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DÉPAMIDE®

valpromide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé gastrorésistant à 300 mg : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Modèle hospitalier : Boîte de 50.

COMPOSITION

	p cp
Valpromide (DCI)	300 mg

Excipients : Noyau : docusate sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium. Pelliculage : copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, citrate de triéthyle, hydroxyde de sodium, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (E 172).

INDICATIONS

Chez l'adulte :: Traitement du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium et à la carbamazépine.; L'efficacité de Dépamide n'a pas été démontrée dans le traitement des accès aigus survenant au cours des troubles bipolaires (épisodes maniaque ou dépressif).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Voie orale.

La posologie quotidienne usuelle est de 1200 mg, pouvant varier de 900 à 1800 mg en fonction de la symptomatologie.

Coût du traitement journalier : 0,66 à 1,31 euro(s).

Répartir les doses en deux prises, matin et soir, de préférence au cours des repas.

Mise en route du traitement :: Les doses utiles peuvent être administrées d'emblée ou par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimale en deux semaines environ, en particulier lors de l'association à d'autres psychotropes. Dans ce cas, il conviendra de réduire simultanément et progressivement la posologie des psychotropes associés.; En cas d'anomalies des fonctions rénales ou hépatiques, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du médicament.
Hépatite aiguë.
Hépatite chronique.
Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
Porphyrie hépatique.
Association à la méfloquine.
Association au millepertuis.

Relatives :

Association à la lamotrigine.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valproate).

Les sujets âgés et les sujets atteints d'affections organiques graves peuvent mal tolérer le valpromide. Une surveillance particulière de ces malades est nécessaire, notamment lorsque le valpromide est administré à une posologie relativement importante, ou associé à de fortes doses d'autres psychotropes ou d'antiépileptiques.

Le valpromide potentialise les effets de l'alcool. L'absorption de boissons alcoolisées pendant le traitement est donc fortement déconseillée.

Hépatopathies :

Conditions de survenue : Des atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.
Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère, tels que des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine (asthénie, anorexie, abattement, somnolence), accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, ou des complications neurologiques, signes d'une hépatopathie grave.
Il est recommandé d'informer le patient, ou son entourage, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Détection :
Avant et pendant la durée du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases, cf Précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que, par prudence et s'ils sont coprescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite :: Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement.; Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.; Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.; En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et, en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire :: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque des idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues.; Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Précautions d'emploi :

A l'instauration du traitement, on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse et Allaitement).
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (cf Contre-indications) puis une surveillance périodique et à l'arrêt du traitement.
On peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, à 15 jours de traitement, puis des contrôles réguliers sont recommandés et à l'arrêt du traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (cf Effets indésirables).
Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques de la forme libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.
Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, est à prendre en compte, voire est déconseillée ou contre-indiquée selon la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine (cf ci-dessous ), le bupropion, le tramadol. Contre-indiquées :

Méfloquine : chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.
Millepertuis : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Déconseillées :

Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate). Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec des signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux antiépileptiques.
Carbipénèmes, monobactames (méropénème ; par extrapolation, aztréonam, imipénème) : chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie du valpromide pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.
Felbamate : augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage. Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valpromide pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.
Phénobarbital, primidone : augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone avec signes de surdosage, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital ou la primidone. Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital ou de primidone dès l'apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux antiépileptiques.
Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne) : variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux antiépileptiques.
Rifampicine : risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.
Topiramate : risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées au valproate, lorsque celui-ci est associé au topiramate. Surveillance clinique et biologique renforcée en début de traitement et en cas de symptomatologie évocatrice.
Zidovudine : risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque. Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

A prendre en compte :

Nimodipine (voie orale et, par extrapolation, voie injectable) : augmentation de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par le valproate).

Autres formes d'interactions :

Contraceptifs oraux : en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Le principal métabolite du valpromide est l'acide valproïque.
Les données cliniques suivantes sont celles obtenues avec le valproate dans le cadre du traitement de l'épilepsie.
Grossesse :

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de valproate de sodium est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace.

Dans l'espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des craniosténoses, des malformations cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations des membres. Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l'apparition de ces malformations.

Les données épidémiologiques actuelles n'ont pas mis en évidence de diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Cependant, une légère diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire ont été décrites chez ces enfants.

Une augmentation de la fréquence des troubles envahissants du développement (appartenant au spectre de l'autisme) a également été rapportée chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium.

Si une grossesse est envisagée :: Toutes les mesures seront mises en oeuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse.; Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative) :; Il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de privilégier des formes à libération prolongée ou, à défaut, de la répartir en plusieurs prises afin d'éviter les pics plasmatiques d'acide valproïque.; L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois, compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Pendant la grossesse :: Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative), il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace en évitant si possible les posologies supérieures à 1000 mg/j.; Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant l'accouchement :: Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage de fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Chez le nouveau-né :: Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique qui n'est pas lié à un déficit en vitamine K.; Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Aussi, à la naissance, un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqué chez le nouveau-né.; Par ailleurs, des hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie.

Allaitement :

Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero (cf ci-dessus), il est préférable de déconseiller l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables observés avec l'acide valproïque, le principal métabolite actif du valpromide, sont susceptibles de survenir lors de traitements par Dépamide.

Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Hépatopathies (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Risque tératogène (cf Grossesse et Allaitement).
Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.
De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, ont été décrits.
États confusionnels ou convulsifs : quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.
Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés : chute des cheveux, tremblements fins d'attitude et somnolence.
Des céphalées ont également été rapportées.
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.
En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.
Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2^e phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et, exceptionnellement, des cas de pancytopénie.
Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.
Exceptionnellement, des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.
Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.
De très rares cas d'oedème périphérique non sévère ont été rapportés.
Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.

SURDOSAGE

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire.
Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extrarénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable ; cependant, quelques décès ont été rapportés.

PHARMACODYNAMIE

Antiépileptique, thymorégulateur (code ATC : N03 AG02).

Le valpromide exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, le valpromide a démontré une activité anticonvulsivante modérée.

De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanisme d'action sous-tendant l'activité thymorégulatrice du valpromide semble lié à un renforcement de la voie gabaergique.

Chez l'animal, le valpromide a une action antagoniste vis-à-vis de l'agressivité induite par le stress.

PHARMACOCINÉTIQUE

La concentration sérique maximale est atteinte en moyenne 4 heures après la prise orale.

La quantité de valpromide absorbée diminue rapidement dans le sang.

La demi-vie du principal métabolite actif (acide valproïque) est comprise entre 8 et 15 heures.

Lors de la mise en route d'un traitement, l'obtention d'un taux sérique stable pour le valpromide et ses principaux métabolites actifs demande environ 48 heures.

On observe une bonne diffusion du produit au niveau cérébral.

L'élimination du valpromide, essentiellement rénale, se fait en partie sous forme inchangée, en partie sous forme d'acide valproïque ou d'autres métabolites.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400932070619 (1977, RCP rév 08.06.2010) 30 cp.
	3400955900061 (1977, RCP rév 08.06.2010) 50 cp.


Prix :	6.56 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %.
Modèle hospitalier : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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