Bienvenue Sur Medical Education

CANCIDAS®

caspofungine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution à diluer pour perfusion à 50 mg ou à 70 mg (compacte ; lyophilisée ; blanche à blanchâtre) : Flacons à usage unique de 10 ml (avec bande aluminium rouge pour Cancidas 50 mg, jaune/orange pour Cancidas 70 mg), boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Caspofungine (DCI) acétate exprimée en caspofungine	50 mg
ou	70 mg

Excipients (communs) : saccharose, mannitol, acide acétique glacial, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Teneur en saccharose : 35,7 mg/flacon à 50 mg ; 50,0 mg/flacon à 70 mg.

INDICATIONS

Traitement de la candidose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques.
Traitement de l'aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B, à des formulations lipidiques d'amphotéricine B et/ou à l'itraconazole.
L'état réfractaire est défini par la progression de l'infection ou par l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours d'un traitement antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Traitement empirique des infections fongiques présumées (notamment à candida ou aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Cancidas doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives.
Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse lente en 1 heure de temps environ. Ne pas mélanger Cancidas à d'autres médicaments ni perfuser la solution avec d'autres médicaments, car aucune donnée n'est disponible sur la compatibilité de Cancidas avec d'autres substances, additifs et médicaments administrés par voie intraveineuse.
Ne pas utiliser comme solvant des solutions contenant du glucose, car Cancidas n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Pour les instructions de reconstitution, cf Modalités de manipulation et d'élimination.
Cancidas doit être administré en une seule perfusion par jour.

Adulte :: Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg par jour à partir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d'administrer Cancidas à la dose de 70 mg par jour (cf Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (cf Pharmacocinétique).

Patient pédiatrique (12 mois à 17 ans) :: Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle du patient (cf Modalités de manipulation et d'élimination : Instructions pour utilisation chez les patients pédiatriques, formule de Mosteller^*). Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour, suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour). Si la dose quotidienne de 50 mg/m² est bien tolérée mais n'apporte pas de réponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour).; L'efficacité et la sécurité d'emploi de Cancidas n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager chez le nouveau-né et le nourrisson (de moins de 3 mois) des doses de Cancidas de 25 mg/m² par jour et chez le nourrisson (de 3 à 11 mois) des doses de 50 mg/m² par jour (cf Pharmacocinétique).; ^* Mosteller RD : Calcul simplifié de la surface corporelle. N Engl J Med 1987 Oct 22 ; 317 (17) : 1098 (Lettre).

Durée de traitement :: La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles >= 500/mm³). En cas d'infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.; La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive sont améliorés et les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.; La durée du traitement de l'aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

Sujet âgé :: Chez les patients âgés (65 ans ou plus), l'aire sous la courbe (ASC) augmente d'environ 30 %. Cependant, aucun ajustement posologique systématique n'est nécessaire. L'expérience de traitement est limitée dans cette tranche d'âge.

Insuffisant rénal :: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinétiques, d'administrer Cancidas à la dose de 35 mg par jour. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Coadministration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques :: Des données limitées suggèrent qu'une augmentation de la dose quotidienne de Cancidas à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doit être envisagée chez l'adulte lorsque Cancidas est coadministré avec certains inducteurs d'enzymes métaboliques (cf Interactions). Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque Cancidas est coadministré avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (cf Interactions), une dose quotidienne de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) devra être envisagée.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des données limitées suggèrent que les levures non candida et les champignons non aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L'efficacité de la caspofungine sur ces micro-organismes fongiques n'a pas été établie.
L'utilisation concomitante de Cancidas et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l'alanine amino-transférase (ALAT) et de l'aspartate amino-transférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l'arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par Cancidas (après sa commercialisation) et par la ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté. Ces données suggèrent que Cancidas peut être utilisé chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de coadministration de Cancidas et de ciclosporine.
Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC est augmentée d'environ 20 % et 75 %, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce cas une exposition plus élevée qu'en cas d'insuffisance hépatique modérée est attendue : Cancidas doit être utilisé avec prudence chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Les données de sécurité d'emploi sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées.
Ce médicament contient du saccharose. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Des études in vitro ont montré que l'acétate de caspofungine n'inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme d'autres substances via le CYP3A4. La caspofungine n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine et ne constitue qu'un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant, dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu être démontré que la caspofungine interfère avec d'autres médicaments.
Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou lors de l'administration de deux doses de 3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné une augmentation de l'ASC de la caspofungine d'environ 35 %. Ces augmentations de l'ASC sont probablement dues à une réduction de la clairance hépatique de la caspofungine. Cancidas n'a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l'administration concomitante de Cancidas et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l'arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par Cancidas (après sa commercialisation) et par la ciclosporine pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de coadministration des deux médicaments.
Cancidas a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26 % chez l'adulte volontaire sain. Pour les patients recevant les deux traitements, un monitorage des concentrations sanguines du tacrolimus et des ajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.
Des essais cliniques réalisés chez l'adulte volontaire sain montrent que l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de Cancidas. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité d'emploi soient limitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire en cas de coadministration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavir ou du mycophénolate de mofétil avec la caspofungine.
La rifampicine a provoqué une augmentation de 60 % de l'ASC de la caspofungine ainsi qu'une augmentation de 170 % de la concentration minimale de la caspofungine lors du premier jour d'une coadministration simultanée des deux médicaments chez des adultes volontaires sains. Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l'administration répétée. Après deux semaines d'administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l'ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient de 30 % inférieures à celles des patients adultes ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme probable de l'interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d'une induction ultérieure du transport de protéines. Il faut s'attendre à des effets similaires avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des données limitées provenant d'études de pharmacocinétique de population indiquent que l'utilisation concomitante de Cancidas avec les substances inductrices, telles qu'efavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l'ASC de la caspofungine. En cas de coadministration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne de Cancidas à 70 mg doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (cf Posologie et Mode d'administration).
Toutes les études d'interactions médicamenteuses chez l'adulte décrites ci-dessus ont été réalisées avec une posologie quotidienne de 50 ou 70 mg de caspofungine. L'interaction de la caspofungine à des doses plus élevées avec d'autres médicaments n'a pas été formellement étudiée.
Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que la coadministration de dexaméthasone et de Cancidas peut réduire de façon cliniquement significative les concentrations de caspofungine au creux de l'effet. Cette constatation peut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, des réductions similaires à celles observées chez l'adulte sont attendues chez les patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque Cancidas est coadministré avec des inducteurs du métabolisme, tels que la rifampicine, l'efavirenz, la névirapine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) doit être envisagée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Pour Cancidas, il n'y a aucune donnée clinique disponible sur l'emploi de la caspofungine au cours de la grossesse. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste. Il n'y a pas de données adéquates concernant l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. Les études de développement chez l'animal ont montré des effets indésirables (cf Sécurité préclinique). Dans les études chez l'animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire. Le risque potentiel pour le foetus humain n'est pas connu.
Chez les mammifères en lactation, la caspofungine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si elle est excrétée dans le lait humain. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de Cancidas sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez l'adulte :

Dans les études cliniques, 1865 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de Cancidas : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 382 patients ayant une candidose invasive, 228 patients ayant une aspergillose invasive, 297 patients ayant des infections à candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l'étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à candida, la majorité des patients ayant des infections à candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants. Les patients inclus dans l'étude aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux traitements concomitants.

La phlébite au site d'injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autres réactions locales ont été : érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration, et sensation de brûlure.

Chez l'ensemble des adultes traités par Cancidas (1780 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100) :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, diminution du nombre des globules blancs.
Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie, coagulopathie, leucopénie, hyperéosinophilie, diminution du nombre de plaquettes, augmentation du nombre de plaquettes, diminution du nombre des lymphocytes, augmentation du nombre des globules blancs, neutropénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypokaliémie.
Peu fréquent : surcharge liquidienne, hypomagnésémie, anorexie, déséquilibre électrolytique, hyperglycémie, hypocalcémie, acidose métabolique.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : anxiété, désorientation, insomnie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : sensations vertigineuses, dysgueusie, paresthésies, somnolence, tremblements, hypoesthésie.

Affections oculaires :

Peu fréquent : ictère oculaire, vision trouble, oedème des paupières, augmentation de la sécrétion lacrymale.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : palpitations, tachycardie, arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive.

Affections vasculaires :

Fréquent : phlébite.
Peu fréquent : thrombophlébite, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, hypertension artérielle, hypotension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée.
Peu fréquent : congestion nasale, douleur pharyngolaryngée, tachypnée, bronchospasme, toux, dyspnée paroxystique nocturne, hypoxie, râles, respiration sifflante.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, diarrhée, vomissements.
Peu fréquent : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, sécheresse de la bouche, dyspepsie, gêne au niveau de l'estomac, ballonnement abdominal, ascite, constipation, dysphagie, flatulence.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des valeurs hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine conjuguée et totale).
Peu fréquent : cholestase, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, ictère, anomalie de la fonction hépatique, hépatotoxicité, trouble de la fonction hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash, prurit, érythème, hyperhidrose.
Peu fréquent : érythème polymorphe, éruption maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, urticaire, eczéma allergique, prurit généralisé, rash érythémateux, rash généralisé, rash morbilliforme, lésion cutanée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : arthralgie.
Peu fréquent : douleur lombaire, douleur aux extrémités, douleur osseuse, faiblesse musculaire, myalgies.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : pyrexie, frissons, prurit au point de perfusion.
Peu fréquent : douleurs, douleur au niveau du cathéter, fatigue, sensation de froid, sensation de chaleur, érythème au point de perfusion, induration au point de perfusion, douleur au point de perfusion, gonflement au point de perfusion, phlébite au point d'injection, oedème périphérique, sensibilité, gêne thoracique, douleur thoracique, oedème du visage, sensation de variation de la température du corps, induration, extravasation au point de perfusion, irritation au point de perfusion, phlébite au point de perfusion, rash au point de perfusion, urticaire au point de perfusion, érythème au point d'injection, oedème au point d'injection, douleur au point d'injection, gonflement au point d'injection, malaise, oedème.

Investigations :

Fréquent : diminution de la kaliémie, diminution de l'albuminémie.
Peu fréquent : élévation de la créatininémie, hématurie microscopique, hypoprotéinémie, protéinurie, allongement du temps de Quick, diminution du temps de Quick, diminution de la natrémie, augmentation de la natrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hypochlorémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypophosphorémie, hyperphosphorémie, hyperuricémie, élévation des gamma-GT, allongement du temps de céphaline activé, diminution du taux de bicarbonates dans le sang, hyperchlorémie, hyperkaliémie, hypertension artérielle, baisse de l'uricémie, présence de sang dans les urines, anomalie du murmure vésiculaire, diminution du gaz carbonique, élévation des concentrations des immunosuppresseurs, élévation de l'INR, cylindres urinaires, leucocyturie et élévation du pH urinaire.

Des symptômes potentiellement liés à l'histamine ont été signalés incluant des cas de rash, oedème du visage, angio-oedème, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme. Des réactions anaphylactiques ont été signalées lors de l'administration de Cancidas.

OEdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et images radiographiques d'infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d'aspergillose invasive.

Cancidas a également été évalué à la dose de 150 mg par jour (pendant une période allant jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes (cf Pharmacodynamie). L'étude a comparé Cancidas à la dose de 50 mg/jour (après une dose de charge de 70 mg à J1) versus 150 mg par jour dans le traitement de la candidose invasive. Dans ce groupe de patients, la sécurité d'emploi de Cancidas à cette dose plus élevée a été généralement similaire à celle des patients recevant Cancidas à la dose de 50 mg par jour. La proportion de patients ayant présenté un effet indésirable grave ou un effet indésirable entraînant l'arrêt de la caspofungine a été comparable dans les 2 groupes de traitement.

Chez l'enfant :

Dans les études cliniques, 171 patients pédiatriques ont reçu des doses uniques ou multiples de Cancidas : 104 patients neutropéniques fébriles, 56 patients avec candidose invasive, 1 patient avec candidose oesophagienne et 10 patients avec aspergillose invasive. Le profil de sécurité global de Cancidas chez l'enfant est généralement comparable à celui de Cancidas chez l'adulte.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100, < 1/10) :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : hyperéosinophilie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension artérielle.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash, prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre.
Fréquent : frissons, douleur au site de perfusion.

Investigations :

Fréquent : diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, élévation du glucose, diminution du phosphore et augmentation du phosphore.

Comme chez l'adulte, les mêmes symptômes liés à l'histamine, ont été rapportés chez le patient pédiatrique.

Depuis la mise sur le marché :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché :

Affections hépatobiliaires : anomalies fonctionnelles hépatiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : gonflement et oedème périphérique.
Investigations : hypercalcémie.

SURDOSAGE

Il a été rapporté que des doses allant jusqu'à 400 mg de caspofungine pendant un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n'ont pas entraîné d'événements indésirables importants cliniquement. La caspofungine n'est pas éliminée par dialyse.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antimycosiques pour usage systémique (code ATC : J02AX04).

L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis. L'acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules de mammifères.

L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d'aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] et Aspergillus candidus [N = 3]). La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l'amphotéricine B et au 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A (pour aspergillus spp) et de la méthode M27-A (pour candida spp), mises au point par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, connu précédemment sous le nom de National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]). Des mutants de candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez certains patients au cours du traitement. Cependant, les techniques standardisées pour le test de sensibilité vis-à-vis des agents antifongiques, y compris les inhibiteurs de la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, n'ont pas été réalisées. Les valeurs des CMI ne doivent pas être utilisées pour présager de l'évolution clinique, car aucune corrélation entre les valeurs des CMI et l'évolution clinique n'a été établie. Le développement in vitro de la résistance à la caspofungine par les espèces d'aspergillus n'a pas été identifié. Au cours de l'expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive n'a pas été observée. L'incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques de candida et d'aspergillus est inconnue.

Candidose invasive chez l'adulte :: 239 patients ont été inclus dans une première étude afin de comparer la caspofungine et l'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. 24 patients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont été des infections systémiques (candidémie) [77 %, n = 186] ainsi qu'une péritonite à candida [8 %, n = 19] ; les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à candida ont été exclus de l'étude. La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine B était de 0,6 à 0,7 mg/kg/j pour les patients non neutropéniques ou de 0,7 à 1,0 mg/kg/j pour les patients neutropéniques. La durée moyenne de traitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à 28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution des symptômes et la clairance microbiologique de l'infection à candida. L'analyse primaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IV de l'étude a porté sur 224 patients ; les taux de réponse favorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont été comparables pour la caspofungine (73 % [80/109]) et l'amphotéricine B (62 % [71/115]) [différence : 12,7 % (IC 95,6 % : - 0,7 ; 26,0)]. Chez les patients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IV de l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine (72 % [66/92]) et dans le groupe amphotéricine B (63 % [59/94]) dans l'analyse primaire d'efficacité (analyse ITTM) [différence : 10,0 % (IC 95,0 % : - 4,5 ; 24,5)]. Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres que sanguines ont été plus limitées. Les taux de réponse favorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungine et de 4/10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sont étayées par les résultats de l'étude sur le traitement empirique.; Dans une seconde étude, des patients ayant une candidose invasive ont reçu des doses quotidiennes de 50 mg/jour de caspofungine (après une dose de charge de 70 mg à J1) ou de 150 mg/jour de caspofungine (cf Effets indésirables). Dans cette étude, la dose de caspofungine était administrée en 2 heures (au lieu de l'administration habituelle en 1 heure). Les patients pour lesquels une endocardite à candida, une méningite ou une ostéomyélite était suspectée ont été exclus de l'étude. Comme il s'agissait d'une étude de traitement de première intention, les patients réfractaires à de précédents traitements antifongiques ont été également exclus. Le nombre de patients neutropéniques inclus dans cette étude était aussi limité (8 %). L'efficacité était un critère secondaire de cette étude. Les patients satisfaisant les critères d'inclusion et recevant une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Les taux de réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofungine ont été similaires dans les 2 groupes de traitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95), respectivement pour les groupes de patients traités par 50 mg de caspofungine et 150 mg de caspofungine (différence 6,3 % [IC 95 % : - 5,9 ; 18,4]).

Aspergillose invasive chez l'adulte :: 69 patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte, non comparative, afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soit réfractaires (progression de la maladie ou absence d'amélioration avec d'autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours [84 % des patients inclus]) ou intolérants (16 % des patients inclus) à d'autres traitements antifongiques standards. La plupart des patients avaient une maladie sous-jacente (hémopathie maligne [n = 24], allogreffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches [n = 18], transplantation d'organe [n = 8], tumeur solide [n = 3], ou autres conditions cliniques [n = 10]). Des définitions rigoureuses, élaborées d'après les « Mycoses Study Group Criteria » ont été utilisées pour le diagnostic d'aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait une amélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signes et des symptômes). La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avec une fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d'experts indépendant a déterminé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de 7 jours par la caspofungine, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable. Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractaires soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36 % (19/53) et de 70 % (7/10), respectivement. Bien que les doses de traitements antifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires fussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour le traitement de l'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durant le traitement avec la caspofungine furent similaires à ceux observés chez les patients qui sont restés réfractaires (2/5 versus 17/48, respectivement). Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ont été de 47 % (21/45) et de 28 % (5/18), respectivement. Parmi les patients ayant une atteinte extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également une affection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponse favorable.

Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles :

1111 patients au total avec fièvre persistante et neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par de l'amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligibles avaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, et avaient une neutropénie (< 500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et une fièvre (> 38,0 °C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuis au moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de 28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentée pouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien toléré mais que la fièvre du patient persistait et que l'état clinique se détériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament de l'étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3 % des patients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d'amphotéricine B liposomale (14,3 % des patients traités). Il y a eu 1095 patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité mesurée en réponse globale favorable et réalisée en intention de traiter modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine (33,9 %) a été aussi efficace que l'amphotéricine B liposomale (33,7 %) [différence 0,2 % ( IC 95,2 % : - 5,6 ; 6,0)].

Une réponse globale favorable devait satisfaire chacun des 5 critères :

Succès thérapeutique quelle que soit l'infection fongique initiale (caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine B liposomale 25,9 % [7/27]).
Absence de survenue d'infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement (caspofungine 94,8 % [527/556] , amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]).
Survie à 7 jours après la fin du traitement de l'étude (caspofungine 92,6 % [515/556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]).
Absence de sortie d'étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à un manque d'efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556]), amphotéricine B liposomale 85,5 % [461/539].
Disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556] , amphotéricine B liposomale 41,4 % [223/539]).

Les taux de réponse à la caspofungine et à l'amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par les aspergillus spp ont été, respectivement de 41,7 % (5/12) et 8,3 % (1/12), et par les candida spp de 66,7 % (8/12) et 41,7 % (5/12). Des infections par des champignons et des levures rares, trichosporon sp (1), fusarium sp (1), mucor sp (1) et rhizopus sp (1) sont survenues chez des patients du groupe caspofungine.

Patients pédiatriques :: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Cancidas ont été évaluées chez des patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniques prospectifs, multicentriques. Le schéma de l'étude, les critères de diagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiques à ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (cf supra).; La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans dans le traitement empirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie, était une étude randomisée, en double aveugle comparant Cancidas (50 mg/m² par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m² à J1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) dans un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patients dans le groupe amphotéricine B liposomale). Les taux de réponse favorable globale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque, étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour Cancidas et 32,2 % (8/25) pour l'amphotéricine B liposomale.; La seconde étude était une étude prospective, ouverte, sans comparateur évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la caspofungine chez les patients pédiatriques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, de candidose oesophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de secours). 49 patients ont été inclus et ont reçu Cancidas à la dose de 50 mg/m² par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m² à J1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d'entre eux ont été inclus dans l'analyse ITTM. Parmi eux, 37 avaient une candidose invasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose oesophagienne. Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, par indication, à la fin du traitement par la caspofungine, était le suivant : 81 % (30/37) dans la candidose invasive, 50 % (5/10) dans l'aspergillose invasive et 100 % (1/1) dans la candidose oesophagienne.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :: La caspofungine est fortement liée à l'albumine. La fraction non liée de caspofungine dans le plasma varie de 3,5 % chez des volontaires sains à 7,6 % chez des patients ayant une candidose invasive. La distribution dans l'organisme joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatique de la caspofungine et est l'étape contrôlant à la fois les phases alpha et bêta de distribution. La distribution dans les tissus a atteint un pic à 1,5 - 2 jours après l'administration lorsque 92 % de la dose a été distribuée dans les tissus. Il est probable qu'une petite fraction de la caspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sous forme de composant apparenté. Par conséquent, l'élimination se produit en l'absence d'équilibre de distribution, et une estimation correcte du volume de distribution de la caspofungine est impossible à obtenir.

Métabolisme :: La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert. Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique et N-acétylation. Deux composés intermédiaires, formés pendant la dégradation de la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisons covalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéines plasmatiques.; Les études in vitro montrent que la caspofungine n'est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P450. Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4 vis-à-vis d'autres médicaments. La caspofungine n'est pas un substrat pour la P-glycoprotéine et ne représente qu'un substrat médiocre pour les enzymes du cytochrome P450.

Élimination et excrétion :: L'élimination de la caspofungine du plasma est lente, la clairance oscillant de 10 à 12 ml/min.; Après perfusion intraveineuse unique d'une durée d'une heure, la concentration plasmatique de caspofungine diminue en plusieurs phases. Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie par une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vie est de 45 heures. C'est le phénomène de distribution, plus que le phénomène d'excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanisme essentiel influençant la clairance plasmatique.; Approximativement 75 % d'une dose marquée par un isotope radioactif était retrouvée 27 jours après son administration : 41 % dans les urines et 34 % dans les fèces. L'excrétion et la biotransformation de la caspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suivent l'administration. L'excrétion est lente et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 à 15 jours. Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % de la dose).; La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non linéaire, mais une accumulation accrue lorsque la dose croît, et une dose-dépendance temporelle pour atteindre un état d'équilibre lors de l'administration de doses multiples.

Populations spéciales :

Une augmentation de l'exposition à la caspofungine a été observée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale et d'une insuffisance hépatique modérée, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés. Généralement, l'augmentation a été modeste et insuffisante pour nécessiter un ajustement de la posologie. Chez les adultes souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou pesant un poids important, un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).

Poids : chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que le poids a une influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine. Les concentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente. Il est prévisible que l'exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soit d'environ 23 % inférieure à celle d'un patient adulte pesant 60 kg (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance hépatique : chez des patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, les ASC ont été augmentées de 20 % et de 75 %, respectivement. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ainsi que chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans une étude à doses multiples, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée a permis d'obtenir une ASC similaire à celle observée chez des adultes dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent le traitement standard (cf Posologie et Mode d'administration).
Insuffisance rénale : dans une étude clinique menée chez des volontaires adultes atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), la pharmacocinétique de la caspofungine à doses uniques de 70 mg a été similaire à celle des témoins. En insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 31 à 49 ml/min), grave (clairance de la créatinine de 5 à 30 ml/min), ou terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min et sous dialyse), les concentrations plasmatiques de caspofungine après dose unique se sont trouvées augmentées de façon modérée (fourchette : 30 à 49 % pour l'ASC).
Cependant, pour les patients adultes atteints de candidose invasive, de candidose oesophagienne ou d'aspergillose invasive recevant des doses quotidiennes multiples de Cancidas 50 mg, une insuffisance rénale légère à grave n'a pas entraîné d'effet significatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement de posologie n'est donc nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale. La caspofungine n'est pas éliminée par dialyse et, par conséquent, une dose supplémentaire n'est pas nécessaire à la suite d'une hémodialyse.
Sexe : les concentrations plasmatiques de caspofungine ont été en moyenne de 17 à 38 % plus élevées chez la femme que chez l'homme.
Sujets âgés : une augmentation modeste de l'ASC (28 %) et de la C24h (32 %) a été observée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculins jeunes. Chez les patients traités de façon empirique ou ayant eu une candidose invasive, un même effet modeste de l'âge a été constaté chez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes.
Race : les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l'on n'a observé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la caspofungine chez les patients de race caucasienne et noire ou chez les sujets hispaniques et métis.
Patients pédiatriques :
- Chez les adolescents (12 à 17 ans) traités par la caspofungine à raison de 50 mg/m² par jour (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0-24h des concentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous les adolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour, et 6 des 8 adolescents ont, en fait, reçu la dose maximale de 70 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plus faibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plus souvent administrée aux adolescents.
- Chez les enfants (2 à 11 ans) traités par la caspofungine à raison de 50 mg/m² par jour (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0-24h des concentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine.
- Chez les jeunes enfants (12 à 23 mois) traités par la caspofungine à la dose de 50 mg/m² par jour (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0-24h des concentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine et à celle des enfants plus âgés (2 à 11 ans) recevant la dose de 50 mg/m² par jour.
- Les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité d'emploi disponibles restent globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois. Chez un enfant de 10 mois recevant la dose de 50 mg/m² par jour, les données pharmacocinétiques indiquaient une ASC0-24h située dans les mêmes limites que celle des enfants plus âgés et des adultes recevant respectivement la dose de 50 mg/m² et la dose de 50 mg alors que chez un enfant de 6 mois recevant la dose de 50 mg/m², l'ASC était légèrement plus élevée.
- Chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 3 mois) traités par la caspofungine à raison de 25 mg/m² par jour (correspondant à une posologie quotidienne moyenne de 2,1 mg/kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic (C1h) et au creux de l'effet (C24h), après des doses multiples, ont été comparables à celles des adultes traités par 50 mg/jour de caspofungine. Chez le nouveau-né et le nourrisson, à J1, la C1h a été comparable et la C24h a été légèrement supérieure (36 %) à celles des adultes. Cependant, une variabilité a été observée à la fois pour la C1h (moyenne géométrique à J4 : 11,73 µg/ml, intervalle : 2,63 à 22,05 µg/ml) et la C24h (moyenne géométrique à J4 : 3,55 µg/ml, intervalle : 0,13 à 7,17 µg/ml). Les mesures de l'ASC0-24h n'ont pas été effectuées dans cette étude en raison du faible échantillonnage plasmatique. Il est à noter que l'efficacité et la sécurité d'emploi de Cancidas n'ont pas été étudiées de façon suffisante dans les essais cliniques prospectifs réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études de toxicité à doses répétées menées chez les rats et les singes, et utilisant des doses intraveineuses s'élevant jusqu'à 7-8 mg/kg, ont montré des réactions au site d'injection chez les deux espèces, des signes de libération d'histamine chez les rats, et des preuves d'effets indésirables concernant le foie chez les singes. Des études de toxicité sur le développement du rat ont montré que la caspofungine provoque une diminution de poids du foetus et une incidence accrue d'ossification incomplète des vertèbres, du sternum et des os du crâne à la dose de 5 mg/kg. Celle-ci était aussi associée à des effets indésirables chez les rates gestantes, notamment une libération d'histamine. Une formation des côtes cervicales a été également notée à une fréquence accrue. Dans une série de tests in vitro, le potentiel génotoxique de la caspofungine s'est avéré négatif. Il en a été de même pour le test chromosomique in vivo sur moelle osseuse de souris. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène.

INCOMPATIBILITÉS

Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car Cancidas n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Ne pas mélanger ou perfuser Cancidas avec d'autres médicaments, car il n'y a pas de données disponibles sur la compatibilité de Cancidas avec d'autres substances, additifs ou médicaments administrés par voie intraveineuse.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

Flacons non ouverts : à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après reconstitution :: La solution concentrée reconstituée doit être utilisée immédiatement. Les données de stabilité ont montré que le concentré pour solution pour perfusion peut être conservé jusqu'à 24 heures lorsque le flacon est conservé à une température ne dépassant pas 25 °C et que la solution a été reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables.; La solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Les données de stabilité ont montré que le produit peut être utilisé dans les 24 heures lorsqu'il est conservé à une température ne dépassant pas 25 °C ou dans les 48 heures lorsque la poche (le flacon) de perfusion intraveineuse est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et diluée au moyen d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ou 2,25 mg/ml (0,225 %) pour perfusion, ou d'une solution de Ringer lactate.; Cancidas ne contient pas de conservateur. D'un point de vue de sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas immédiatement, les temps de stockage et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstitution de Cancidas :

Ne pas utiliser comme solvant des solutions contenant du glucose, car Cancidas n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Ne pas mélanger Cancidas à d'autres médicaments ni le perfuser avec aucun autre médicament, car aucune donnée n'est disponible sur la compatibilité de Cancidas avec d'autres substances, additifs ou médicaments administrés par voie intraveineuse. Examiner visuellement la solution pour perfusion à la recherche de particules ou d'une coloration anormale.

Instructions pour l'utilisation chez l'adulte :

Étape 1 : Reconstitution des flacons standard :: Pour reconstituer la poudre, laisser le flacon de Cancidas revenir à température ambiante et ajouter de façon aseptique 10,5 ml d'eau pour préparations injectables. Les concentrations dans les flacons reconstitués seront de 5,2 mg/ml (flacon de 50 mg) ou de 7,2 mg/ml (flacon de 70 mg).; La poudre compacte lyophilisée blanche à blanchâtre va se dissoudre complètement. Mélanger doucement jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Les solutions reconstituées seront examinées visuellement afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Étape 2 : Ajout de Cancidas reconstitué à la solution pour perfusion :: Les solvants pour obtenir la solution finale pour perfusion sont une solution de chlorure de sodium pour injection ou une solution de Ringer lactate. La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de façon aseptique la quantité appropriée de solution reconstituée (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) dans une poche ou un flacon de 250 ml pour perfusion. Le volume de la perfusion peut être réduit à 100 ml, en cas de nécessité médicale, pour les doses quotidiennes de 50 mg ou de 35 mg. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou a précipité. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température ne dépassant pas 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. La stabilité physicochimique lors de l'utilisation de la solution diluée dans une solution stérile de Ringer lactate et une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) et 2,25 mg/ml (0,225 %) pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). D'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. Si elle ne l'est pas, les temps de stockage et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Préparation de la solution pour perfusion chez l'adulte :

Dose^*	Volume de Cancidas reconstitué à transférer dans la poche ou le flacon pour perfusion intraveineuse	Préparation standard (Cancidas reconstitué ajouté à un volume de 250 ml) ; concentration finale	Perfusion de volume réduit (Cancidas reconstitué ajouté à un volume de 100 ml) ; concentration finale
Flacon de 70 mg
70 mg	10 ml	0,27 mg/ml	Non recommandé
70 mg (à partir de 2 flacons à 50 mg)^**	14 ml	0,27 mg/ml	Non recommandé
35 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (à partir d'un flacon à 70 mg)	5 ml	0,14 mg/ml	0,33 mg/ml
Flacon de 50 mg
50 mg	10 ml	0,19 mg/ml	-
50 mg dans un volume réduit	10 ml	-	0,45 mg/ml
35 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (à partir d'un flacon à 50 mg)	7 ml	0,14 mg/ml	-
35 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (à partir d'un flacon à 50 mg) dans un volume réduit	7 ml	-	0,33 mg/ml

^* Un volume de 10,5 ml sera utilisé pour la reconstitution de tous les flacons.

^** Si on ne dispose pas d'un flacon à 70 mg, la dose de 70 mg peut être préparée à partir de deux flacons à 50 mg.

Instructions pour l'utilisation en pédiatrie :

Calcul de la surface corporelle (SC) pour les posologies pédiatriques :: Avant préparation de la perfusion, calculer la surface corporelle (SC) du patient en utilisant la formule suivante (Formule de Mosteller) :; SC (m²) = Racine carré de [taille (cm) × poids (kg)/3600].

Préparation de la perfusion de 70 mg/m² chez les patients pédiatriques de plus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg ou de 70 mg) :

Déterminer la dose de charge à utiliser chez les patients pédiatriques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calcul ci-dessus) et l'équation suivante :
Dose de charge = SC (m²) × 70 mg/m².
La dose de charge maximale à J1 ne devra pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée pour le patient.
Laisser revenir le flacon de Cancidas réfrigéré à température ambiante.
Ajouter de façon aseptique 10,5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, d'eau pour préparation injectable ou d'eau bactériostatique pour injection avec du méthylparaben et du propylparaben^*. Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum une heure à une température <= 25 °C^**. La concentration finale obtenue dans le flacon sera de : 5,2 mg/ml (flacon de 50 mg) ou 7,2 mg/ml (flacon de 70 mg).
Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose de charge calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (ml)^*** de solution reconstituée Cancidas dans une poche pour perfusion (ou un flacon) contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de solution de Ringer lactate pour injection. Le volume (ml)^*** de solution reconstituée Cancidas peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer lactate, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température <= 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.

Préparation de la perfusion de 50 mg/m² chez les patients pédiatriques de plus de 3 mois (en utilisant un flacon de 50 mg ou de 70 mg) :

Déterminer la dose quotidienne d'entretien à utiliser chez les patients pédiatriques en utilisant la surface corporelle (SC) du patient (d'après le calcul ci-dessus) et l'équation suivante :
Dose quotidienne d'entretien = SC (m²) × 50 mg/m².
La dose d'entretien quotidienne ne devra pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée pour le patient.
Laisser revenir le flacon de Cancidas réfrigéré à température ambiante.
Ajouter de façon aseptique 10,5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, d'eau pour préparation injectable ou d'eau bactériostatique pour injection avec du méthylparaben et du propylparaben^*. Cette solution reconstituée peut être conservée au maximum une heure à une température <= 25 °C^**. La concentration finale obtenue dans le flacon sera de : 5,2 mg/ml (flacon de 50 mg) ou 7,2 mg/ml (flacon de 70 mg).
Retirer du flacon un volume de médicament équivalent à la dose quotidienne d'entretien calculée (étape 1). Transférer de façon aseptique ce volume (ml)^*** de solution reconstituée Cancidas dans une poche pour perfusion (ou un flacon) contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % pour injection ou de solution de Ringer lactate pour injection. Le volume (ml)^*** de solution reconstituée Cancidas peut, de façon alternative, être ajouté à un volume réduit de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 % ou de Ringer lactate, sans dépasser la concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température <= 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.

Remarques particulières pour la préparation :: ^* La poudre compacte lyophilisée blanche à blanchâtre va se dissoudre complètement. Mélanger doucement jusqu'à l'obtention d'une solution limpide.; ^** La solution reconstituée sera examinée visuellement afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale durant la reconstitution et avant la perfusion. Cette solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou a précipité.; ^*** La formulation de Cancidas est prévue pour apporter la dose complète indiquée, 50 mg (flacon de 50 mg) ou 70 mg (flacon de 70 mg), lorsque 10 ml sont prélevés dans le flacon.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	EU/1/01/196/001 ; CIP 3400956433810 (RCP rév 26.11.2010) 50 mg.
	EU/1/01/196/003 ; CIP 3400956434060 (RCP rév 26.11.2010) 70 mg.

Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9249089 (flacon à 50 ) : 439.76 euros.
	UCD 9249103 (flacon à 70 ) : 559.36 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

Liste Des Sections Les Plus Importantes :