdosage, des signes d'hémolyse doivent être recherchés et des traitements symptomatiques appropriés doivent être instaurés car il n'existe pas d'antidote connu.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : médicament détoxifiant dans un traitement cytostatique (code ATC : V03AF07).

Chez l'homme, l'acide urique représente l'étape finale du catabolisme des purines. L'augmentation brutale de l'uricémie consécutive à la lyse d'un nombre important de cellules malignes, observée dans les affections malignes et sous chimiothérapie cytotoxique, peut entraîner une altération de la fonction rénale et une insuffisance rénale liées à la précipitation des cristaux d'acide urique dans les tubules rénaux. La rasburicase est un agent uricolytique puissant qui catalyse l'oxydation enzymatique de l'acide urique en allantoïne, substance hydrosoluble, facilement excrétée par le rein, dans les urines.

L'oxydation enzymatique de l'acide urique conduit à la formation stoechiométrique de peroxyde d'hydrogène. L'augmentation du taux de peroxyde d'hydrogène au-delà du niveau usuel peut être normalisée par les antioxydants endogènes. Le risque accru d'hémolyse concerne donc uniquement les patients atteints d'un déficit en G6PD ou d'une anémie héréditaire.

Chez le volontaire sain, une diminution importante et dose-dépendante des taux plasmatiques d'acide urique a été constatée à des doses comprises entre 0,05 mg/kg et 0,20 mg/kg de Fasturtec.

Une étude comparative randomisée de phase III révèle que Fasturtec, administré à la dose recommandée, exerce une action significativement plus rapide que l'allopurinol. Quatre heures après l'administration de la première dose, une différence significative (p < 0,0001) a été observée entre le pourcentage moyen de variation des concentrations plasmatiques d'acide urique par rapport aux valeurs initiales du groupe traité par Fasturtec (- 86,0 %) et celui du groupe traité par allopurinol (- 12,1 %).

Le délai de normalisation de l'acide urique chez les patients présentant une hyperuricémie est de 4 heures pour Fasturtec et de 24 heures pour l'allopurinol. De plus, chez ces patients, cette rapide normalisation de l'uricémie s'accompagne d'une amélioration de la fonction rénale, qui permet alors une excrétion efficace de la charge en phosphates sériques et prévient ainsi toute nouvelle détérioration de la fonction rénale secondaire à la précipitation des cristaux phosphocalciques.

Données pédiatriques :: Dans les études cliniques pivot, 246 patients (< 18 ans) ont été traités par la rasburicase à des doses de 0,15 mg/kg/jour ou 0,20 mg/kg/jour pendant 1 à 8 jours (principalement durant 5 à 7 jours). Les résultats d'efficacité chez 229 patients évaluables ont montré un taux de réponse globale (normalisation du taux plasmatique d'acide urique) de 96,1 %. Les résultats de tolérance sur 246 patients étaient cohérents avec le profil de tolérance de la population globale.; Dans les études de tolérance à long terme, une analyse des données chez 867 patients (< 18 ans) traités par la rasburicase à la dose de 0,20 mg/kg/jour pendant 1 à 24 jours (principalement durant 1 à 4 jours) a montré des résultats cohérents avec les études cliniques pivot en termes d'efficacité et de tolérance.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après la perfusion de rasburicase à la dose de 0,20 mg/kg/jour, le plateau est atteint en 2 à 3 jours.

Aucune accumulation inattendue n'a été observée. Chez les patients, le volume de distribution varie de 110 à 127 ml/kg, ce qui est comparable au volume vasculaire physiologique. La clairance de la rasburicase est d'environ 3,5 ml/h/kg et la demi-vie d'élimination d'environ 19 heures. Les patients inclus dans les études de pharmacocinétique étaient principalement des enfants et des adolescents. Sur la base de ces données limitées, il semble que la clairance soit augmentée (environ 35 %) chez les enfants et les adolescents, en comparaison aux adultes, conduisant à une exposition systémique plus faible.

La rasburicase étant une protéine :

elle ne se lie pas aux protéines,
la dégradation métabolique emprunte les voies métaboliques communes aux autres protéines (hydrolyse peptidique),
elle est peu susceptible d'être impliquée dans les interactions médicamenteuses.

L'élimination rénale est considérée comme une voie mineure d'excrétion pour la rasburicase. Le métabolisme se faisant par hydrolyse peptidique, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de la rasburicase.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'interprétation des études non cliniques est gênée par la présence d'urate oxydase endogène dans les modèles animaux standard.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation/Élimination.

Pour perfuser la solution de rasburicase, il est impératif d'utiliser une tubulure différente de celle employée pour administrer les agents de chimiothérapie, afin d'éviter tout risque d'incompatibilité médicamenteuse. Si la mise en place d'une tubulure différente est impossible, la tubulure doit être rincée avec du sérum physiologique entre chaque perfusion d'agents cytotoxiques et de rasburicase. Ne pas utiliser de filtre pour perfuser.

Ne jamais utiliser de soluté glucosé pour diluer ce médicament en raison d'une potentielle incompatibilité.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Poudre dans son flacon :: A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).; A conserver dans le conditionnement d'origine afin de protéger de la lumière.; Ne pas congeler.

Après reconstitution, ou dilution :: Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pour 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La rasburicase doit être reconstituée avec la totalité de l'ampoule de solvant fournie (1,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 1 ml de solvant ; 7,5 mg de rasburicase en flacon doit être reconstitué avec l'ampoule de 5 ml de solvant). Le résultat de la reconstitution est une solution dosée à 1,5 mg/ml de rasburicase devant ensuite être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion intraveineuse.

Reconstitution de la solution :

Ajouter le contenu d'une ampoule de solvant dans un flacon contenant la rasburicase et mélanger en agitant très doucement dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Ne pas secouer.
Procéder à une vérification visuelle avant toute utilisation. Seules des solutions limpides et incolores, exemptes de particules doivent être utilisées.
Le médicament est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Le solvant ne contient pas de conservateur. La solution reconstituée doit donc être immédiatement diluée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Dilution avant perfusion :: Le volume nécessaire de solution reconstituée dépend du poids corporel du patient. L'utilisation de plusieurs ampoules peut être nécessaire pour obtenir la quantité requise de rasburicase pour une administration. Le volume nécessaire de solution reconstituée, d'une ou plusieurs ampoules, doit être ensuite dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d'obtenir un volume total de 50 ml. La concentration de rasburicase dans la solution finale pour perfusion dépend du poids corporel du patient. La solution reconstituée étant exempte de conservateur, la solution diluée doit être perfusée immédiatement.

Perfusion :: La solution finale doit être perfusée en 30 minutes.

Manipulation des échantillons :: Si la surveillance de l'acide urique s'avère nécessaire, il convient de respecter la procédure de manipulation des échantillons décrite ci-après afin d'éviter toute dégradation ex vivo. Le sang sera recueilli dans des tubes héparinés préalablement réfrigérés. Les échantillons doivent être immergés dans un bain d'eau et de glace. Les échantillons de plasma doivent être préparés par centrifugation dans une centrifugeuse préalablement refroidie (+ 4 °C). Enfin, le plasma doit être conservé dans un bain d'eau et de glace, le dosage de l'acide urique devant intervenir dans les 4 heures.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	EU/1/00/170/001 ; CIP 3400956213917 (2001 rév 26.02.2009) 1,5 mg.
	EU/1/00/170/002 ; CIP 3400956341238 (2001 rév 26.02.2009) 7,5 mg.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9239116 (flacon de 1,5 mg) : 60.00 euros.
	UCD 9239381 (flacon de 7,5 mg) : 300.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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