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TRIZIVIR®

abacavir, lamivudine, zidovudine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 300 mg/150 mg/300 mg (oblong, gravé « GX LL1 » sur une face, bleu-vert) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées opaques.

COMPOSITION

	p cp
Abacavir (DCI) sulfate exprimé en abacavir	300 mg
Lamivudine (DCI)	150 mg
Zidovudine (DCI)	300 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium. Pelliculage : Opadry Green 03B11434 (hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, laque aluminium de carmin d'indigo, oxyde de fer jaune).

INDICATIONS

Traitement des patients adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Cette association fixe remplace les trois substances actives (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément aux mêmes doses. Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Le choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentiels d'adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur l'efficacité attendue et sur le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.
La démonstration du bénéfice de Trizivir est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n'ayant jamais ou peu reçu d'antirétroviraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l'objet d'une attention particulière (cf Pharmacodynamie).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Le dépistage est également recommandé avant de réintroduire l'abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n'est pas connu, et qui ont précédemment toléré l'abacavir (cf Conduite à tenir après une interruption du traitement par Trizivir). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Chez l'adulte (>= 18 ans), la posologie recommandée de Trizivir est de 1 comprimé deux fois par jour.
Coût du traitement journalier : 20,39 euro(s).Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l'une des substances actives de Trizivir est nécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) est disponible séparément.

Insuffisance rénale :: Aucun ajustement posologique d'abacavir n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d'une diminution de leur clairance et une adaptation posologique de ces médicaments peut être nécessaire. Il est donc recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine <= 50 ml/min), en se référant au résumé des caractéristiques de chacun des médicaments. Trizivir ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Trizivir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications, Pharmacocinétique).

Personnes âgées :: Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l'âge.

Population pédiatrique :: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Trizivir chez les enfants n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Ajustement posologique recommandé chez les patients ayant une mauvaise tolérance hématologique :: Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1 x 10⁹/l (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi). Comme l'ajustement posologique de Trizivir n'est pas possible, l'administration séparée de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chacun de ces médicaments.

Mode d'administration :

Trizivir peut être pris au cours ou en dehors des repas.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients : cf Informations encadrées sur les réactions d'hypersensibilité dans les rubriques Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables.

Insuffisance rénale au stade terminal.
Insuffisance hépatique.
Troubles hématologiques sévères (taux de neutrophiles < 0,75 × 10⁹/l ou taux d'hémoglobine < 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l), en raison de la présence de zidovudine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les mises en garde et précautions d'emploi liées à l'abacavir, à la lamivudine et à la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n'y a pas de mises en garde ni de précautions supplémentaires spécifiques à l'association Trizivir.

Réaction d'hypersensibilité (cf Effets indésirables) :

Dans un essai clinique, 3,4 % des sujets non porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et traités par abacavir ont développé une réaction d'hypersensibilité.

Des études ont montré que le portage de l'allèle HLA-B*5701 est associé à un risque significativement majoré de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. D'après les résultats de l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant de débuter le traitement, suivi de la non-prescription d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a réduit significativement l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir. Dans des populations similaires à celles incluses dans l'étude PREDICT-1, il est estimé que 48 % à 61 % des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 développeraient une réaction d'hypersensibilité pendant leur traitement par l'abacavir, comparés à 0 % à 4 % des patients, non porteurs de cet allèle.

Ces résultats sont cohérents avec ceux des précédentes études rétrospectives.

Par conséquent, avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Le dépistage est également recommandé avant de réintroduire l'abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n'est pas connu, et qui ont précédemment toléré l'abacavir (cf Conduite à tenir après une interruption du traitement par Trizivir). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701, à moins qu'aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance (cf Indications).

Chez tout patient traité par l'abacavir, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique. Il est à noter que parmi les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité cliniquement suspectée, certains ne portaient pas l'allèle HLA-B*5701. En conséquence, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701, il est important d'interrompre définitivement le traitement par l'abacavir et de ne jamais réintroduire l'abacavir si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la situation clinique, du fait du risque de réaction grave, voire même fatale.

Un test épicutané a été utilisé en tant qu'outil de recherche dans l'étude PREDICT-1 mais n'a pas d'utilité dans la prise en charge clinique des patients. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé en pratique clinique.

Description clinique :
Les réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d'une affection systémique. Lors de la quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou un rash.
D'autres signes et symptômes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires à type de dyspnée, maux de gorge, toux et observations d'anomalies sur la radiographie du thorax (principalement des infiltrats, qui peuvent être localisés), des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales, et peuvent conduire à une erreur entre un diagnostic d'hypersensibilité et d'affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou de gastroentérite. Les autres signes ou symptômes de réaction d'hypersensibilité fréquemment observés peuvent inclure : léthargie ou malaise et troubles ostéomusculaires (myalgies, rarement myolyse, arthralgies).
Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Les symptômes disparaissent habituellement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
Prise en charge clinique :
Les symptômes d'hypersensibilité apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir. Ces réactions peuvent cependant survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement par Trizivir, avec une consultation tous les 15 jours.
Quel que soit leur statut HLA-B*5701, les patients chez qui une réaction d'hypersensibilité est diagnostiquée au cours du traitement doivent immédiatement arrêter leur traitement par Trizivir.
Trizivir, ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (exemple : Kivexa, Ziagen), ne doit jamais être réadministré chez les patients ayant arrêté le traitement en raison d'une réaction d'hypersensibilité. La reprise du traitement par l'abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
Afin d'éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Trizivir doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, même si d'autres diagnostics sont possibles (par exemple : affections respiratoires, syndrome pseudogrippal, gastroentérite ou réactions liées à d'autres traitements).
Une attention particulière est nécessaire pour les patients débutant simultanément un traitement par Trizivir et par d'autres médicaments pouvant induire une toxicité cutanée (tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse - INNTI). Il est, en effet, actuellement difficile de distinguer les éruptions induites par ces produits des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir.
Conduite à tenir après une interruption du traitement par Trizivir :
Si le traitement par Trizivir a été interrompu quelle qu'en soit la raison et qu'une reprise du traitement est envisagée, le motif de l'arrêt doit être clairement établi afin d'identifier si le patient avait présenté un des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité, quel que soit son statut HLA-B*5701. Si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, le traitement par Trizivir, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir (exemple : Kivexa, Ziagen), ne doit pas être réintroduit.
Des réactions d'hypersensibilité d'apparition rapide - mettant parfois en jeu le pronostic vital - ont été rapportées chez des patients après la reprise du traitement par l'abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l'arrêt du traitement. Le symptôme isolé de réaction d'hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était un rash. De plus, une réaction d'hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire patients précédemment considérés comme tolérant l'abacavir). Dans les deux cas, s'il est décidé de réadministrer Trizivir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Le dépistage du portage de l'allèle HLA-B*5701 est recommandé avant de réintroduire l'abacavir chez des patients dont le statut HLA-B*5701 n'est pas connu, et qui ont précédemment toléré l'abacavir. La réintroduction de l'abacavir chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 n'est pas recommandée et ne doit être considérée que dans le cadre de circonstances exceptionnelles, où le bénéfice attendu du traitement l'emporte sur le risque encouru, et à condition que la réintroduction de l'abacavir se fasse sous étroite surveillance médicale.
Informations devant être absolument communiquées au patient :
Les prescripteurs doivent s'assurer que les patients ont pleinement connaissance des informations suivantes concernant la réaction d'hypersensibilité :
- Les patients doivent être informés du risque de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir pouvant entraîner une réaction susceptible de menacer le pronostic vital, voire d'entraîner un décès, et de l'augmentation du risque de réaction d'hypersensibilité s'ils sont porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
- Les patients doivent être informés qu'un patient non porteur de l'allèle HLA-B*5701 peut tout de même développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, tout patient développant des signes et symptômes pouvant être liés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir doit immédiatement contacter son médecin.
- Il faut rappeler aux patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir qu'ils ne doivent jamais reprendre un traitement par Trizivir ni par tout autre médicament contenant de l'abacavir (exemple : Kivexa, Ziagen), quel que soit leur statut HLA-B*5701.
- Afin d'éviter toute reprise du traitement par Trizivir, il sera demandé aux patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité de restituer les comprimés restants de Trizivir à la pharmacie.
- Les patients ayant interrompu Trizivir quelle qu'en soit la raison, et en particulier en raison d'effets indésirables ou d'autres affections, doivent être avisés de contacter leur médecin avant toute reprise du traitement.
- Les patients doivent être informés de l'importance d'une prise régulière de Trizivir.
- Il faut demander à chaque patient de lire la notice incluse dans la boîte de Trizivir. Une carte de mise en garde est également incluse dans cette boîte. Il convient d'informer les patients qu'il est important de retirer cette carte et de la conserver sur eux en permanence.

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).; L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.; L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.; Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.; L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie :: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces effets indésirables ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).

Effets indésirables hématologiques :: Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux doses les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Trizivir (cf Contre-indications). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.; Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d'anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Trizivir, ou en cas d'insuffisance médullaire préexistante (taux d'hémoglobine < 9 g/dl ou 5,59 mmol/l, ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 × 10⁹/l), une adaptation des doses de zidovudine peut être recommandée (cf Posologie et Mode d'administration). Dans ce cas, et sachant qu'une adaptation des doses de Trizivir n'est pas possible, l'administration séparée de la zidovudine, de l'abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Pancréatite :: De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Trizivir doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Atteinte hépatique :: Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Zeffix.; La tolérance et l'efficacité de Trizivir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Trizivir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique (cf Contre-indications).; Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.; Si le traitement par Trizivir est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf RCP de Zeffix).; Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C :: L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Interactions).

Enfants et adolescents :: Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation de Trizivir n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d'hypersensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes :: Les patients devront être informés que Trizivir, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l'infection par le VIH, et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Infarctus du myocarde :: Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription de Trizivir doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Autres :: Les patients doivent être informés qu'à ce jour il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH sous traitement antirétroviral, y compris par Trizivir. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.; A ce jour, les données sur l'efficacité et la tolérance de Trizivir coadministré avec des INNTI ou avec des IP sont insuffisantes (cf Pharmacodynamie).; L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Trizivir est l'association d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des trois composants de ce médicament peuvent se produire avec Trizivir.
La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme réduit, d'une faible liaison aux protéines plasmatiques et d'une élimination essentiellement rénale de la lamivudine. La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuronoconjugué inactif. Les médicaments éliminés essentiellement par métabolisme hépatique, en particulier par glucuronoconjugaison, peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine. Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l'abacavir, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses entre l'abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine lors des études cliniques.
Les interactions listées ci-dessous ne doivent pas être considérées comme exhaustives mais sont représentatives des classes de médicaments pour lesquelles une attention particulière doit être apportée.

Interactions avec l'abacavir :

Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l'abacavir, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses entre l'abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible. Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir, et l'abacavir n'est pas un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. De même, pour les concentrations d'abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6 n'a été observée in vitro. Le risque d'interactions avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible.

Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l'UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d'abacavir.

Le métabolisme de l'abacavir est modifié par l'administration concomitante d'éthanol avec une augmentation d'environ 41 % de l'aire sous la courbe (ASC) de l'abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l'éthanol.

Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.

Lors d'une étude pharmacocinétique, la coadministration de 600 mg d'abacavir deux fois par jour avec la méthadone a entraîné une réduction de 35 % de la Cmax de l'abacavir et un allongement d'une heure du Tmax sans changement de l'ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. Par conséquent, un effet inducteur enzymatique ne peut être exclu. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'abacavir devront être surveillés afin de détecter les symptômes évocateurs d'un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un retitrage de la méthadone pouvant ponctuellement s'avérer nécessaire.

Interactions avec la lamivudine :

Des interactions potentielles avec d'autres médicaments coadministrés avec Trizivir doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (exemple : triméthoprime). Les analogues nucléosidiques (exemple : zidovudine, didanosine et zalcitabine) et d'autres médicaments (exemple : ranitidine, cimétidine) sont éliminés partiellement par ce mécanisme mais n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine.

L'administration de triméthoprime et de sulfaméthoxazole aux doses respectives de 160 mg et 800 mg entraîne une augmentation de 40 % de l'exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il n'y a pas d'interaction avec le sulfaméthoxazole. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter les doses de la lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale (cf Posologie et Mode d'administration). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l'administration concomitante de Trizivir et de cotrimoxazole est indiquée, une surveillance clinique est nécessaire.
La coadministration de Trizivir et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose devrait être évitée.

En l'absence de données complémentaires, la coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.

La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine lorsque ces deux médicaments sont administrés de manière concomitante. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser Trizivir en association avec la zalcitabine.

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l'isoenzyme CYP 3A, les interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont donc peu probables (exemple : IP et analogues non nucléosidiques).

Interactions avec la zidovudine :

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l'ASC de la zidovudine de 48 % ± 34. La signification clinique de cette diminution n'est cependant pas connue. Une adaptation des doses de zidovudine dans ce cas précis n'a pas été évaluée.

Des données limitées suggèrent que le probénécide augmente la demi-vie moyenne et l'ASC de la zidovudine en fonction du temps, par diminution de la glucuronoconjugaison. L'excrétion rénale du dérivé glucuronoconjugué (et peut-être de la zidovudine) est réduite en présence de probénécide. Les patients recevant les deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.

De faibles taux plasmatiques de phénytoïne ont été signalés chez quelques patients traités par la zidovudine, excepté dans un cas où des concentrations élevées ont été retrouvées. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant Trizivir et la phénytoïne.

Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de zidovudine et de comprimés d'atovaquone a provoqué une baisse de la clairance de la zidovudine administrée par voie orale, entraînant une augmentation de 35 % ± 23 de l'ASC de la zidovudine. Le mode d'interaction n'est pas connu. Des concentrations plus élevées en atovaquone pouvant être obtenues lors de la prise d'atovaquone sous forme de suspension, cela pourrait entraîner des modifications plus importantes de l'ASC de la zidovudine lorsque l'atovaquone est administré sous forme de suspension. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de cette augmentation n'est pas connue.

L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, administrés avec la zidovudine, entraînent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l'ASC de la zidovudine. Les données cliniques étant limitées, la signification clinique n'est pas connue. En cas d'utilisation simultanée de zidovudine et d'acide valproïque, de fluconazole ou de méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine lorsqu'elle sont associées, par conséquent, l'utilisation concomitante de Trizivir avec la stavudine est à éviter (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par associations d'antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

L'administration concomitante, particulièrement lors d'un traitement d'attaque, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques (tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où l'association de Trizivir avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la dose de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.

Des données limitées provenant d'essais cliniques n'ont pas montré de risque accru d'effets indésirables liés à la zidovudine lors d'associations avec le cotrimoxazole (cf ci-dessus : informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

La coadministration de Trizivir et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis carinii (PCP) et de la toxoplasmose devrait être évitée.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de Trizivir et celle de clarithromycine.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de Trizivir n'est pas recommandée au cours de la grossesse. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Trizivir chez la femme enceinte. Un passage transplacentaire de la lamivudine et de la zidovudine a été observé dans l'espèce humaine et confirmé chez l'animal pour l'abacavir. Des études conduites chez l'animal avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les substances actives de Trizivir peuvent inhiber la réplication de l'ADN, particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, ce qui présente un risque potentiel pour le foetus.

Allaitement :

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. Il est vraisemblable que l'abacavir soit sécrété dans le lait maternel humain, bien que ceci reste à confirmer. Il est donc recommandé aux mères traitées par Trizivir de ne pas allaiter leur enfant. De plus, et quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d'éviter la transmission postnatale du virus.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Trizivir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Trizivir doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d'emploi :

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Trizivir contenant de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Hypersensibilité à l'abacavir (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) :

Dans une étude clinique, 3,4 % des sujets non porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et traités par abacavir ont développé une réaction d'hypersensibilité.

Dans certains cas, les réactions d'hypersensibilité ont menacé le pronostic vital, voire entraîné une évolution fatale, malgré la prise de précautions. Ces réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d'une affection systémique.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou un rash (habituellement maculopapuleux ou urticarien), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni rash.

Les signes et symptômes associés à une hypersensibilité à l'abacavir sont résumés dans le tableau 1. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation.

Chez certains patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué était une gastroentérite, une affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou un syndrome pseudogrippal. Ce retard dans le diagnostic d'une réaction d'hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par l'abacavir et a conduit à une réaction d'hypersensibilité plus sévère, voire au décès. De ce fait, le diagnostic de réaction d'hypersensibilité doit systématiquement être évoqué chez les patients présentant de tels symptômes.

Les symptômes apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (délai médian d'apparition : 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les deux premiers mois de traitement par l'abacavir, avec une consultation tous les 15 jours.

Il est vraisemblable qu'un traitement intermittent puisse augmenter le risque de sensibilisation, et donc de survenue de réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives. Les patients doivent donc être avertis de l'importance d'une prise régulière de Trizivir.

La reprise du traitement par Trizivir (ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir) après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès. Quel que soit leur statut HLA-B*5701, les patients développant une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter Trizivir. Chez ces patients, le traitement par Trizivir, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir (exemple : Kivexa, Ziagen), ne doit jamais être réintroduit.

Afin d'éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Trizivir doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, même si d'autres diagnostics sont possibles (par exemple : affections respiratoires, syndrome pseudogrippal, gastroentérite ou réactions liées à d'autres traitements).

Des réactions d'hypersensibilité d'apparition rapide - mettant parfois en jeu le pronostic vital - ont été rapportées chez des patients après la reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l'arrêt du traitement. Le symptôme isolé de réaction d'hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était un rash. De plus, une réaction d'hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité. Dans les deux cas, s'il est décidé de réadministrer Trizivir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Chaque patient doit être averti de la possibilité de survenue d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.

Tableau 1 : Résumé des signes et symptômes associés à une hypersensibilité à l'abacavir.
Classe organe	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Lymphopénie, lymphadénopathie
Affections du système immunitaire	Anaphylaxie
Affections du système nerveux	Céphalées^, paresthésie, léthargie^
Affections oculaires	Conjonctivite
Affections vasculaires	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée^, maux de gorge, toux^, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire
Affections gastro-intestinales	Nausées^, vomissements^, diarrhée^, douleurs abdominales^, ulcérations buccales
Affections hépatobiliaires	Hépatite, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash (habituellement maculopapuleux ou urticariens)^*
Affections musculosquelettiques et systémiques	Myalgies^*, rarement myolyse, arthralgies
Affections du rein et des voies urinaires	Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre^, malaise^, oedème
Investigations	Perturbation du bilan hépatique^*, élévation de la créatine phosphokinase, élévation de la créatinine

^* signes et symptômes rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives de Trizivir :

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 2. Ils sont listés par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d'hypersensibilité si l'un de ces symptômes est observé.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec chacune des trois substances actives de Trizivir.

Important : Pour toute information sur l'hypersensibilité à l'abacavir, se référer à l'encadré détaillant l'hypersensibilité à l'abacavir ci-dessus et au tableau 1.

Abacavir	Lamivudine	Zidovudine
Affections hématologiques et du système lymphatique
	- Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie - Très rare : érythroblastopénie	- Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie - Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire - Rare : érythroblastopénie - Très rare : anémie aplasique
Affections du système immunitaire
- Fréquent : hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
- Fréquent : anorexie		- Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie
Affections psychiatriques
		- Rare : anxiété, dépression
Affections du système nerveux
- Fréquent : céphalées	- Fréquent : céphalées, insomnie - Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie)	- Très fréquent : céphalées - Fréquent : vertiges - Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions.
Affections cardiaques
		- Rare : cardiomyopathie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	- Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal	- Peu fréquent : dyspnée - Rare : toux
Affections gastro-intestinales
- Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée - Rare : pancréatite	- Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée - Rare : hyperamylasémie, pancréatite	- Très fréquent : nausées - Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée - Peu fréquent : flatulence - Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite
Affections hépatobiliaires
	- Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) - Rare : hépatite	- Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie - Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- Fréquent : rash (sans symptôme systémique) - Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell	- Fréquent : rash, alopécie	- Peu fréquent : rash et prurit - Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs
Affections musculosquelettiques et systémiques
	- Fréquent : arthralgie, troubles musculaires - Rare : rhabdomyolyse	- Fréquent : myalgie - Peu fréquent : myopathie
Affections du rein et des voies urinaires
		- Rare : polliakurie
Affections des organes de reproduction et du sein
		- Rare : gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
- Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue	- Fréquent : fatigue, malaise, fièvre	- Fréquent : malaise - Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie - Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudogrippal

Description de certains effets indésirables :

Effets indésirables rapportés avec l'abacavir :: La plupart des effets listés ci-dessus surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée. Si le traitement par Trizivir a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s'il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :: Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'anémie peut nécessiter des transfusions.; L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :: Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Lipodystrophie/anomalies métaboliques :: Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).; Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Ostéonécrose :: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH, ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour avec Trizivir.
Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n'est survenu et l'évolution a toujours été favorable.
Des doses uniques d'abacavir <= 1200 mg et des doses quotidiennes <= 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais facilitent l'élimination du métabolite glucuronoconjugué. Aucune information n'est disponible concernant l'intérêt de la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse pour l'abacavir.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux (code ATC : J05AR04).

Mécanisme d'action :

L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.

Au niveau intracellulaire, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de dérivés monophosphates à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, limitant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l'ADN-polymérase cellulaire.

La lamivudine présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l'inhibition de la réplication du VIH en culture cellulaire. Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l'abacavir est associé à la névirapine ou à la zidovudine. Un effet additif a été observé lors de l'association de l'abacavir avec la didanosine, la stavudine et la lamivudine.

Résistance in vitro :: La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.; Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE₅₀ par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux) :

Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans une étude clinique pivot portant sur Combivir (association fixe de lamivudine et de zidovudine), la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liée à un INTI (15 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (78 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %) et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous). Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8 %).

Traitement	Abacavir + Combivir
Nombre de sujets	282
Nombre d'échecs virologiques	43
Nombre de génotypes sous traitement	40 (100 %)
K65R	0
L74V	0
Y115F	0
M184V/I	34 (85 %)
TAMs^*	3 (8 %)

^* Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM)

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %). De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de coadministration avec la zidovudine (ZDV) [K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 % ; L74V : sans ZDV : 51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %].

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (<= 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaient présentes (p <= 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion	Semaine 4 (N = 166)
Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion	N	Variation de l'ARNv (log₁₀ c/ml) : valeur moyenne	Pourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml
Aucune	15	- 0,96	40 %
M184V isolée	75	- 0,74	64 %
Une seule mutation liée aux INTI	82	- 0,72	65 %
Deux mutations liées aux INTI	22	- 0,82	32 %
Trois mutations liées aux INTI	19	- 0,30	5 %
Au moins quatre mutations liées aux INTI	28	- 0,07	11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée :: La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1.; La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.; Les résistances croisées entre l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

Expérience clinique :

L'association abacavir-lamivudine-zidovudine a été comparée à l'association indinavir-lamivudine-zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d'essai prématurées (42 % des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n'a pu être établie quant à l'équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu'un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d'associations contenant l'abacavir et celui contenant l'indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (<= 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter, ITT : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir), les résultats ont été en faveur de l'association contenant de l'indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir).

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé trois schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l'association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les 3 nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - HIV > 200 copies/ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/ml était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de suivi des données de tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les deux autres bras ont été poursuivis en maintenant l'aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
Échec virologique (ARN - VIH > 200 copies/ml)	32 semaines	26 %	16 %	13 %
Échec virologique (ARN - VIH > 200 copies/ml)	144 semaines	-	26 %	25 %
Succès virologique (ARN - VIH < 50 copies/ml)	48 semaines	63 %	80 %	86 %

Lors d'une étude clinique en cours chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, l'association abacavir-lamivudine-zidovudine a montré un effet antiviral comparable à celui de l'association nelfinavir-lamivudine-zidovudine après 16 semaines de traitement.

Chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, l'association abacavir-lamivudine-zidovudine est supérieure à l'association lamivudine-zidovudine pour le maintien de la réponse virologique (charge virale) après 48 semaines de traitement. Dans une population similaire, le maintien de la réponse antivirale après 120 semaines de traitement a été démontré chez environ 70 % des patients.

Lors d'un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités par l'association abacavir, lamivudine, zidovudine et efavirenz, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était d'environ 90 %, dont 80 % avaient une charge virale < 50 copies/ml après 24 semaines de traitement.

Chez les patients ayant une charge virale initiale faible (< 5000 copies/ml) et peu exposés à un traitement antirétroviral, l'ajout de l'abacavir au traitement préalable comprenant la lamivudine et la zidovudine a eu un impact modéré sur la charge virale à 48 semaines.

Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'utilisation de Trizivir chez les patients lourdement prétraités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients à un stade avancé de la maladie (taux de CD4 < 50/mm³).

Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette association de nucléosides dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l'origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine.

A ce jour, les données sur l'efficacité et la tolérance de Trizivir, coadministré avec des INTI ou des IP, sont insuffisantes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.; Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après coadministration d'un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d'un comprimé d'abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration de Trizivir seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l'étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Trizivir.; Une étude a évalué la bioéquivalence entre Trizivir comprimé et la coadministration abacavir 300 mg comprimé-lamivudine 150 mg comprimé-zidovudine 300 mg comprimé. L'influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d'absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l'ASC_0-infini et la Cmax a été démontrée entre Trizivir et la coadministration abacavir 300 mg comprimé-lamivudine 150 mg comprimé-zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d'absorption de Trizivir, avec une légère diminution de la Cmax (moyenne : 18 à 32 %) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d'absorption (ASC_0-infini). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n'est recommandée lors de l'administration de Trizivir.; Les valeurs plasmatiques moyennes, à l'équilibre, de Cmax d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration de Trizivir à la dose recommandée (1 comprimé 2 fois par jour), sont respectivement de 3,49 µg/ml (coefficient de variation [CV] : 45 %), 1,33 µg/ml (CV : 33 %) et 1,56 µg/ml (CV : 83 %). Les valeurs correspondantes de Cmin n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 µg/ml (CV : 70 %) pour la lamivudine et 0,01 µg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes de l'aire sous la courbe : ASC 0=> 12 h de l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, sont respectivement de 6,39 µg × h/ml (CV : 31 %), 5,73 µg × h/ml (CV : 31 %) et 1,50 µg × h/ml (CV : 47 %).; Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de coadministration avec la lamivudine. Toutefois, l'exposition globale (ASC) n'a pas été significativement modifiée. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l'abacavir.

Distribution :: Après injection intraveineuse d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à l'albumine sérique in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.; Des interactions médicamenteuses mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Trizivir.; Les données montrent que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hématoméningée et diffusent dans le liquide céphalorachidien (LCR). 2 à 4 heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 0,12 et 0,50. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n'est pas connue.; Les études réalisées avec l'abacavir ont montré un ratio des ASC d'abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de Cl50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Biotransformation :: La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d'un faible taux de liaison protéique.; Le composé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé aux niveaux plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino 3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.; L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool-déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.

Élimination :: La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <= 50 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration).; Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.; La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivie d'une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.

Populations spécifiques :

Insuffisants hépatiques : aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Trizivir chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique. L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d'un facteur 1,89 (1,32 ; 2,70) et 1,58 (1,22 ; 2,04). Aucune recommandation de réduction des doses n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation plasmatique en abacavir. La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Les concentrations plasmatiques de l'abacavir peuvent être variables et augmenter considérablement chez ces patients (cf Contre-indications).
Insuffisants rénaux : la demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale.
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.
Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine <= 50 ml/min), il est recommandé d'administrer séparément l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine, car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L'administration de Trizivir est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (cf Contre-indications).
Sujets âgés : aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez l'animal, aucune donnée n'est disponible après traitement par l'association abacavir-lamivudine-zidovudine.

Les principaux effets toxiques observés après administration de ces trois médicaments ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité :: L'abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. Ces résultats sont en accord avec les données disponibles pour les autres analogues nucléosidiques.; La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'homme. Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucleus chez la souris et le rat, après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints du sida et traités par la zidovudine.; Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-foetale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l'homme. Chez les foetus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du foetus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats est inconnue.; L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées. Tout risque potentiel chez l'homme devra donc être évalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.; Le potentiel carcinogène de l'association abacavir-lamivudine-zidovudine n'a pas été testé.; Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n'a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.; Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12^e au 18^e jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel à terme).; Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses <= 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10^e jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d'une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.; En conclusion, même si les données de carcinogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique démontré.; Les études de carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.; La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l'homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.

Toxicité à doses répétées :: Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'homme.; Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d'abacavir sur une période de deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Toxicologie de la reproduction :: Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.; Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses maternotoxiques chez des rats femelles pendant la période d'organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations foetales. Aucune preuve de l'augmentation de la fréquence d'anomalies foetales n'a été cependant observée aux doses plus faibles.; Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et foetal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des foetus, un oedème foetal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryofoetale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.; Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Il en est de même pour la lamivudine et la zidovudine. Aucun effet de la zidovudine sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l'homme n'a été mis en évidence.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
AMM	EU/1/00/156/002 ; CIP 3400936109285 (RCP rév 29.11.2010).


Prix :	611.81 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9225901 (comprimé) : 9.026 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare UK Ltd. 980 Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9GS. Royaume-Uni.

VIIV HEALTHCARE SAS
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 69 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 39 17 69 69. Fax : 01 39 17 69 70 E-mail : infomed@viivhealthcare.com

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