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DUOVA®

estradiol, médroxyprogestérone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 1 mg/2,5 mg (rond, à bords chanfreinés, diamètre 7 mm, plat ; avec le code 1 + 2,5 sur une face ; blanc), à 1 mg/5 mg (rond, à bords chanfreinés, diamètre 7 mm, plat ; avec le code 1 + 5 sur une face ; blanc) et à 2 mg/5 mg (rond, à bords chanfreinés, diamètre 7 mm, plat ; avec le code 2 + 5 sur une face ; blanc) : Boîtes de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Comprimé à 1 mg/2,5 mg :	p cp
Estradiol (DCI) valérate	1 mg
Médroxyprogestérone (DCI) acétate	2,5 mg

Comprimé à 1 mg/5 mg :	p cp
Estradiol (DCI) valérate	1 mg
Médroxyprogestérone (DCI) acétate	5 mg

Comprimé à 2 mg/5 mg :	p cp
Estradiol (DCI) valérate	2 mg
Médroxyprogestérone (DCI) acétate	5 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate de magnésium.

Teneur en lactose monohydraté : 83 mg/cp 1 mg/2,5 mg ; 80,5 mg/cp 1 mg/5 mg ; 79,50 mg/cp 2 mg/5 mg.

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes non hystérectomisées ménopausées depuis plus de 3 ans.
Prévention de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Duova est un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu au cours duquel sont administrés quotidiennement sans interruption un estrogène et un progestatif.
Posologie : un comprimé par jour, par voie orale, sans intervalle libre. Le comprimé doit être pris à peu près au même moment de la journée.
Il est recommandé de débuter le traitement par un comprimé de Duova 1 mg/2,5 mg. La posologie peut ensuite être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique.
La dose de 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone est habituellement suffisante pour prévenir les saignements intercurrents. En cas de survenue et de persistance de ces saignements et après élimination d'une anomalie de l'endomètre, la dose peut être augmentée à 5 mg (Duova 1 mg/5 mg).
Si la dose de 1 mg de valérate d'estradiol n'est pas suffisante pour corriger les symptômes de carence estrogénique, la dose peut être augmentée à 2 mg (Duova 2 mg/5 mg).
Chez les femmes ménopausées en aménorrhée qui ne prennent pas de THS ainsi qu'en relais d'un THS combiné continu, le traitement par Duova peut être débuté n'importe quel jour. En relais d'un THS cyclique, le traitement par Duova doit être débuté une semaine après la fin du cycle.
L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. Par conséquent, l'effet de 1 mg de valérate d'estradiol peut être moins important que celui de 2 mg (cf Pharmacodynamie).
Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé oublié doit être jeté. L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de saignements intercurrents et de « spottings ».
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes postménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Coût du traitement journalier : 0,28 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.
Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.; Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (cf paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Duova, en particulier :

Leiomyome (fibrome utérin), ou endométriose.
Antécédent ou présence de facteurs de risque thromboembolique (voir ci-dessous).
Facteurs de risque de tumeur estrogénodépendante, par exemple : premier degré d'hérédité pour le cancer du sein.
Hypertension artérielle.
Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).
Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.
Lithiase biliaire.
Migraines ou céphalées sévères.
Lupus érythémateux disséminé.
Antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).
Épilepsie.
Asthme.
Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalées de type migraines inhabituelles ;
grossesse.

Hyperplasie endométriale :

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (cf Effets indésirables). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :: Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques incluant la « Million Women Study (MWS) » ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives ou la tibolone (cf Effets indésirables).; Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).; Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.; Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.; Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thromboemboliques veineux :

Le THS est associé à un risque relatif accru d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accident thromboembolique veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thromboemboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré.
Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
Le risque d'accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques, WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles concernant les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer de l'ovaire :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.

Autres précautions d'emploi :

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de Duova comprimé.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radio-immunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

INTERACTIONS

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des isoenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Duova n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Duova impose l'arrêt immédiat du traitement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées à l'acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets indésirables sur la différenciation sexuelle du foetus. Des études conduites chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement :

Duova n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Duova n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'effet indésirable le plus souvent rapporté au cours des essais cliniques avec Duova a été une tension mammaire, survenant chez 10,6 % des femmes traitées.

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec Duova sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Système	Fréquents (> 1/100, < 1/10)	Peu fréquents (> 1/1000, < 1/100)	Rares (> 1/10 000, < 1/1000)
Gastro-intestinal	nausées, douleurs abdominales	dyspepsie, vomissements, flatulence, troubles biliaires/lithiase biliaire
Peau			alopécie, hirsutisme, rash, prurit
SNC	céphalées	étourdissements, migraines
Génito-urinaire	saignement vaginal, augmentation de volume de fibromes utérins	candidose vaginale
Cardio-vasculaire		élévation de la pression artérielle	accidents thromboemboliques veineux
Divers	prise/perte de poids, oedèmes, tension mammaire, hypertrophie mammaire, modifications de l'humeur (anxiété, dépression), modifications de la libido	crampes des membres inférieurs

Cancer du sein :

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21-1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21-1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88-2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25-1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous.

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne des cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls :
- entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation ;
- entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.
Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif :
- entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation ;
- entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année. Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo : environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait : entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices, quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Cancer de l'endomètre :: Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre augmente avec la durée de traitement.; Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.; Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue fortement ce risque.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

Tumeurs estrogénodépendantes bénignes ou malignes : cancer de l'endomètre.
Maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire) plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi.
Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
Affections biliaires.
Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Probable démence (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées et des saignements vaginaux. De nombreux cas d'ingestion par de jeunes enfants de contraceptifs oraux contenant de fortes doses d'estrogènes n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènes est symptomatique. Les fortes doses d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisées dans le traitement de cancers n'ont pas entraîné d'effets indésirables graves.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe (code ATC : G03FA12 ; système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Valérate d'estradiol :: Le principe actif, le 17-ß estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.; Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Acétate de médroxyprogestérone :: L'acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-alpha-hydroxy-6-méthylprogestérone. L'acétate de médroxyprogestérone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestérone et agit sur l'endomètre pour le faire passer de l'état prolifératif à l'état sécrétoire.; Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Informations sur les études cliniques :

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et saignements :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
Des saignements et/ou des « spottings » sont survenus chez 41 % des femmes recevant 1 mg de valérate d'estradiol et 51 % des femmes recevant 2 mg de valérate d'estradiol pendant les 3 premiers mois du traitement, et chez 9 % des femmes recevant 1 mg de valérate d'estradiol et 20 % des femmes recevant 2 mg de valérate d'estradiol après 10 à 12 mois de traitement.
Une aménorrhée a été observée chez 91 % des femmes recevant 1 mg de valérate d'estradiol et chez 80 % des femmes recevant 2 mg de valérate d'estradiol après 10 à 12 mois de traitement.

Prévention de l'ostéoporose :

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse (DMO) est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.
Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif, principalement chez des femmes en bonne santé, diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.
Après 4 ans de traitement par les associations de Duova contenant la dose de 1 mg, l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire était de 6,2 % ± 0,5 % (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire a augmenté durant le traitement était de 86,6 %.
Les associations de Duova contenant la dose de 1 mg ont également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation après 4 ans était de 2,9 % ± 0,4 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche a augmenté durant le traitement était de 80,4 %.
Après 4 ans de traitement par les associations de Duova contenant la dose de 2 mg, l'augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire était de 7,4 % ± 0,4 % (moyenne ± écart type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire a augmenté durant le traitement était de 95,8 %.
Les associations de Duova contenant la dose de 2 mg ont également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation après 4 ans était de 2,9 % ± 0,4 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche a augmenté durant le traitement était de 72,3 %.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, le valérate d'estradiol est absorbé au niveau gastro-intestinal et est rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Chez les femmes ménopausées âgées de 50 à 65 ans, la concentration maximale d'estradiol dans le sérum (Cmax) est atteinte en 4 à 6 heures après administration réitérée d'une dose de 1 ou 2 mg de valérate d'estradiol. A la dose de 1 mg, la Cmax est d'environ 166 pmol/l, la concentration minimale (Cmin) d'environ 101 pmol/l et la concentration moyenne (Cmoyenne) d'environ 123 pmol/l. Pour la dose de 2 mg, la Cmax est de 308 pmol/l, la Cmin de 171 pmol/l et la Cmoyenne de 228 pmol/l. Des concentrations comparables d'estradiol ont été observées chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

L'estradiol circulant est lié aux protéines plasmatiques, principalement à la SHBG (sex hormone-binding globulin) et à l'albumine. L'estradiol subit un métabolisme important. Ses métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme glucurono et sulfoconjugués avec une faible proportion d'estradiol inchangé. De plus, les métabolites des estrogènes effectuent un cycle entérohépatique. Seule une petite fraction de la dose est excrétée dans les selles.

Après administration orale, l'absorption de l'acétate de médroxyprogestérone est faible en raison d'une solubilité peu importante ; les variations interindividuelles sont importantes. L'acétate de médroxyprogestérone ne subit pratiquement pas d'effet de premier passage hépatique. Après administration réitérée de 2,5 mg ou 5 mg d'acétate de médroxyprogestérone chez les femmes âgées de 50 à 65 ans, la concentration maximale dans le sérum est atteinte en moins de 2 heures. Après la dose de 2,5 mg, la Cmax est d'environ 0,37 ng/ml, la Cmin d'environ 0,05 ng/ml et la Cmoyenne d'environ 0,11 ng/ml. A la dose de 5 mg, la Cmax est d'environ 0,64 ng/ml, la Cmin d'environ 0,12 ng/ml et la Cmoyenne d'environ 0,21 ng/ml. Des concentrations comparables d'acétate de médroxyprogestérone ont été observées chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

L'acétate de médroxyprogestérone est lié à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. La demi-vie d'élimination de l'acétate de médroxyprogestérone après administration orale est d'environ 24 heures. L'acétate de médroxyprogestérone est métabolisé de manière importante par hydroxylation et conjugaison hépatique et est excrété dans les urines et la bile. Il existe peu de données concernant le métabolisme et l'activité pharmacologique des métabolites n'est pas connue.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études chez l'animal menées avec l'estradiol et l'acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets attendus de type estrogénique et progestatif. Les deux composés ont induit des effets indésirables au cours des études de reproduction.

L'estradiol a notamment montré des effets embryotoxiques et induit une féminisation des foetus mâles.

La médroxyprogestérone a montré des effets embryotoxiques et a induit des effets anti-androgéniques sur les foetus mâles et une masculinisation des foetus femelles.

La pertinence de ces données au cours d'une exposition humaine est inconnue (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Concernant les autres effets précliniques, les profils de toxicité du valérate d'estradiol et de l'acétate de médroxyprogestérone sont bien connus. Ils ne révèlent pas d'autres risques particuliers que ceux décrits dans les autres rubriques du RCP et qui s'appliquent généralement au traitement hormonal substitutif.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935784902 (2001, RCP rév 17.02.2011) 1 mg/2,5 mg.
	3400935785152 (2001, RCP rév 17.02.2011) 1 mg/5 mg.
	3400935785381 (2001, RCP rév 07.03.2011) 2 mg/5 mg.


Prix :	7.93 euros (28 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Orion Corporation, Orionintie 1, PO Box 65, 02200 Espoo, Finlande.

CSP
76, avenue du Midi. BP 77. 63802 Cournon cdx
Tél : 04 73 69 28 28. Fax : 04 73 69 89 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 47 04 80 46

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