CARDENSIEL®

bisoprolol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 1,25 mg (rond ; blanc) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé sécable à 2,5 mg (en forme de coeur ; blanc) :  Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé pelliculé sécable à 3,75 mg (en forme de coeur ; blanc cassé), à 5 mg (en forme de coeur ; blanc jaunâtre), à 7,5 mg (en forme de coeur ; jaune clair) et à 10 mg (en forme de coeur ; orange pâle) :  Boîtes de 30, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Bisoprolol (DCI) hémifumarate	1,25 mg
ou	2,5 mg
ou	3,75 mg
ou	5 mg
ou	7,5 mg
ou	10 mg

Excipients (communs) : Noyau : silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, crospovidone, cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé (cp 1,25 mg). Pelliculage : diméticone, hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane E 171, oxyde de fer jaune E 172 (cp 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg), oxyde de fer rouge E 172 (cp 10 mg), talc (cp 1,25 mg).

INDICATIONS

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques et, éventuellement, des digitaliques (pour de plus amples informations, cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement standard de l'insuffisance cardiaque chronique est composé d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (ou un inhibiteur du récepteur de l'angiotensine en cas d'intolérance aux IEC), d'un bêtabloquant, de diurétiques et, le cas échéant, de glucosides cardiaques. Les patients doivent être stables (sans épisode aigu) à l'instauration du traitement par bisoprolol.
Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant une expérience de la prise en charge des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique.
Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque, de l'hypotension ou de la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et par la suite.
Posologie :

Mode d'administration :

Les comprimés de bisoprolol doivent être pris le matin, avant, pendant ou après le petit déjeuner.

Ils doivent être avalés avec un peu de liquide, et ne doivent pas être mâchés.

CONTRE-INDICATIONS

Le bisoprolol est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique dans les cas suivants :

• Insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotrope intraveineux.
  
• Choc cardiogénique.
  
• Blocs auriculoventriculaires des 2^e et 3^e degrés (non appareillés).
  
• Maladie du sinus.
  
• Bloc sino-auriculaire.
  
• Bradycardie définie par une fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute avant le début du traitement.
  
• Hypotension (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg).
  
• Asthme sévère ou bronchopneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères.
  
• Troubles artériels périphériques occlusifs et phénomène de Raynaud dans leurs formes sévères.
  
• Phéochromocytome non traité (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
  
• Acidose métabolique.
  
• Hypersensibilité au bisoprolol ou à l'un des excipients.
  
• Floctafénine, sultopride (cf Interactions).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants :

• bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes) ;
  
• diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômes d'hypoglycémie pouvant être masqués ;
  
• jeûne strict ;
  
• traitement de désensibilisation en cours ;
  
• bloc auriculoventriculaire du 1^er degré ;
  
• angor de Prinzmetal ;
  
• troubles artériels périphériques occlusifs (une majoration des symptômes peut être observée, notamment en début de traitement) ;
  
• anesthésie générale : chez les patients sous anesthésie générale, le bêtabloquant diminue l'incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l'induction de l'anesthésie, l'intubation et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement bêtabloquant pendant la période de l'intervention chirurgicale. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêtabloquant du fait de son potentiel d'interactions avec d'autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement par bêtabloquant paraît nécessaire avant l'intervention, l'arrêt devra être progressif, et terminé 48 heures avant l'anesthésie.
  

Aucune donnée n'est actuellement disponible sur le traitement de l'insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :

• diabète insulinodépendant (type I) ;
  
• insuffisance rénale sévère ;
  
• insuffisance hépatique sévère ;
  
• cardiomyopathie restrictive ;
  
• cardiopathie congénitale ;
  
• pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique ;
  
• infarctus du myocarde de moins de 3 mois.
  

L'association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil et diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec les antihypertenseurs d'action centrale, n'est en général pas recommandée (pour plus d'information, cf Interactions).
Dans l'asthme ou les autres bronchopneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement bronchodilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire, nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.
Comme les autres bêtabloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et l'intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l'adrénaline ne produit pas toujours l'effet thérapeutique attendu.
Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doivent être traités par des bêtabloquants (dont le bisoprolol) qu'après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.
Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pas être administré avant le traitement alphabloquant.
Les symptômes de la thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement par le bisoprolol.
La mise en route du traitement par le bisoprolol nécessite une surveillance régulière. Pour la posologie et le mode d'administration, se référer à la rubrique concernée.
Le traitement par le bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement, sauf indication formelle.
Pour de plus amples informations, se référer à la rubrique Posologie/Mode d'administration.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

• Floctafénine : en cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.
  
• Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  

Déconseillées :

• Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type diltiazem : effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculoventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêtabloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculoventriculaire.
  
• Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) : l'effet sur le temps de conduction auriculoventriculaire peut être potentialisé et l'effet inotropique négatif augmenté.
  
• Antihypertenseurs d'action centrale comme la clonidine ou d'autres médicaments (par exemple méthyldopa, moxonidine, rilmenidine) : aggravation de l'insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation). L'arrêt brutal du traitement, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêtabloquant, peut augmenter le risque « d'hypertension rebond ».
  

Nécessitant des précautions d'emploi :

• Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la félodipine et l'amlodipine : une majoration du risque d'hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ne peut être exclue.
  
• Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) : l'effet sur la conduction auriculoventriculaire peut être majoré.
  
• Bêtabloquants d'usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes) : les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.
  
• Médicaments parasympathomimétiques : le temps de conduction auriculoventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.
  
• Insuline et hypoglycémiants oraux : majoration de l'effet hypoglycémiant. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signes d'hypoglycémie.
  
• Anesthésiques : diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension (pour plus d'information sur l'anesthésie générale, cf également Mises en garde/Précautions d'emploi).
  
• Digitaliques : diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculoventriculaire.
  
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l'action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.
  
• Médicaments ß-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) : l'association avec le bisoprolol peut diminuer l'effet des deux médicaments.
  
• Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs alpha- et ß-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline) : l'association avec le bisoprolol peut démasquer l'effet vasoconstricteur alpha-adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d'une claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêtabloquants non sélectifs.
  
• Antihypertenseurs ou médicaments pouvant induire une hypotension (par exemple antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) : le risque d'hypotension peut être majoré.
  
• Produits de contraste iodés : en cas de choc ou d'hypotension dus aux produits de contraste iodés, réduction par les bêtabloquants des réactions cardiovasculaires de compensation. Le traitement par le bêtabloquant doit être arrêté chaque fois que cela est possible avant l'exploration radiologique. En cas de poursuite indispensable du traitement, le médecin doit disposer des moyens de réanimation adaptés.
  

A prendre en compte :

• Méfloquine : majoration du risque de bradycardie.
  
• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B) : majoration de l'effet hypotenseur des bêtabloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.
  

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le foetus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le foetus et le nouveau-né. Si le traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer les agents bêta-1 sélectifs.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité. Si le traitement par le bisoprolol s'avère nécessaire, le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance foetale doivent être surveillés. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le foetus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement.

Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Allaitement :

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'administration de bisoprolol.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Dans une étude réalisée chez des patients atteints de cardiopathie ischémique, le bisoprolol n'a pas altéré les capacités de conduite. Cependant, en raison de la variabilité inter-individuelle des réactions au médicament, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être modifiée. Cet effet doit être pris en compte, notamment au début du traitement, en cas de modification du traitement ainsi qu'en cas d'association à l'alcool.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitions suivantes : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000).
Affections cardiaques :

• Très fréquent : bradycardie.
  
• Fréquent : aggravation de l'insuffisance cardiaque.
  
• Peu fréquent : troubles de la conduction auriculoventriculaire.
  

Investigations :

• Rare : élévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT).
  

Affections du système nerveux :

• Fréquent : vertiges, céphalées.
  
• Rare : syncope.
  

Affections oculaires :

• Rare : sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte des lentilles).
  
• Très rare : conjonctivite.
  

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

• Rare : troubles de l'audition.
  

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

• Peu fréquent : bronchospasme chez les patients souffrant d'asthme ou ayant des antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes.
  
• Rare : rhinite allergique.
  

Affections gastro-intestinales :

• Fréquent : troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements, diarrhée, constipation.
  

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

• Rare : réactions d'hypersensibilité (prurit, flush, rash).
  
• Très rare : les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, une alopécie.
  

Affections musculosquelettiques et systémiques :

• Peu fréquent : faiblesse musculaire et crampes.
  

Affections vasculaires :

• Fréquent : sensation de froid ou d'engourdissement dans les extrémités, hypotension.
  
• Peu fréquent : hypotension orthostatique.
  

Troubles généraux :

• Fréquent : asthénie, fatigue.
  

Affections hépatobiliaires :

• Rare : hépatite.
  

Affections des organes de reproduction et du sein :

• Rare : impuissance.
  

Affections psychiatriques :

• Peu fréquent : troubles du sommeil, dépression.
  
• Rare : cauchemars, hallucinations.
  

SURDOSAGE

Suite à un surdosage (par exemple un dosage quotidien de 15 mg au lieu de 7,5 mg), un bloc auriculoventriculaire du 3^e degré, une bradycardie et des vertiges ont été signalés.
En général, les signes le plus couramment rencontrés en cas de surdosage d'un bêtabloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A ce jour, quelques cas de surdosage (maximum : 2000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les patients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients insuffisants cardiaques sont probablement très sensibles.
Il est donc obligatoire, chez ces patients, de débuter le traitement en augmentant progressivement la dose, selon le schéma posologique indiqué dans la rubrique Posologie/Mode d'administration.
En cas de surdosage, le traitement par le bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable.
Compte tenu des actions pharmacologiques prévues et des recommandations pour les autres bêtabloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique :

• Bradycardie : administration d'atropine, par voie IV. Si la réponse est inadaptée, on peut donner, avec précaution, de l'isoprénaline ou un autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.
  
• Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.
  
• Bloc auriculoventriculaire (du 2^e ou 3^e degré) : les patients doivent être surveillés attentivement et traités par perfusion d'isoprénaline ou pose d'un pacemaker, s'il y a lieu.
  
• Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administration, par voie IV, de diurétiques, d'agents inotropes, de vasodilatateurs.
  
• Bronchospasme : administration d'un traitement bronchodilatateur, tel que isoprénaline, médicaments bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.
  
• Hypoglycémie : administration IV de glucose.
  

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : bêtabloquant sélectif (code ATC : C07AB07).

Le bisoprolol est un bêtabloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs bêta-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le bisoprolol ne modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à l'action sur les récepteurs bêta-2. La sélectivité bêta-1 du bisoprolol s'étend au-delà des doses thérapeutiques.

2647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n = 2202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n = 445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (fraction d'éjection <= 35 %, sur la base de l'échocardiographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %).

Une baisse de la fréquence des morts subites (3,6 % par rapport à 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % par rapport à 17,6 %, diminution relative de 36 %) ont été observées.

Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée.

Pendant la mise en route et la titration des doses de bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 % respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la durée totale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.

L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de >= 65 ans, atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <= 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme de conversion, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois soit par du bisoprolol, soit par de l'énalapril.

On a observé une fréquence d'aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initial par le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dans l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque aient montré un taux similaire dans la fréquence du critère primaire composite des décès et hospitalisations à la fin de l'étude (32,4 % dans le groupe d'abord traité par le bisoprolol versus 33,1 % dans le groupe d'abord traité par l'énalapril, pour la population en per-protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant une insuffisance cardiaque chronique dans ses formes faibles à modérées.

Le bisoprolol est également utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'angor.

Lors d'une administration aiguë chez les patients ayant une cardiopathie ischémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, les résistances périphériques, initialement élevées, diminuent.

PHARMACOCINÉTIQUE

La biodisponibilité du bisoprolol est de 90 % environ après administration orale. La fixation du bisoprolol aux protéines plasmatiques est de 30 % environ. Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d'élimination plasmatique de 10 - 12 heures permet d'obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.

Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de la fonction rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l'âge.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 64 ng/ml ± 21 pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 heures ± 5.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les êtres humains, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicité à doses répétées, génotoxicité ou carcinogénicité.

Comme les autres bêtabloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) et embryofoetale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissance réduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais il n'a pas entraîné d'effets tératogènes.

CONDITIONS DE CONSERVATION

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament soumis à une prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie et en médecine interne.

AMM	3400935296818 (2000 rév 25.05.2009) 30 cp à 1,25 mg.
	3400935296986 (2000 rév 25.05.2009) 90 cp à 1,25 mg.
	3400935297068 (2000 rév 25.05.2009) 30 cp à 2,5 mg.
	3400935297129 (2000 rév 25.05.2009) 90 cp à 2,5 mg.
	3400935297297 (2000 rév 25.05.2009) 30 cp à 3,75 mg.
	3400935297419 (2000 rév 25.05.2009) 30 cp à 5 mg.
	3400935312938 (2000 rév 25.05.2009) 30 cp à 7,5 mg.
	3400935313188 (2000 rév 25.05.2009) 30 cp à 10 mg.

Prix :	6.49 euros (30 cp à 5 mg et 10 mg).
	19.19 euros (30 cp à 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg et 7,5 mg).
	50.56 euros (90 cp).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Merck Santé s.a.s.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web :  http://www.merckserono.fr

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