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MICARDISPLUS®

telmisartan, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 40 mg/12,5 mg (ovale ; de 5,2 mm ; gravé du logo du laboratoire et du code « H4 » ; bicouche rouge et blanc) : Boîtes de 30 × 1 et de 90 × 1, sous plaquettes thermoformées de 10, pour délivrance à l'unité.
Comprimé à 80 mg/12,5 mg (ovale ; de 6,2 mm ; gravé du logo du laboratoire et du code « H8 » ; bicouche rouge et blanc) : Boîtes de 30 × 1 et de 90 × 1, sous plaquettes thermoformées de 10, pour délivrance à l'unité.
Comprimé à 80 mg/25 mg (ovale ; de 6,2 mm ; gravé du logo du laboratoire et du code « H9 » ; bicouche jaune et blanc) : Boîtes de 30 × 1 et de 90 × 1, sous plaquettes thermoformées de 10, pour délivrance à l'unité.
Modèles hospitaliers (cp 40 mg/12,5 mg et cp 80 mg/12,5 mg) : Boîtes de 28 × 1 comprimés, sous plaquettes thermoformées de 7, pour délivrance à l'unité.

COMPOSITION

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg :

	p cp
Telmisartan (DCI)	40 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg :

	p cp
Telmisartan (DCI)	80 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

MicardisPlus 80 mg/25 mg :

	p cp
Telmisartan (DCI)	80 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	25 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, méglumine, cellulose microcristalline, povidone (K 25), oxyde de fer rouge (E 172), hydroxyde de sodium, carboxyméthylamidon sodique (type A), sorbitol (E 420).

Teneur en lactose monohydraté : 112 mg/cp à 40 mg/12,5 mg et à 80 mg/12,5 mg ; 99 mg/cp à 80 mg/25 mg.

Teneur en sorbitol : 169 mg/cp à 40 mg/12,5 mg ; 338 mg/cp à 80 mg/12,5 mg et à 80 mg/25 mg.

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg, MicardisPlus 80 mg/12,5 mg :
L'association à doses fixes MicardisPlus (40 mg ou 80 mg de telmisartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide) est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie.
MicardisPlus 80 mg/25 mg :
L'association à doses fixes MicardisPlus (80 mg de telmisartan/25 mg d'hydrochlorothiazide) est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée sous MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg de telmisartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide) ou chez des patients antérieurement stabilisés par le telmisartan et l'hydrochlorothiazide administrés séparément.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte :

MicardisPlus doit être utilisé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d'adapter les doses de chacune des substances actives prises individuellement avant de passer à l'association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan en monothérapie par l'association à doses fixes peut être envisagée, en fonction de la situation clinique.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg peut être administré aux patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Micardis 40 mg.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg peut être administré aux patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Micardis 80 mg.
MicardisPlus 80 mg/25 mg peut être administré aux patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par MicardisPlus 80 mg/12,5 mg ou chez des patients antérieurement stabilisés par le telmisartan et l'hydrochlorothiazide administrés séparément.

Coût du traitement journalier : 0,58 euro(s) à 0,81 euro(s).

Populations particulières :

Insuffisant rénal :: Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisant hépatique :: En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie quotidienne ne doit pas excéder un comprimé de MicardisPlus 40 mg/12,5 mg en une prise. MicardisPlus n'est pas indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Patient âgé :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique :: L'efficacité et la sécurité de MicardisPlus chez l'enfant et l'adolescent en dessous de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration :

Les comprimés de MicardisPlus sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris avec du liquide, avec ou sans nourriture.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament :: MicardisPlus doit être conservé dans son blister scellé en raison de la propriété hygroscopique des comprimés. Les comprimés doivent être sortis du blister juste avant l'administration.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'une ou l'autre des substances actives ou à l'un des excipients (cf Composition).
Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (l'hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).
2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Cholestase et obstruction biliaire.
Insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Grossesse :: Un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé de prescrire aux patientes souhaitant débuter une grossesse un autre traitement antihypertenseur au profil de sécurité bien établi chez la femme enceinte. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Insuffisance hépatique :: Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, MicardisPlus ne doit pas être administré à des patients atteints de cholestase, d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique sévère (cf Contre-indications). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d'être réduite chez ces patients.; MicardisPlus doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une modification, même mineure, de l'équilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation de MicardisPlus chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.

Hypertension rénovasculaire :: En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :: MicardisPlus ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) : cf Contre-indications. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de MicardisPlus chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. L'expérience de l'utilisation de MicardisPlus chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée est limitée. En conséquence, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine et d'acide urique est recommandée. Une hyperazotémie, liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisants rénaux.

Hypovolémie :: Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de MicardisPlus.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone :: En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension, une syncope, une hyperkaliémie et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont été rapportées chez certains patients prédisposés, particulièrement lors d'association de médicaments agissant sur ce système. Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple en ajoutant un IEC à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) n'est par conséquent pas recommandé chez les patients dont la pression artérielle est déjà contrôlée et doit être limité à des cas particuliers bien définis avec une surveillance étroite de la fonction rénale.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone :: Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (cf Effets indésirables).

Hyperaldostéronisme primaire :: Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de MicardisPlus n'est pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique :: Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose en cas d'administration du telmisartan chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Effets métaboliques et endocriniens :: Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.; Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans MicardisPlus, aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre électrolytique :

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Tous les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (cf Effets indésirables).

Hypokaliémie : bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être limitée par l'association hydrochlorothiazide-telmisartan. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes ou par l'hormone corticotrope (ACTH) : cf Interactions.
Hyperkaliémie : inversement, l'activité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT1 de l'angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu'aucune hyperkaliémie cliniquement significative n'ait été rapportée sous MicardisPlus, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas d'association de MicardisPlus à des diurétiques d'épargne potassique, à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (cf Interactions).
Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique : aucune donnée n'indique que MicardisPlus puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.
Hypercalcémie : les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium. L'apparition d'une hypercalcémie significative peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Hypomagnésémie : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie (cf Interactions).

Sorbitol et lactose monohydraté :: Ce médicament contient du lactose monohydraté et du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose et/ou présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'insuffisance en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Différences ethniques :: Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'efficacité antihypertensive du telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres ethnies. Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence d'hypertendus avec taux bas de rénine dans cette population.

Autres précautions :: Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Précautions d'ordre général :: Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme, mais également chez des patients sans ce type d'antécédents.; Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ont été rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques.; Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interactions médicamenteuses n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (dont MicardisPlus). L'administration concomitante de lithium et de MicardisPlus est déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Si l'association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée lors de l'utilisation concomitante.
Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple : autres diurétiques hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et ses dérivés) : en cas d'administration concomitante de l'un de ces produits avec l'association hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser l'effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, diurétiques d'épargne potassique, suppléments potassiques, sels de régime contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que l'héparine sodique) : en cas d'association de ces médicaments à un traitement par l'association hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. L'expérience de l'utilisation d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur association avec les médicaments précités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et, par conséquent, est déconseillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie : une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont recommandées en cas d'association de MicardisPlus à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades de pointes (incluant certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes :
- Antiarythmiques de classe I a (par exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide).
- Antiarythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).
- Certains antipsychotiques (par exemple : thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
- Autres produits (par exemple : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
Glycosides digitaliques : une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémie peuvent favoriser la survenue d'arythmie induite par les digitaliques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Autres agents antihypertenseurs : le telmisartan peut augmenter l'effet hypotenseur d'autres agents antihypertenseurs.
Antidiabétiques (oraux et insuline) : un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Metformine : la metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Cholestyramine et résines chélatrices : l'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX2 et les AINS non sélectifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, l'association devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.
Dans une étude, la coadministration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation d'un facteur 2,5 de l'AUC_0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des amines vasopressives peut être diminué.
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) : l'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide et sulfinpyrazone. L'administration de dérivés thiazidiques peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Sels de calcium : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion. En cas de prescription d'une supplémentation calcique, la calcémie doit être surveillée et la posologie du traitement adaptée en fonction de la calcémie.
Bêtabloquants et diazoxide : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) : ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et le taux de vidange gastrique.
Amantadine : les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.
Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate) : les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et l'amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l'alcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque d'hypotension orthostatique.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au cours du 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les 2^e et 3^e trimestres (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de MicardisPlus chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) : cf Sécurité préclinique. En cas d'exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les dérivés thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon. Ils peuvent entraîner un déséquilibre électrolytique chez le foetus et éventuellement d'autres réactions qui ont été observées chez l'adulte. Des cas de thrombocytopénie néonatale, d'ictère foetal ou néonatal ont été rapportés après traitement de la mère par des dérivés thiazidiques.

Allaitement :

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de MicardisPlus au cours de l'allaitement, son administration n'est pas recommandée. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés. Les dérivés thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation.

Fécondité :

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan et de l'hydrochlorothiazide n'a été observé sur la fécondité des mâles et des femelles.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent prendre en compte le fait que des vertiges ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir au cours de traitements par des agents antihypertenseurs.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité :

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes graves peuvent survenir à une fréquence rare (moins de 1 cas pour 1000 patients).

Association telmisartan-hydrochlorothiazide :: MicardisPlus 40 mg/12,5 mg et MicardisPlus 80 mg/12,5 mg : l'incidence globale des effets indésirables rapportés avec MicardisPlus a été comparable à celle observée avec le telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant 1471 patients traités par l'association telmisartan-hydrochlorothiazide (835) ou par le telmisartan seul (636).; MicardisPlus 80 mg/25 mg : l'incidence globale des effets indésirables rapportés avec MicardisPlus 80 mg/25 mg a été comparable à celle observée avec MicardisPlus 80 mg/12,5 mg.; Aucune relation linéaire n'a été mise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables, aucune relation n'a été identifiée avec le sexe, l'âge, ou l'ethnie des patients.

Tableau résumé des effets indésirables :

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p <= 0,05) au cours du développement clinique chez les patients traités par telmisartan-hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sont présentés ci-dessous selon la classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent survenir en cas de traitement par MicardisPlus, même s'ils n'ont pas été observés au cours du développement clinique.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

Rare : bronchites, pharyngites, sinusites.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypokaliémie.
Rare : hyperuricémie, hyponatrémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : anxiété.
Rare : dépression.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensations vertigineuses.
Peu fréquent : syncopes, paresthésies.
Rare : insomnies, troubles du sommeil.

Affections oculaires :

Rare : troubles de la vision, vision floue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : vertiges.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie, arythmie.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : hypotension, hypotension orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : dyspnée.
Rare : détresse respiratoire (incluant pneumonie et oedème pulmonaire).

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : diarrhée, sécheresse buccale, flatulences.
Rare : douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, vomissements, gastrite.

Affections hépatobiliaires :

Rare : anomalie de la fonction hépatique/trouble hépatique^*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : angioedème, érythème, prurit, rash, hyperhidrose, urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : douleurs dorsales, spasmes musculaires, myalgies.
Rare : arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : douleurs thoraciques.
Rare : syndrome pseudo-grippal, douleurs.

Investigations :

Peu fréquent : augmentation de l'uricémie.
Rare : élévation du taux de créatinine sanguine, élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK), élévation des enzymes hépatiques.

^* Pour plus de détails, cf ci-dessous : Description des effets indésirables sélectionnés.

Informations complémentaires sur les principes actifs pris individuellement :

Les effets indésirables rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent potentiellement survenir au cours de traitements par MicardisPlus, même s'ils n'ont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques.

Telmisartan :

Les événements indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le telmisartan ou le placebo.

L'incidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques menés chez des patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans et plus présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires.

Infections et infestations :

Peu fréquent : infections hautes de l'appareil respiratoire, infections urinaires incluant des cystites.
Rare : sepsis, y compris d'évolution fatale^*.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie.
Rare : éosinophilie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Rare : hypersensibilité, réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hyperkaliémie.
Rare : hypoglycémie (chez les patients diabétiques).

Affections cardiaques :

Peu fréquent : bradycardie.

Affections gastro-intestinales :

Rare : troubles gastriques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : eczéma, éruption d'origine médicamenteuse, éruption toxique cutanée.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Rare : arthrose, douleur tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale (dont insuffisance rénale aiguë).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : asthénie.

Investigations :

Rare : baisse du taux d'hémoglobine.

^* Pour plus de détails, cf ci-dessous : Description des effets indésirables sélectionnés.

Hydrochlorothiazide :

L'hydrochlorothiazide peut induire ou aggraver une hypovolémie pouvant entraîner un déséquilibre électrolytique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est indéterminée, ont été rapportés lors de traitements par l'hydrochlorothiazide seul :

Infections et infestations :

Fréquence indéterminée : sialadénite.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques, hypersensibilité.

Affections du système endocrinien :

Fréquence indéterminée : diabète sucré insuffisamment contrôlé.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : anorexie, perte d'appétit, déséquilibre électrolytique, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypovolémie.

Affections psychiatriques :

Fréquence indéterminée : agitation.

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : étourdissements.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : xanthopsie.

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée : vascularite nécrosante.

Affections gastro-intestinales :

Fréquence indéterminée : pancréatites, troubles gastriques.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : ictère hépatique, ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : réaction de type lupus érythémateux, réactions de photosensibilité, vascularite cutanée, syndrome de Lyell.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquence indéterminée : faiblesse.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale, glycosurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée : fièvre.

Investigations :

Fréquence indéterminée : augmentation des triglycérides.

Description des effets indésirables sélectionnés :

Anomalie de la fonction hépatique/atteinte hépatique :: La plupart des cas d'anomalie de la fonction hépatique/d'atteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Sepsis :: Dans l'essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet événement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu (cf Pharmacodynamie).

SURDOSAGE

Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans l'espèce humaine sont limitées. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

Symptômes :: Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan ont été l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage en hydrochlorothiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une hypovolémie résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d'un digitalique ou de certains anti-arythmiques.

Traitement :: Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et diurétiques (code ATC : C09DA07).

MicardisPlus est une association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le telmisartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, MicardisPlus entraîne une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Telmisartan :: Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de l'angiotensine II, efficace par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplace l'angiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinité pour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques d'aldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.; Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sains inhibe presque totalement l'augmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.; Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.; Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.; Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).; Lors d'un essai clinique contrôlé mené en double insu (évaluation de l'efficacité) chez 687 patients n'ayant pas répondu à l'association 80 mg/12,5 mg, MicardisPlus 80 mg/25 mg a exercé une diminution supplémentaire de 2,7/1,6 mm Hg (PAS/PAD) de la pression artérielle par rapport à la poursuite du traitement par MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (différence des modifications moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale). Un essai de suivi avec l'association 80 mg/25 mg a montré un effet hypotenseur supplémentaire (résultant en une diminution globale de 11,5/9,9 mm Hg de la PAS et de la PAD).; L'analyse regroupée de deux études cliniques similaires de 8 semaines, menées en double insu et contrôlées contre placebo, comparativement à l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160 mg/25 mg (évaluation de l'efficacité chez 2121 patients) a montré un effet hypotenseur significativement supérieur de 2,2/1,2 mm Hg (PAS/PAD) en faveur de l'association telmisartan-hydrochlorothiazide 80 mg/25 mg (différence des modifications moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale).; En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.; Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.; Dans l'essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC 95 % [1,00 ; 2,06]) ; l'incidence des sepsis d'évolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celle observée chez les patients sous placebo (0,16 % ; RR 2,07 ; IC 95 % [1,14 ; 3,76]). L'incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être due au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.; Les effets du telmisartan sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

Hydrochlorothiazide :: L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'activité antihypertensive des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l'excrétion du sodium et du chlore en quantités comparables. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, entraînant une augmentation de l'élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique.; L'association avec le telmisartan tend à s'opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.; L'effet diurétique apparaît dans les 2 heures suivant l'administration de l'hydrochlorothiazide et l'effet maximal est observé au bout de 4 heures environ. L'effet persiste environ 6 à 12 heures.; Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires lors des traitements à long terme par l'hydrochlorothiazide.; Les effets de l'association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et du telmisartan ne modifie pas la pharmacocinétique de l'un ou l'autre des principes actifs chez le sujet sain.

Absorption :

Telmisartan : après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et d'environ 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas. Cette faible diminution de l'AUC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique.
La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale n'est pas linéaire aux doses comprises entre 20 et 160 mg (augmentation plus importante des concentrations plasmatiques, Cmax et AUC, pour des doses croissantes). L'administration répétée de telmisartan n'entraîne pas d'accumulation plasmatique significative.
Hydrochlorothiazide : après administration orale de MicardisPlus, les concentrations plasmatiques maximales d'hydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide, basée sur l'excrétion rénale cumulée, est d'environ 60 %.

Distribution :

Telmisartan : le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de 99,5 %), essentiellement à l'albumine et à l'alpha 1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution du telmisartan est d'environ 500 litres, ce qui indique l'existence d'une distribution tissulaire.
Hydrochlorothiazide : l'hydrochlorothiazide est lié à 68 % aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est compris entre 0,83 et 1,14 l/kg.

Métabolisme et élimination :

Telmisartan : après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure partie de la dose administrée (plus de 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une quantité minime est éliminée par voie urinaire. Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison et forme un dérivé acylglucuronide pharmacologiquement inactif, seul métabolite identifié chez l'homme. Après administration d'une dose unique de telmisartan radiomarqué, le glucuronide représente environ 11 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas au métabolisme du telmisartan. La clairance plasmatique totale du telmisartan après administration orale est supérieure à 1500 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est supérieure à 20 heures.
Hydrochlorothiazide : l'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme et est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de 60 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est d'environ 250 à 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.

Populations particulières :

Patient âgé : la pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez le sujet âgé.
Sexe : les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la femme que chez l'homme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative sur la réduction de la pression artérielle ou l'incidence des hypotensions orthostatiques n'a été mise en évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez la femme, une tendance à des concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide plus élevées que chez l'homme a également été mise en évidence. Cette tendance n'a pas été jugée cliniquement pertinente.
Insuffisant rénal : l'excrétion rénale n'intervient pas dans la clairance du telmisartan. D'après l'expérience limitée de l'utilisation du telmisartan chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, valeur moyenne 50 ml/min), aucun ajustement posologique n' est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le taux d'élimination de l'hydrochlorothiazide est réduit. Au cours d'une étude réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min, la demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d'élimination est d'environ 34 heures.
Insuffisant hépatique : les études de pharmacocinétique menées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue jusqu'à environ 100 %. La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune étude préclinique complémentaire n'a été réalisée avec l'association à dose fixe 80 mg/25 mg.

Au cours des études précliniques précédemment réalisées avec l'association telmisartan-hydrochlorothiazide chez le rat et le chien normotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques n'ont pas montré d'effets autres que ceux déjà observés avec les principes actifs pris individuellement. Les résultats des études de toxicologie n'ont pas d'implication en thérapeutique humaine.

Les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes de l'angiotensine II ont mis en évidence les anomalies toxicologiques suivantes : diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique d'urée et de créatinine), augmentation de l'activité rénine plasmatique, hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésions de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues ou limitées par un apport sodé oral et par le regroupement des animaux. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à l'activité pharmacologique du telmisartan.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié ; cependant, à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tel qu'une diminution du poids des petits et un retard de l'ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène, aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence pour le telmisartan lors des études in vitro, aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris. Les études menées avec l'hydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. Toutefois, l'expérience importante de l'utilisation de ce principe actif chez l'homme n'a pas mis en évidence une quelconque augmentation de l'incidence des néoplasies chez les patients traités.

Pour les données concernant le potentiel foetotoxique de l'association telmisartan-hydrochlorothiazide : cf Fertilité/Grossesse/Allaitement.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Occasionnellement, on a pu observer un décollement de la pellicule externe des plaquettes thermoformées entre les alvéoles. Aucune précaution particulière n'est nécessaire dans un tel cas.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/02/213/013 ; CIP 3400937776578 (RCP rév 28.02.2011) 30 × 1 cp à 40 mg/12,5 mg.
	EU/1/02/213/014 ; CIP 3400937776639 (RCP rév 28.02.2011) 90 × 1 cp à 40 mg/12,5 mg.
	EU/1/02/213/003 ; CIP 3400936085589 (RCP rév 28.02.2011) 28 × 1 cp à 40 mg/12,5 mg.
	EU/1/02/213/015 ; CIP 3400937776868 (RCP rév 28.02.2011) 30 × 1 cp à 80 mg/12,5 mg.
	EU/1/02/213/016 ; CIP 3400937776929 (RCP rév 28.02.2011) 90 × 1 cp à 80 mg/12,5 mg.
	EU/1/02/213/008 ; CIP 3400936085640 (RCP rév 28.02.2011) 28 × 1 cp à 80 mg/12,5 mg.
	EU/1/02/213/020 ; CIP 3400938527032 (RCP rév 28.02.2011) 30 × 1 cp à 80 mg/25 mg.
	EU/1/02/213/022 ; CIP 3400938527322 (RCP rév 28.02.2011) 90 × 1 cp à 80 mg/25 mg.


Prix :	19.96 euros (30 comprimés à 40 mg/12,5 mg).
	52.40 euros (90 comprimés à 40 mg/12,5 mg).
	24.17 euros (30 comprimés à 80 mg/12,5 mg).
	62.64 euros (90 comprimés à 80 mg/12,5 mg).
	24.17 euros (30 comprimés à 80 mg/25 mg).
	62.64 euros (90 comprimés à 80 mg/25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70

Liste Des Sections Les Plus Importantes :