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ACTOS®


pioglitazone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 15 mg (rond, convexe ; marqué « 15 » sur une face et « Actos » sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) et à 30 mg (rond, plat ; marqué « 30 » sur une face et « Actos » sur l'autre face ; blanc à blanc cassé) :  Boîtes de 28 et de 84, sous plaquettes thermoformées.


COMPOSITION

 p cp
Pioglitazone (DCI) chlorhydrate exprimé en pioglitazone 
15 mg
ou30 mg
Excipients (communs) : carmellose calcique, hyprolose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

La pioglitazone est indiquée dans le traitement du patient diabétique de type 2 :
  • En monothérapie chez le patient, en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlé par le régime ou l'exercice physique et chez qui la metformine est contre-indiquée ou non tolérée.
  • En bithérapie orale en association avec :
    • la metformine, chez le patient en particulier en surpoids, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par metformine ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant ;
    • un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez le patient intolérant à la metformine ou pour lequel la metformine est contre-indiquée, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
  • En triple association orale avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant chez les patients, en particulier en surpoids, chez lesquels les associations en bithérapie ci-dessus ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
La pioglitazone est également indiquée en association avec l'insuline chez les patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par l'insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
  • Le traitement par la pioglitazone peut être initié à la dose de 15 mg ou 30 mg en une seule prise quotidienne. La dose pourra être augmentée progressivement jusqu'à la dose de 45 mg en une seule prise quotidienne.
  • En association à l'insuline, la dose d'insuline peut être maintenue lors de l'initiation du traitement par pioglitazone. En cas d'hypoglycémie, la dose d'insuline devra être diminuée.
Sujet âgé :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (cf Pharmacocinétique).
Insuffisant rénal :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine > 4 ml/min) ; cf Pharmacocinétique. La pioglitazone ne doit pas être administrée chez les patients dialysés, aucune information n'étant disponible dans cette population.
Insuffisant hépatique :
La pioglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Enfant et adolescent :
En l'absence de données disponibles, l'utilisation de la pioglitazone n'est pas recommandée chez les sujets de moins de 18 ans.
Coût du traitement journalier : Boîtes de 28 cp : 0,79 euro(s) (cp 15 mg) ; 1,16 euro(s) (cp 30 mg).
Boîtes de 84 cp : 0,69 euro(s) (cp 15 mg) ; 0,98 euro(s) (cp 30 mg).

Mode d'administration :

La pioglitazone est administrée par voie orale en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas.


CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
  • Insuffisance cardiaque ou antécédents d'insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV).
  • Insuffisance hépatique.
  • Acidocétose diabétique.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque :
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque (par exemple antécédent d'infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique), les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l'augmenter graduellement.
Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'oedème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Quand la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline, l'apparition de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque, d'une prise de poids et d'oedèmes doit être surveillée. L'insuline et la pioglitazone étant associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème. La pioglitazone doit être arrêtée en cas de dégradation de l'état cardiaque.
Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macrovasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas d'insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité. L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, une attention particulière doit être portée à ces patients.
Surveillance de la fonction hépatique :
De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation (cf Effets indésirables). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique. Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement sur la base de l'évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. En cas d'ictère, le traitement doit être arrêté.
Prise de poids :
Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante. Cette prise de poids serait liée à l'accumulation de graisses, associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.
Hématologie :
Une diminution de 4 % du taux d'hémoglobine moyen et de 4,1 % de l'hématocrite est associée au traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l'hémoglobine de 3 à 4 % et de l'hématocrite de 3,6 à 4,1 %) et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline (diminution de l'hémoglobine de 1 à 2 % et de l'hématocrite de 1 à 3,2 %).
Hypoglycémie :
En raison de l'augmentation de la sensibilité à l'insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d'une bithérapie avec l'insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline pourrait alors s'avérer nécessaire.
Troubles oculaires :
Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedèmes maculaires, avec diminution de l'acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n'a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d'oedèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l'acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.
Autres :
Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes a été observée lors d'une analyse des données issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans.
Des fractures ont été observées chez 2,6 % des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7 % des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3 %) versus un comparateur (1,5 %).
L'incidence des fractures calculée pour 100 patients-années a été de 1,9 fracture chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fracture chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patients-années en plus.
Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1 %, 1,0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5 %, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7 %) versus un comparateur (2,1 %).
Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des femmes traitées par la pioglitazone.
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (cf Grossesse et Allaitement).
La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (par exemple gemfibrozil) ou d'inducteurs (par exemple rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées (cf Interactions).
En raison de la présence de lactose monohydraté, les comprimés d'Actos ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'administration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG Co-A réductase) ne sont pas attendues.
Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur 3 de l'aire sous courbe (AUC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). A l'inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54 % de l'AUC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données adéquates permettant d'évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse. Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance foetale chez des foetus exposés. Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyperinsulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance foetale. Le risque potentiel d'un tel phénomène n'est pas connu chez la femme. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.


Allaitement :

Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. En l'absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables, rapportés à une fréquence supérieure à 0,5 % par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les patients recevant de la pioglitazone dans le cadre d'études en double aveugle, sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d'organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent > 1/10, fréquent > 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent > 1/1000 et < 1/100 ; rare > 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare < 1/10 000 ; non connus (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Pioglitazone en monothérapie :
Troubles oculaires :
  • Fréquent : troubles visuels.
Troubles infectieux :
  • Fréquent : infection respiratoire haute.
  • Peu fréquent : sinusites.
Examens cliniques et paracliniques :
  • Fréquent : prise de poids.
Troubles du système nerveux :
  • Fréquent : hypoesthésie.
  • Peu fréquent : insomnie.
Pioglitazone en association avec la metformine :
Troubles du système sanguin et lymphatique :
  • Fréquent : anémie.
Troubles oculaires :
  • Fréquent : troubles visuels.
Troubles gastro-intestinaux :
  • Peu fréquent : flatulence.
Examens cliniques et paracliniques :
  • Fréquent : prise de poids.
Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs :
  • Fréquent : arthralgie.
Troubles du système nerveux :
  • Fréquent : céphalées.
Troubles rénaux et urinaires :
  • Fréquent : hématurie.
Troubles du système reproducteur et des seins :
  • Fréquent : dysfonction érectile.
Pioglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant :
Troubles auriculaires et de l'oreille interne :
  • Peu fréquent : vertiges.
Troubles oculaires :
  • Peu fréquent : troubles visuels.
Troubles gastro-intestinaux :
  • Fréquent : flatulence.
Troubles généraux et localisés au site d'administration :
  • Peu fréquent : fatigue.
Examens cliniques et paracliniques :
  • Fréquent : prise de poids.
  • Peu fréquent : augmentation de la lactate déshydrogénase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Peu fréquent : augmentation de l'appétit, hypoglycémie.
Troubles du système nerveux :
  • Fréquent : étourdissement.
  • Peu fréquent : céphalée.
Troubles rénaux et urinaires :
  • Peu fréquent : glycosurie, protéinurie.
Troubles cutanés et sous-cutanés :
  • Peu fréquent : sudation.
Pioglitazone en association triple avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant :
Examens cliniques et paracliniques :
  • Fréquent : prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Très fréquent : hypoglycémie.
Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs :
  • Fréquent : arthralgie.
Pioglitazone en association avec l'insuline :
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Fréquent : hypoglycémie.
Troubles généraux et localisés au site d'administration :
  • Très fréquent : oedèmes.
Troubles infectieux :
  • Fréquent : bronchites.
Examens cliniques et paracliniques :
  • Fréquent : prise de poids.
Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs :
  • Fréquent : mal de dos, arthralgie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
  • Fréquent : dyspnée.
Troubles cardiaques :
  • Fréquent : insuffisance cardiaque.
Données après commercialisation :
Troubles oculaires :
  • Non connus : oedème maculaire.
Des oedèmes ont été rapportés chez 6 à 9 % des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d'un an au cours d'essais cliniques contrôlés. Le taux d'oedèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5 %. Les oedèmes étaient en général légers à modérés, ne nécessitant pas l'arrêt du traitement.
Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l'association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les groupes comparateurs, l'addition de sulfamide hypoglycémiant à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l'addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant à une perte de poids moyenne de 1 kg.
Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d'une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin, comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.
Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l'incidence d'une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée, aucune relation de causalité n'a été établie.
Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants, mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macrovasculaire majeure préexistante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque sévère, quand la pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l'insuline, était de 1,6 % supérieure à celle du groupe placebo. Cependant, cela n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l'étude. De rares cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la commercialisation de la pioglitazone, mais plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.
Des données issues des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6 %) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7 %). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3 %) versus un comparateur (1,5 %).
Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1 %) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5 %) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7 %) versus comparateur (2,1 %).

SURDOSAGE

Des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu'aucun symptôme ne soit observé.
Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline. En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antidiabétique oral (thiazolidinedione) ; code ATC : A10BG03.

La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-gamma (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l'animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance ont également été observées.

Le contrôle de la glycémie à jeun et postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2 ; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et postprandiales. Une étude clinique évaluant la pioglitazone vs le gliclazide en monothérapie a été prolongée à 2 ans afin d'évaluer le délai de survenue de l'échec au traitement (défini comme l'apparition d'une HbA1c >= 8 % après les six premiers mois de traitement). L'analyse de Kaplan-Meier a montré un délai plus court de survenue de l'échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans, le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8 %) était maintenu chez 69 % des patients traités avec la pioglitazone, comparé à 50 % des patients traités avec le gliclazide. Dans une étude d'une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l'HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.

Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d'optimisation de trois mois sous insuline ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d'HbA1c de 0,45 % comparativement au groupe qui recevait uniquement l'insuline, et une réduction des doses d'insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.

L'analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques sur 2 ans montrent le maintien de cet effet.

Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.

Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été observée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même temps qu'une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d'une amélioration de l'insulinosensibilité.

Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en comparaison au placebo,avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL-cholestérol. Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-cholestérol. La pioglitazone n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative du niveau de cholestérol LDL comparée au placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude sur 20 semaines, la pioglitazone a réduit l'hypertriglycéridémie post-prandiale, ainsi que les triglycérides à jeun, par un effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence statistiquement significative comparativement au glibenclamide.

Dans Proactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macrovasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. L'âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l'ancienneté moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l'insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 20 % d'accident vasculaire cérébral. Environ 50 % de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d'inclusion. Presque tous les patients (95 %) recevaient des traitements à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).

Bien que l'étude n'ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inférieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu'il n'y a pas de risque cardiovasculaire lié à l'utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l'incidence des oedèmes, de la prise de poids et de l'insuffisance cardiaque a été augmentée. Il n'a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.


PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée ; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80 %.
Distribution :
Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Métabolisme :
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8 et peut-être à de nombreux autres isoformes dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l'efficacité. Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l'efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l'efficacité relative de M-II est minime.
Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l'homme, il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (cf Interactions).
Élimination :
Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55 %) et à un moindre degré dans les urines (45 %). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
Sujet âgé :
A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.
Insuffisant rénal :
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.
Insuffisant hépatique :
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été notés d'une espèce à l'autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance foetale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyperinsulinémie maternelle et à une augmentation de l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance foetale.

Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu'à 2 ans par la pioglitazone.

La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une hyperplasie ont été définies comme le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de pioglitazone provoquait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification des aliments a diminué significativement l'incidence des tumeurs sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle n'était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.

Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris, quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu'à 12 mois par la pioglitazone.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du côlon. La pertinence de cette découverte est inconnue.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.
Pas de précaution particulière de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMMEU/1/00/150/001 ; CIP 3400935563248 (RCP rév 30.03.2010) 28 cp 15 mg.
EU/1/00/150/017 ; CIP 3400937168809 (RCP rév 30.03.2010) 84 cp 15 mg.
EU/1/00/150/004 ; CIP 3400935563538 (RCP rév 30.03.2010) 28 cp 30 mg.
EU/1/00/150/020 ; CIP 3400937169110 (RCP rév 30.03.2010) 84 cp 30 mg.
  
Prix :22.17 euros (28 comprimés à 15 mg).
57.79 euros (84 comprimés à 15 mg).
32.41 euros (28 comprimés à 30 mg).
82.70 euros (84 comprimés à 30 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.


Laboratoires TAKEDA
11-15, quai de Dion-Bouton. 92816 Puteaux cdx
Standard : Tél : 01 46 25 16 16. Fax : 01 46 97 00 11
Info médic et pharmacovigilance :
Tél : 01 46 25 12 00

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