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VIREAD®

ténofovir disoproxil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 245 mg (portant sur une face l'inscription « Gilead » et « 4331 », et sur l'autre « 300 » ; en forme d'amande ; bleu clair) : Flacon de 30, avec une fermeture de sécurité enfant.

COMPOSITION

	p cp
Ténofovir (DCI) disoproxil	245 mg
(sous forme de fumarate : 300 mg/cp, soit 136 mg/cp de ténofovir)

Excipients : cellulose microcristalline (E 460), amidon prégélatinisé (sans gluten), croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 572). Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), triacétate de glycérol (E 1518), laque aluminique d'indigotine (E 132).

Teneur en lactose monohydraté : 153,33 mg/cp.

INDICATIONS

Infection par le VIH-1 :: Viread est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes de plus de 18 ans infectés par le VIH-1.; La démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans lesquelles Viread était ajouté au traitement stable de base existant (généralement une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5000 copies/ml).; Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux, le choix d'un traitement par Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l'historique du traitement des patients.

Infection par le virus de l'hépatite B :

Viread est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique (cf Pharmacodynamie) présentant :

une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées ;
une maladie hépatique décompensée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique.
Exceptionnellement, chez des patients ayant des difficultés pour avaler, Viread peut être administré après avoir délité le comprimé dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.

Chez l'adulte :

La dose recommandée pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg (1 comprimé), à prendre une fois par jour au cours d'un repas.

Hépatite B chronique : La durée optimale de traitement n'est pas connue.

L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit :

Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.

Population pédiatrique :: Viread ne doit pas être utilisé chez les enfants.; Les données cliniques disponibles chez les adolescents infectés par le VIH-1 ne permettent pas de soutenir l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans cette population (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie) et aucune donnée n'est actuellement disponible chez les enfants plus jeunes.; Aucune donnée n'est actuellement disponible chez les enfants infectés par l'hépatite B chronique.

Chez la personne âgée :: Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :

Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux. On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n'ont pas été évaluées en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min.

Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) :: Les données issues des études cliniques étayant l'administration d'une dose quotidienne unique de fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées.

Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) :: Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse :

En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ce groupe de patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, des intervalles prolongés entre les doses pourront être définis comme suit :

Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (administration 2 fois par semaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d'une séance d'hémodialyse^*.

Ces adaptations de la posologie n'ont pas été confirmées dans le cadre d'études cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

^* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d'hémodialyse par semaine d'environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d'hémodialyse cumulées.

Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.

Insuffisance hépatique :: Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).; Si Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Informations générales :: Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 12 ans ou chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (cf infra).; Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de débuter le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil (cf infra : Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B).; Les patients devront être informés qu'il n'a pas été prouvé que le fumarate de ténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VIH ou du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions adaptées doivent continuer à être prises.; Viread contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Coadministration d'autres médicaments :

Viread ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada ou Atripla).
Viread ne doit pas non plus être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (cf Interactions). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques :: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH, lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Fonction rénale :: Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (cf Effets indésirables).; La tolérance rénale du ténofovir n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min).; Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale et, notamment, les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.

Patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse :: On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être adapté et la fonction rénale étroitement surveillée (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).; Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (cf Effets indésirables : Tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).; L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation actuelle ou récente d'un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2). Si l'administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d'effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.; Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, impliquant les protéines de transport « Human Organic Anion Transporter » (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 « Multidrug Resistant Protein 4 » (exemple : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. A moins d'être réellement nécessaire, l'utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (cf Interactions).

Effets osseux :: Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'efavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.; Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (cf Effets indésirables). La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Population pédiatrique :: Viread peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur l'état osseux à long terme et le risque futur de fractures ne sont actuellement pas connus (cf Pharmacodynamie).

Maladie hépatique :: Les données concernant la tolérance et l'efficacité chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique sont très limitées.; On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie hépatique décompensée et un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Ces patients sont exposés à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux ou hépatiques. Par conséquent, les paramètres rénaux et hépatobiliaires doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population de patients.

Exacerbations de l'hépatite :

Exacerbations de la maladie au cours du traitement :
Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter chez certains patients (cf Effets indésirables). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.
Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement :
Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Co-infection par l'hépatite C ou D :: Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B :: En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un traitement par association appropriée d'antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (cf supra : Exacerbations de l'hépatite).

Acidose lactique :: Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été observée lors de traitements par les analogues nucléosidiques. Les données précliniques et cliniques semblent indiquer que le risque d'apparition d'une acidose lactique, effet de classe des analogues nucléosidiques, lors du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, est faible. Cependant, le ténofovir étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement.; Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.; L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.; Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Lipodystrophie (lipoatrophie/lipomatose) :: Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).; Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l'efavirenz.

Dysfonctionnement mitochondrial :: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire :: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Ostéonécrose :: L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

INTERACTIONS

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d'élimination du ténofovir.

Utilisation concomitante non recommandée :: Viread ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada ou Atripla).; Viread ne doit pas non plus être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine :: La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale :: Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par exemple) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments coadministrés.; L'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil.

Autres interactions :

Les interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les inhibiteurs de protéase, ainsi que les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ^ » représente une augmentation, « V » une diminution, « <-> » l'absence de changement, « b.i.d » signifie deux fois par jour et « q.d » une fois par jour).

Tableau 1 : Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les autres médicaments
Médicament par classes thérapeutiques (dose en mg)	Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin
Anti-infectieux : Antirétroviraux : Inhibiteurs de protéase :
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./-100 q.d./300 q.d.)	- Atazanavir : ASC : V 25 % Cmax : V 28 % Cmin : V 26 % - Ténofovir :ASC : ^ 37 % Cmax : ^ 34 % Cmin : ^ 29 %
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./-100 b.i.d./-300 q.d.)	- Lopinavir/ritonavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. - Ténofovir :ASC : ^ 32 % Cmax : <-> Cmin : ^ 51 %
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./-300 q.d.)	- Darunavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. - Ténofovir :ASC : ^ 22 % Cmin : ^ 37 %
Recommandation concernant la coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg : Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
INTIs :
Didanosine	La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.
Recommandation concernant la coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg : La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Adéfovir dipivoxil	ASC : <-> Cmax : <->
Recommandation concernant la coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg : Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Entécavir	ASC : <-> Cmax : <->
Recommandation concernant la coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec entécavir.

Études menées avec d'autres médicaments :: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l'association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.; Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être administré avec un repas, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (cf Pharmacocinétique).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes :

Étant donné que les risques potentiels sur le développement des foetus humains ne sont pas connus, l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil chez les femmes en âge de procréer doit s'accompagner du recours à une contraception efficace.

Grossesse :

Les données cliniques sur l'exposition au fumarate de ténofovir disoproxil pendant la grossesse sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects du fumarate de ténofovir disoproxil sur la gestation, le développement foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Le fumarate de ténofovir disoproxil ne devra être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel du traitement justifie le risque potentiel pour le foetus.

Allaitement :

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est éliminé dans le lait. On ne dispose pas de données sur le passage éventuel du ténofovir dans le lait maternel humain. Il est donc déconseillé aux mères traitées avec le fumarate de ténofovir disoproxil d'allaiter leur enfant.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH et le VHB d'allaiter leur enfant, de manière à éviter la transmission du VIH et du VHB au nouveau-né.

Fécondité :

Aucune donnée relative à l'effet du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fécondité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fécondité.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

EFFETS INDÉSIRABLES

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi :

VIH-1 et hépatite B :: De rares cas d'effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

VIH-1 :: Des effets indésirables associés au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux.; Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et ci-dessous : Description de certains effets indésirables particuliers).; La coadministration de Viread avec la didanosine n'est pas recommandée car elle peut augmenter le risque d'effets indésirables (cf Interactions). Rarement, des cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Hépatite B :: Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les patients infectés par le VHB, l'effet indésirable survenu le plus fréquemment sous fumarate de ténofovir disoproxil a été la nausée (5,4 %).; Une exacerbation aiguë de l'hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables :

L'évaluation de la sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance issues des études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.

Études cliniques sur le VIH-1 :: L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le VIH-1 est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études, l'une réalisée chez 653 patients prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l'autre, étude comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients naïfs recevant un traitement par 245 mg de ténofovir disoproxil [sous forme de fumarate] (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'efavirenz pendant 144 semaines.

Études cliniques sur l'hépatite B :: L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le VHB est principalement basée sur l'expérience acquise au cours de deux études comparatives contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215).; La poursuite du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil jusqu'à 144 semaines dans ces études n'a donné lieu à aucun effet indésirable nouveau ni aucune modification du profil de sécurité d'emploi (nature ou sévérité des effets indésirables).

Patients présentant une maladie hépatique décompensée :: Le profil de sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.; Dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique >= 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé à l'initiation du traitement sont exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Un carcinome hépatocellulaire a été diagnostiqué chez 3 patients dans le groupe traité par fumarate de ténofovir disoproxil et deux patients de ce groupe sont décédés pendant l'étude.

Les effets indésirables susceptibles d'être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe/organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (>= 1/10), fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) ou rares (>= 1/10 000, < 1/1000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
Fréquence	Fumarate de ténofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent	Hypophosphatémie⁽¹⁾
Fréquent	Hypokaliémie⁽¹⁾
Rare	Acidose lactique⁽³⁾
Affections du système nerveux :
Très fréquent	Vertiges
Fréquent	Céphalées
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent	Diarrhées, vomissements, nausées
Fréquent	Douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
Peu fréquent	Pancréatite⁽³⁾
Affections hépatobiliaires :
Fréquent	Augmentation des transaminases
Rare	Stéatose hépatique⁽³⁾, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent	Rash
Rare	Angioedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent	Rhabdomyolyse⁽¹⁾, faiblesse musculaire⁽¹⁾
Rare	Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)⁽¹⁾⁽²⁾, myopathie⁽³⁾
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent	Élévation de la créatinine
Rare	Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)⁽²⁾, diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent	Asthénie
Fréquent	Fatigue

⁽¹⁾ Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.

⁽²⁾ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7319).

⁽³⁾ Cf ci-dessous « Description de certains effets indésirables particuliers » pour plus de précisions.

c. Description de certains effets indésirables particuliers :

VIH-1 et hépatite B :: Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et ci-dessus « Résumé du profil de sécurité d'emploi »).

VIH-1 :

Interactions avec la didanosine : La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (cf Interactions). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.
Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'efavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, les patients du groupe ténofovir disoproxil ont eu une incidence significativement plus faible de lipodystrophie que les patients du groupe stavudine. Le groupe fumarate de ténofovir disoproxil a aussi été associé à une augmentation moyenne des triglycérides à jeun et du cholestérol total significativement plus faible par rapport au groupe comparateur.
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose : Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été observée lors de traitements par les analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d' hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Hépatite B :

Exacerbations de l'hépatite B en cours de traitement : Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6 % des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil. Les élévations d'ALAT sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction >= 2 log₁₀ copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

d. Population pédiatrique :: L'évaluation des effets indésirables est basée sur une étude randomisée (étude GS-US-104-0321) réalisée chez 87 patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou un placebo (n = 42) : cf Pharmacodynamie.

e. Autres populations particulières :

Chez la personne âgée : Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Patients présentant une insuffisance rénale : Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale et traités par Viread (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

SURDOSAGE

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations toxiques (cf Effets indésirables, Sécurité préclinique) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en oeuvre.
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. L'élimination du ténofovir par dialyse péritonéale n'a pas été étudiée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC : J05AF07).

Mécanisme d'action :: Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires alpha, ß et gamma. Le ténofovir s'est également avéré sans effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l.

Données relatives au VIH :

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH :: La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50 % (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s'élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance :: Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (cf infra : Résultats cliniques). Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients prétraités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).; Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate).

Résultats cliniques :: Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une durée de 48 semaines, menées chez des patients adultes prétraités et naïfs, infectés par le VIH-1.; Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. A la baseline, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm³, la charge virale moyenne de 3,4 log₁₀ copies/ml (78 % des patients avaient une charge virale < 5000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à la baseline chez 253 patients a révélé que 94 % des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.; Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à la baseline (DAVG24) était respectivement de - 0,03 log₁₀ copies/ml et - 0,61 log₁₀ copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à la baseline, du taux de CD4 (+ 13 cellules/mm³ dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg [sous forme de fumarate] contre - 11 cellules/mm³ dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil fumarate a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 a été de - 0,57 log₁₀ copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.; L'étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association avec la lamivudine et l'efavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm³, le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log₁₀ copies/ml, 19 % des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un sida. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. 43 % des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.; L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral [ART] étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84 % et 80 % dans le bras stavudine.; A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64 % et 63 % dans le bras stavudine.; La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (- 3,09 et - 3,09 log₁₀ copies/ml ; + 169 et 167 cellules/mm³ respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg [sous forme de fumarate] et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (- 3,07 et - 3,03 log₁₀ copies/ml ; + 263 et + 283 cellules/mm³ respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg [sous forme de fumarate] et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.; La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7 %). La résistance à l'efavirenz ou à la lamivudine a, dans tous les cas, soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à 144 semaines. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.

Données relatives au VHB :

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB :: L'activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50 %) > 100 µmol/l.

Résistance :: Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (cf infra : Résultats cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.

Résultats cliniques :: La démonstration du bénéfice apporté par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) :

Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).

Lors de ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (cf tableau 3 ci-dessous).

Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (cf tableau 3 ci-dessous).

Tableau 3 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 48
	Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)		Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre	T d⁽¹⁾ 245 mg n = 250	A d⁽²⁾ 10 mg n = 125	T d⁽¹⁾ 245 mg n = 176	A d⁽²⁾ 10 mg n = 90
Réponse complète (%)^(a)	71^*	49	67^*	12
Histologie Réponse histologique (%)^(b)	72	69	74	68
Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial^(c) (log₁₀ copies/ml)	- 4,7^*	- 4,0	- 6,4^*	- 3,7
ADN du VHB (%) < 400 copies/ml (< 69 UI/ml)	93^*	63	76^*	13
ALAT (%) ALAT normalisée^(d)	76	77	68^*	54
Sérologie (%)
- Négativation AgHBe/séroconversion HBe	N/A	N/A	22/21	18/18
- Négativation AgHBs/séroconversion HBs	0/0	0/0	3^*/1	0/0

N/A : non applicable.

⁽¹⁾ Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

⁽²⁾ Adéfovir dipivoxil.

^* Valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.

^(a) Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

^(b) Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.

^(c) La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.

^(d) La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 : 91 %, 56 % et étude GS-US-174-0103 : 69 %, 9 % respectivement).

La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73 % des patients prétraités par un nucléoside et 69 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90 % des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était normal initialement et 88 % des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.

Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 :

Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Les pourcentages de patients randomisés dans les groupes fumarate de ténofovir disoproxil ou adéfovir dipivoxil et ayant suivi le traitement jusqu'à la 96^e semaine ont été respectivement de 90 % et 88 % dans l'étude GS-US-174-0102, et de 82 % et 92 % dans l'étude GS-US-174-0103. Dans l'étude GS-US-174-0102, 328 des 375 patients (87 %) ont continué le traitement jusqu'à la 144^e semaine, tandis que dans l'étude GS-US-174-0103, 214 des 266 patients (80 %) ont continué le traitement jusqu'à la 144^e semaine. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues aussi bien à 96 semaines qu'à 144 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (cf tableau 4 ci-dessous).

Tableau 4 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, à la semaine 96 et à la semaine 144
	Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
Paramètre^(a)	Ténofovir disoproxil^* 245 mg n = 250		Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil^* 245 mg n = 125
Paramètre^(a)	96 sem^(b)	144 sem^(e)	96 sem^(c)	144 sem^(f)
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml (< 69 UI/ml)	90	87	89	88
ALAT (%)
ALAT normalisée^(d)	72	73	68	70
Sérologie (%)
- Négativation AgHBe/séroconversion HBe	N/A	N/A	N/A	N/A
- Négativation AgHBs/séroconversion HBs	0/0	0/0	0/0	0/0

	Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
Paramètre^(a)	Ténofovir disoproxil^* 245 mg n = 176		Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil^* 245 mg n = 90
Paramètre^(a)	96 sem^(b)	144 sem^(e)	96 sem^(c)	144 sem^(f)
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml (< 69 UI/ml)	76	72	74	71
ALAT (%)
ALAT normalisée^(d)	60	55	65	61
Sérologie (%)
- Négativation AgHBe/séroconversion HBe	26/23	29/23	24/20	33/26
- Négativation AgHBs/séroconversion HBs	5/4	8/6^(g)	6/5	8/7^(g)

N/A : non applicable.

^* (sous forme de fumarate)

^(a) Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE). Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 144^e semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 144 semaines, sont inclus dans le dénominateur.

^(b) 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.

^(c) 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

^(d) La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.

^(e) 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert.

^(f) 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.

^(g) Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier (KM-ITT).

Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine :: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log₁₀ copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log₁₀ copies/ml. En outre, 61 % des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.

Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante :: L'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB >= 1000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. A l'initiation de l'étude, 57 % des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69 % (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60 % (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.

Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines :

L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log₁₀ copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. 42 % (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %) présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique >= 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl.

Parmi les patients dont le score CPT était <= 9, 74 % (29/39) des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.

Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil versus fumarate de ténofovir disoproxil (cf tableau 5 ci-dessous).

Tableau 5 : Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48
Étude 174-0108
Paramètre	Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45)	Emtricitabine 200 mg/ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45)	Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) (n = 22)
Arrêt de traitement en raison d'effets indésirables n (%)^(a)	3 (7 %)	2 (4 %)	2 (9 %)
Augmentation confirmée de la créatinine sérique >= 0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl n (%)^(b)	4 (9 %)	3 (7 %)	1 (5 %)
ADN du VHB n (%) < 400 copies/ml n (%)	31/44 (70 %)	36/41 (88 %)	16/22 (73 %)
ALAT n (%) ALAT normal	25/44 (57 %)	31/41 (76 %)	12/22 (55 %)
Baisse >= 2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude n (%)	7/27 (26 %)	12/25 (48 %)	5/12 (42 %)
Évolution moyenne du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude	- 0,8	- 0,9	- 1,3
Évolution moyenne du score MELD par rapport à l'initiation de l'étude	- 1,8	- 2,3	- 2,6

^(a) Valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622.

^(b) Valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.

Résistance clinique :: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176), les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients initialement randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil (c'est-à-dire en excluant les patients qui ont reçu un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil) présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 39), à la semaine 96 (n = 24) et à la semaine 144 (n = 6) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée.; Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VBH prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.

Population pédiatrique :: Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. A la baseline, le taux de CD4 moyen était de 374 cellules/mm³ et la charge virale moyenne de 4,6 log₁₀ copies/ml. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale depuis la baseline jusqu'à la semaine 24 (DAVG₂₄). Aucun bénéfice supplémentaire au traitement de base optimisé n'a été observé avec l'ajout du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo (respectivement DAVG₂₄-1,58 log₁₀ copies/ml versus -1,55 log₁₀ copies/ml, p = 0,55). Une mutation K65R s'est développée chez 1 patient dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil.; Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de - 1,004 et - 0,809 au niveau du rachis lombaire et de - 0,866 et - 0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de - 0,215 et - 0,165 au niveau du rachis lombaire et de - 0,254 et - 0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes fumarate de ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, 6 adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et 1 adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de - 0,341 au niveau du rachis lombaire et de - 0,458 pour l'ensemble du corps.; Les données concernant l'efficacité et la tolérance issues de cette étude ne sont pas en faveur de l'utilisation de Viread chez les adolescents.; L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le fumarate de ténofovir disoproxil dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas d'infection par le VIH-1 et d'hépatite B chronique (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PHARMACOCINÉTIQUE

Le fumarate de ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.

Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.

Absorption :: Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax, de l'ASC0-infini et de la Cmin du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326 ng/ml (36,6 %), 3324 ng × h/ml (41,2 %) et 64,4 ng/ml (39,4 %). Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l'heure de l'administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec des aliments. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d'environ 25 %. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40 % et de la Cmax d'environ 14 %. Après la première prise de fumarate de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la Cmax sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant, l'administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.

Distribution :: Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l'état d'équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l'intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Biotransformation :: Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro d'inhibition du métabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentration de 100 µmol/l, le fumarate de ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6 %), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 reste peu probable.

Élimination :: Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.; Les études ont établi que la voie d'élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l'urine par le biais de la protéine multirésistante aux médicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).

Linéarité, non-linéarité :: Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.

Age et sexe :: Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n'indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.; Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans).; La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.

Population pédiatrique :: La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était >= 35 kg. Les Cmax et ASC_tau moyennes (± ET) étaient respectivement de 0,38 µg/ml ± 0,13 et 3,39 µg.h/ml ± 1,22. L'exposition au ténofovir chez les patients adolescents recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg (sous forme de fumarate) une fois par jour.; Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 12 ans ou souffrant d'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale :: Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients non infectés par le VIH et par le VHB avec différents degrés d'insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (Clcr ; fonction rénale normale quand Clcr > 80 ml/min, insuffisance rénale légère quand Clcr = 50 à 79 ml/min, modérée quand Clcr = 30 à 49 ml/min et sévère quand Clcr = 10 à 29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2185 ng × h/ml (12 %) chez les patients ayant une Clcr > 80 ml/min à 3064 ng × h/ml (30 %), 6009 ng × h/ml (42 %) et 15 985 ng × h/ml (45 %) chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques pour les patients insuffisants rénaux, avec l'augmentation de l'intervalle d'administration, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des niveaux de Cmin plus bas que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques ne sont pas connues.; Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) [Clcr < 10 ml/min] nécessitant une hémodialyse, les concentrations en ténofovir ont augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42 857 ng × h/ml.; Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min ou chez les patients qui sont déjà en IRT et nécessitent une dialyse (cf Posologie et Mode d'administration).; La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n'a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique :: Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-infini du ténofovir étaient de 223 ng/ml (34,8 %) et 2050 ng × h/ml (50,8 %) chez les sujets normaux, comparées avec respectivement 289 ng/ml (46,0 %) et 2310 ng × h/ml (43,5 %) chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 ng/ml (24,8 %) et 2740 ng × h/ml (44,0 %) chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire :: Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études précliniques conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets sur les organes cibles, à savoir le tube digestif, les reins, les os, et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée par une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutané (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Des études de la reproduction ont été conduites chez le rat et le lapin. Aucun effet n'a été observé sur les indices d'accouplement ou de fertilité, ni sur aucun des paramètres relatifs à la gestation et au foetus. Aucune altération macroscopique foetale des tissus mous ou squelettiques n'a été observée. Le ténofovir disoproxil fumarate a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri et postnatales.

Les études de génotoxicité ont montré que le fumarate de ténofovir disoproxil était négatif dans le test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo, mais un résultat positif a été obtenu pour l'induction de mutations dans le test de la lignée cellulaire de lymphome de souris L5178Y in vitro, en présence ou en l'absence d'activation métabolique S9. Le fumarate de ténofovir disoproxil était positif dans le test de Ames (souche TA 1535) dans deux des trois tests, dans un cas, en présence de fraction S9 (augmentation de 6,2 à 6,8 fois), et dans l'autre cas, en absence de fraction S9. Le fumarate de ténofovir disoproxil était aussi faiblement positif lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN in vivo/in vitro, sur les hépatocytes primaires de rat.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude à long terme de carcinogénicité par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, considérées comme probablement liées aux concentrations locales importantes de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la dose de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 5 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
AMM	EU/1/01/200/001 ; CIP 3400935850010 (RCP rév 24.03.2011).


Prix :	375.85 euros (30 comprimés).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9236247 (comprimé) : 10.833 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.

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92100 Boulogne-Billancourt
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