LUMIGAN®

bimatoprost

FORMES et PRÉSENTATIONS

Collyre en solution à 0,1 mg/ml et à 0,3 mg/ml (incolore à légèrement jaune) :  Flacons de 3 ml, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p ml
Bimatoprost	0,1 mg
ou	0,3 mg

Excipients (communs) : chlorure de benzalkonium, chlorure de sodium, phosphate disodique heptahydraté, acide citrique monohydraté, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau purifiée.

Teneur en chlorure de benzalkonium : 0,2 mg/ml (collyre à 0,1 mg/ml) ; 0,05 mg/ml (collyre à 0,3 mg/ml).

INDICATIONS

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints de glaucome chronique à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire (en monothérapie ou en association aux bêtabloquants).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La posologie recommandée est d'une goutte dans l'oeil, ou les yeux, atteint(s), une fois par jour, administrée le soir.
La dose ne doit pas dépasser une instillation par jour, un usage plus fréquent pouvant diminuer l'efficacité sur la baisse de pression intraoculaire.
En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.

CONTRE-INDICATIONS

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  
• Lumigan 0,1 mg/ml est contre-indiqué chez les patients ayant présenté précédemment des réactions secondaires susceptibles d'être liées au chlorure de benzalkonium ayant conduit à une interruption de traitement.
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• Avant le début du traitement, les patients doivent être informés que Lumigan est susceptible d'entraîner une croissance des cils, un assombrissement de la peau de la paupière et une augmentation de la pigmentation de l'iris, comme cela a pu être observé au cours des études chez les patients traités par Lumigan. Certains de ces changements peuvent être définitifs et peuvent entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul oeil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris se produit lentement et peut ne pas être décelable avant plusieurs mois ou plusieurs années. Un cas d'hyperpigmentation de l'iris a été observé après 12 mois de traitement par le bimatoprost 0,1 mg/ml en collyre (incidence de 0,5 %). Avec le bimatoprost 0,3 mg/ml en collyre, l'incidence, qui était de 1,5 % à 12 mois, n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement (cf Effets indésirables). On a constaté que la pigmentation des tissus périorbitaux était réversible chez certains patients.
  
• Lumigan n'a pas été étudié chez les malades souffrant d'insuffisance respiratoire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Dans les études cliniques, aucun effet indésirable respiratoire n'a été observé chez les malades présentant des antécédents d'insuffisance respiratoire.
  
• Lumigan n'a pas été étudié chez les patients présentant un bloc cardiaque plus sévère qu'un bloc de premier degré ou une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée. Il y a eu un nombre limité de rapports spontanés de cas de bradycardie ou d'hypotension lors de l'utilisation du collyre contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost. Lumigan doit être utilisé avec précaution par les patients présentant des prédispositions à un rythme cardiaque lent ou à une pression artérielle basse.
  
• Lumigan n'a pas été étudié chez les patients présentant une inflammation oculaire, un glaucome néovasculaire ou inflammatoire, un glaucome à angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit.
  
• Des cas d'oedème maculaire cystoïde ont été rapportés peu fréquemment (>= 1/1000 à < 1/100) après traitement avec le collyre en solution contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost. En conséquence, Lumigan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un facteur de risque connu d'oedème maculaire (exemple : patients aphaques, pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure).
  
• De rares cas de réactivation d'anciens infiltrats cornéens ou d'infections oculaires ont été spontanément rapportés avec le collyre contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost. Lumigan doit être utilisé avec précaution par les patients ayant des antécédents d'infections virales oculaires notables (herpès par exemple) ou d'uvéite/iritis.
  
• Lumigan contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut être absorbé par les lentilles de contact souples. Le chlorure de benzalkonium peut entraîner des irritations oculaires et une coloration des lentilles de contact. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation et peuvent être remises 15 minutes après l'administration.
  
• Le chlorure de benzalkonium, communément utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques, peut être à l'origine de kératites ponctuées superficielles et/ou d'une kératopathie ulcérative toxique. Comme Lumigan contient du chlorure de benzalkonium, une surveillance est nécessaire pour un traitement répété ou prolongé chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne. Lumigan 0,1 mg/ml contenant 200 ppm de chlorure de benzalkonium (4 fois la concentration du collyre contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost), il doit être utilisé avec précaution chez ces patients et/ou chez les patients prenant plusieurs collyres contenant du chlorure de benzalkonium. En outre, une surveillance est nécessaire lors d'une utilisation prolongée chez ces patients.
  

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Aucune interaction n'est attendue chez l'homme, car les concentrations systémiques de bimatoprost sont extrêmement faibles (moins de 0,2 ng/ml) après administration par voie ophtalmique du collyre contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost. Le bimatoprost est transformé par différentes voies métaboliques, mais aucun effet sur les enzymes impliqués dans le métabolisme hépatique n'a été observé dans les études précliniques.
Dans les études cliniques, le collyre en solution contenant 0,3 mg/ml de bimatoprost a été utilisé simultanément avec plusieurs bêtabloquants à usage ophtalmique sans mise en évidence d'interactions.
En dehors des bêtabloquants à usage local, l'association de Lumigan avec d'autres agents antiglaucomateux n'a pas été étudiée dans le traitement du glaucome.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du bimatoprost chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques élevées (cf Sécurité préclinique).

Lumigan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Allaitement :

On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel. Des essais sur des animaux ont mis en évidence un passage du bimatoprost dans le lait. Ainsi, on ne peut exclure un risque pour l'enfant allaité. La décision de soit continuer ou interrompre l'allaitement, soit continuer ou suspendre le traitement par Lumigan, doit donc être prise en appréciant d'une part, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et d'autre part, le bénéfice du traitement par Lumigan pour la femme.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Lumigan a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique, si une vision trouble transitoire se produit après l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d'utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté : ces incidents ont peu de chance de se produire lors d'une instillation oculaire.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place.
Si Lumigan est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité.
Cette dose, exprimée en mg/m², est :

• 210 fois supérieure à la dose correspondant à l'ingestion accidentelle d'un flacon de Lumigan collyre 0,1 mg/ml par un enfant de 10 kg ;
  
• 70 fois supérieure à la dose correspondant à l'ingestion accidentelle d'un flacon de Lumigan collyre 0,3 mg/ml par un enfant de 10 kg.
  

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : produits ophtalmiques, analogues à la prostaglandine (code ATC : S01EE03).

Mécanisme d'action : le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l'homme en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par le trabeculum et en améliorant l'écoulement uvéoscléral. La réduction de la pression intraoculaire commence environ 4 heures après la première administration et l'effet maximum est obtenu en 8 à 12 heures environ. L'action persiste pendant au moins 24 heures.

Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C'est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2alpha (PGF2alpha) qui n'agit pas par l'intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost reproduit de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n'a pas encore été identifiée.

• Lumigan collyre 0,1 mg/ml :
  Dans l'étude pivot de 12 mois menée avec Lumigan 0,1 mg/ml en collyre chez l'adulte, les valeurs moyennes de la PIO diurne, mesurées à chaque visite pendant les 12 mois, n'ont pas varié de plus de 1,1 mmHg au cours de la journée et n'ont jamais dépassé 17,7 mmHg.
  Lumigan 0,1 mg/ml contient du chlorure de benzalkonium à une concentration de 200 ppm.
  
• Lumigan collyre 0,3 mg/ml :
  Lors des 12 mois de traitement en monothérapie par Lumigan collyre 0,3 mg/ml chez des adultes, versus timolol, le matin (à 8 h 00) la variation moyenne de la pression intraoculaire par rapport à la valeur à l'inclusion était comprise entre - 7,9 et - 8,8 mm Hg. Lors de chaque visite, les valeurs moyennes de la PIO diurne sur les 12 mois de la période de suivi n'ont pas varié de plus de 1,3 mm Hg tout au long de la journée et n'ont jamais dépassé 18,0 mm Hg.
  Lors d'une étude clinique sur 6 mois avec Lumigan collyre 0,3 mg/ml, versus latanoprost, la baisse moyenne de la PIO matinale (allant de - 7,6 à - 8,2 mm Hg pour le bimatoprost versus - 6,0 à - 7,2 mm Hg pour le latanoprost) était statistiquement supérieure à toutes les visites de l'étude. L'hyperhémie conjonctivale, la croissance des cils et le prurit oculaire étaient statistiquement plus fréquents avec le bimatoprost qu'avec le latanoprost ; cependant, le nombre d'arrêts de traitement dus à ces événements indésirables était très bas et sans différence statistiquement significative.
  Comparativement au traitement par bêtabloquant seul, le traitement associant Lumigan collyre 0,3 mg/ml au bêtabloquant réduit de - 6,5 à - 8,1 mm Hg la pression intraoculaire moyenne du matin (8 h 00).
  

Il existe peu de données disponibles sur l'utilisation de Lumigan chez les patients présentant un glaucome pseudo-exfoliatif et un glaucome pigmentaire à angle ouvert, ainsi que chez les patients présentant un glaucome chronique à angle fermé ayant subi une iridotomie.

Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la fréquence cardiaque et sur la pression artérielle dans les études cliniques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique chez l'adulte, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible. Aucune accumulation n'est observée après administration répétée. Après administration pendant deux semaines d'une goutte par jour de bimatoprost 0,3 mg/ml dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 h 30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0-24 h (aire sous courbe) étaient comparables au 7^e jour et au 14^e jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng × h/ml) indiquant qu'une concentration stable de bimatoprost est atteinte au bout de la première semaine de traitement.

Le bimatoprost diffuse modérément vers le compartiment extravasculaire. Chez l'homme, le volume de distribution systémique à l'état d'équilibre est de 0,67 l/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous forme liée aux protéines circulantes (environ 88 %).

Au niveau plasmatique, le bimatoprost est faiblement métabolisé. La forme inchangée représente l'entité circulante majoritaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N-déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites.

Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Jusqu'à 67 % d'une dose administrée en intraveineuse à des volontaires sains adultes sont éliminés dans l'urine et 25 % sont excrétés dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les effets observés chez l'animal à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme n'ont que peu de signification clinique.

Chez le singe, l'administration quotidienne par voie ophtalmique de bimatoprost à des concentrations >= 0,3 mg/ml, pendant un an, a entraîné une augmentation de la pigmentation de l'iris et des modifications périoculaires réversibles, dose-dépendantes, caractérisées par une proéminence des culs de sac supérieurs ou inférieurs et un élargissement de la fente palpébrale. Le processus d'augmentation de la pigmentation de l'iris est dû à une grande stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n'a pas été observé de modification fonctionnelle ou microscopique liée à ces effets périoculaires. Le mécanisme à l'origine de ces effets périoculaires est inconnu.

Le bimatoprost ne s'est pas révélé mutagène ou cancérogène dans les études in vitro et in vivo.

Le bimatoprost n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des rats pour des doses allant jusqu'à 0,6 mg/kg/jour (au moins 103 fois supérieures à l'exposition humaine). Dans des études portant sur le développement de l'embryon et du foetus, chez des souris et des rates gravides, on a observé des avortements, mais pas d'effets sur le développement, à des doses au moins 860 ou 1700 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Ces doses représentaient respectivement, chez la souris et chez la rate, une exposition systémique au moins 33 ou 97 fois supérieures à l'exposition chez l'homme. Dans des études périnatales ou postnatales chez les rats, la toxicité maternelle a entraîné une diminution du temps de gestation, une mort foetale et une diminution du poids chez les petits de femelles ayant reçu une dose >= 0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois supérieure à l'exposition humaine). Les fonctions neurocomportementales des petits n'ont pas été affectées.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Pas de précaution particulière de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/02/205/003 ; 3400935985293 (2010) 0,1 mg/ml.
	EU/1/02/205/001 ; 3400935922021 (RCP rév 07.01.2010) 0,3 mg/ml.

Prix :	18.79 euros (1 fl 3 ml collyre à 0,1 mg/ml).
	18.79 euros (1 fl 3 ml collyre à 0,3 mg/ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS
4, place de la Défense. 92400 Courbevoie
Tél : 01 49 07 83 00. Fax : 01 49 07 83 01

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