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NOVOFEMME®

estradiol, noréthistérone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé (12 blancs biconvexes gravés Novo 283 + 16 rouges biconvexes gravés Novo 282) : Boîte de 1 distributeur journalier de 28 comprimés.

COMPOSITION

	p comprimé
	blanc	rouge
Estradiol (DCI) anhydre	1 mg	1 mg
(sous forme hémihydratée : 1,03 mg/cp)
Noréthistérone (DCF) acétate	1 mg	-

Excipients (communs) : lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, talc, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, triacétine (cp blanc) ; oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171) et propylèneglycol (cp rouge).

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes liés à la carence estrogénique chez les femmes ménopausées ayant un utérus intact.
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Novofemme est un traitement hormonal substitutif continu séquentiel.
L'estrogène est administré en continu ; le progestatif est administré de façon séquentielle pendant les 12 derniers jours de chaque cycle de 28 jours.
Prendre un comprimé par jour dans l'ordre suivant :

1 comprimé rouge (estradiol seul) pendant 16 jours ;
puis 1 comprimé blanc (associant estradiol et acétate de noréthistérone) pendant les 12 jours suivants.

Après la prise du dernier comprimé blanc, poursuivre le traitement avec le premier comprimé rouge de la plaquette suivante, sans interruption de traitement entre les plaquettes.
Des saignements s'apparentant aux règles surviennent habituellement au début d'un nouveau cycle de traitement.
S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour. Par contre, s'il s'agit d'un relais d'un THS séquentiel, le traitement doit être commencé le lendemain du dernier jour du traitement précédent.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Si, après trois mois de traitement, les symptômes ne sont pas contrôlés de manière satisfaisante, le traitement peut être remplacé par un traitement combiné plus fortement dosé.
Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être jeté. L'oubli d'un comprimé peut entraîner la survenue de saignements et de « spottings ».

CONTRE-INDICATIONS

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (par exemple : cancer de l'endomètre).
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.; Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (cf « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée.

Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Novofemme, en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.
Antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (cf ci-dessous).
Facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein.
Hypertension artérielle.
Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).
Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.
Lithiase biliaire.
Migraines ou céphalées sévères.
Lupus érythémateux disséminé.
Antécédent d'hyperplasie endométriale (cf ci-dessous).
Épilepsie.
Asthme.
Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalée de type migraine inhabituelle ;
grossesse.

Hyperplasie endométriale :

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study » (WHI) et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study » (MWS), ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives, ou la tibolone (cf Effets indésirables).
Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.
Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thromboemboliques veineux :

Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thromboemboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d'accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d'un accident thromboembolique après le début du traitement impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose, tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques : WHI et HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.; Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation pendant au moins 5 à 10 ans d'un estrogène seul ou d'un estroprogestatif est associée à un risque augmenté de cancer ovarien.

Autres précautions d'emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de Novofemme.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radioimmunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Une réduction des taux d'estradiol a été observée lors de l'utilisation simultanée d'antibiotiques comme les pénicillines et la tétracycline.
Les estrogènes peuvent renforcer l'action et les effets secondaires de l'imipramine.
L'administration concomitante de ciclosporine et de Novofemme peut augmenter la concentration plasmatique de ciclosporine, la créatininémie et le taux des transaminases ; cela étant dû à une diminution de l'excrétion hépatique de la ciclosporine.
Les estrogènes peuvent diminuer la tolérance au glucose ou la réponse à l'insuline ; de ce fait, le besoin en insuline ou en antidiabétiques oraux peut être augmenté.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Novofemme n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Novofemme comprimé pelliculé impose l'arrêt immédiat du traitement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le foetus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de foetus femelles ont été observés.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement :

Novofemme n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet connu.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés aux cours des essais cliniques réalisés avec une spécialité similaire à Novofemme sont des tensions mammaires et des céphalées (> 1/10).
Les effets secondaires ci-dessous peuvent également survenir lors d'un traitement estroprogestatif. Les fréquences sont issues d'essais cliniques conduits avec une spécialité similaire à Novofemme et de suivi post-marketing de Novofemme.

Système	Très fréquent > 1/10	Fréquent > 1/100, < 1/10	Peu fréquent > 1/1000, < 1/100	Rare > 1/10 000, < 1/1000
Infections et infestations		Candidose vaginale
Affections du système immunitaire				Réaction allergique
Affections psychiatriques				Nervosité
Affections du système nerveux	Céphalée	Fatigue, insomnie, dépression	Migraine, troubles de la libido (non spécifiques)	Vertiges
Affections vasculaires		Augmentation de la pression artérielle, aggravation d'une hypertension	Thrombose et embolie périphériques
Affections gastro-intestinales		Dyspepsie, douleurs abdominales, flatulence, nausées	Vomissements	Diarrhées, gonflement
Affections hépatobiliaires			Maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash, prurit	Alopécie	Acné
Affections musculosquelettiques et systémiques			Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein	Tension mammaire	Hémorragie vaginale, fibromes utérins aggravés		Fibrome utérin
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		OEdème
Investigations		Prise de poids

Cancer du sein :

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21-1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21-1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88-2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25-1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous :

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls :
- entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation ;
- entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.
Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif :
- entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation ;
- entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo :
Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait :
Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Cancer de l'endomètre :: Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre augmente avec la durée de traitement.; Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.; Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue fortement ce risque.

Expérience post-marketing :

En plus des événements ci-dessus, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et il est possible qu'ils soient en relation avec le traitement par Novofemme. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rares : < 1/10 000 patientes par an.

Le recueil post-marketing des effets indésirables est susceptible d'être sous-évalué, particulièrement pour les effets bien connus. Les fréquences rapportées doivent donc être interprétées avec précaution :

Système reproductif et troubles mammaires : hyperplasie de l'endomètre (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : hirsutisme.

D'autres effets indésirables sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

Tumeurs estrogénodépendantes bénignes ou malignes : cancer de l'endomètre.
Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.
Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
Affections biliaires.
Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Probable démence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Un surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes pour administration séquentielle (code ATC : G03FB05 : système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Estradiol : le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.
Acétate de noréthistérone : les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et saignements :: Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.; Dans une étude post-marketing, des saignements de privation réguliers d'une durée moyenne de 3-4 jours sont survenus chez 91 % des femmes traitées par Novofemme pendant 6 mois. Ces saignements surviennent habituellement quelques jours après le dernier comprimé de la phase progestative.

Prévention de l'ostéoporose :

Le déficit en estrogène à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et à une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. L'effet protecteur est efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. A l'arrêt du THS, la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez les femmes non traitées.
Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif, principalement chez des femmes en bonne santé, diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Des études randomisées, en double aveugle, versus placebo ont montré qu'une dose de 1 mg d'estradiol prévient la déminéralisation osseuse post-ménopausique et augmente la densité minérale osseuse. Après deux ans de traitement, l'augmentation de la densité minérale osseuse est respectivement de 2,8 %, 1,6 % et 2,5 % au niveau vertébral, au niveau de la tête fémorale et au niveau du trochanter.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale de 17 ß-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive est rapide. Le métabolisme est important en raison de l'effet de premier passage hépatique et du passage au niveau des autres organes entériques. Après administration orale d'une dose unique de 1 mg, un pic de concentration plasmatique d'environ 27 pg/ml (entre 13 et 40 pg/ml), est atteint dans les 6 heures suivant l'administration. L'aire sous la courbe (ASC_(0-tz)) est de 629 h × pg/ml.

La demi-vie du 17 ß-estradiol est d'environ 25 heures. L'estradiol se lie à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %) ; 1 à 2 % seulement est retrouvé sous forme libre. Le métabolisme du 17 ß-estradiol s'effectue essentiellement au niveau hépatique et intestinal, une partie s'effectue également au niveau des organes cibles. Les métabolites, incluant l'estrone, des catécholestrogènes et des dérivés sulfo ou glucuroconjugués, sont moins actifs, ou inactifs. Les estrogènes sont principalement excrétés par voie urinaire sous forme inactive, une partie est éliminée par voie biliaire (circulation entérohépatique).

Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration orale d'une dose unique de 1 mg, le pic de concentration plasmatique est d'environ 9 ng/ml (entre 6 et 11 ng/ml) atteint en 1 heure. L'aire sous la courbe (ASC_(0-tz)) est de 29 h × pg/ml. La demi-vie de la noréthistérone est d'environ 10 heures. La noréthistérone se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5 alpha-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, principalement excrétés dans les urines sous formes de dérivés sulfo et glucuroconjugués. Aucune étude cinétique n'a été réalisée chez le sujet âgé.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études réalisées chez l'animal avec l'estradiol et l'acétate de noréthistérone ont montré les effets connus des estrogènes et des progestatifs.

Des effets embryotoxiques, en particulier des anomalies du développement du tractus urogénital, ont été observés dans les études précliniques de reproduction.

Aucun autre effet toxique de l'estradiol et de l'acétate de noréthistérone autres que les effets connus et déjà cités dans les autres rubriques du RCP n'a été mis en évidence dans des essais effectués chez l'animal.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935847928 (2002, RCP rév 11.02.2010).


Prix :	7.93 euros (28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NOVO NORDISK PHARMACEUTIQUE SAS
Le Palatin. 30, rue de Valmy. 92800 Puteaux
Tél : 01 41 97 66 00. Fax : 01 41 97 66 01
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