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KETEK®

télithromycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 400 mg (oblong, biconvexe ; gravé « H3647 » d'un côté et « 400 » de l'autre ; orangé) : Boîte de 10, sous blister^*. ^* Chaque alvéole du blister contient 2 comprimés.

COMPOSITION

	p cp
Télithromycine (DCI)	400 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, povidone K 25, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : talc, macrogol 8000, hypromellose 6 cP, dioxyde de titane (E 171), oxydes de fer jaune (E 172) et rouge (E 172).

INDICATIONS

Lors de la prescription de Ketek, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens et de la prévalence de la résistance locale aux antibiotiques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Ketek est indiqué dans le traitement des infections suivantes :

Patient de 18 ans et plus :

Pneumonies communautaires, de gravité légère ou modérée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Exacerbations aiguës des bronchites chroniques et sinusites aiguës lorsque les souches sont connues ou suspectées résistantes aux bêtalactamines et/ou aux macrolides (en fonction des antécédents du patient ou des données de résistance nationales et/ou régionales), ces souches étant couvertes par l'activité de la télithromycine mentionnée dans le spectre antibactérien (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Patient de 12 ans et plus :

Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes en alternative au traitement par une bêtalactamine lorsque celui-ci ne peut être utilisé, survenant dans un pays/une région avec une prévalence significative de souches de Streptococcus pyogenes résistantes aux macrolides et dont la résistance est médiée par les gènes mefA ou ermTR (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, soit 2 comprimés en une seule prise.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité d'eau suffisante. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d'une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Patient de 18 ans et plus :

Le schéma thérapeutique recommandé est fonction de l'indication :

Pneumonies communautaires : 800 mg une fois par jour pendant 7 à 10 jours.
Exacerbations aiguës des bronchites chroniques : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.
Sinusites aiguës : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.
Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Patient de 12 à 18 ans :

Le schéma thérapeutique recommandé est :

Angines/pharyngites dues à Streptococcus pyogenes : 800 mg une fois par jour pendant 5 jours.

Sujet âgé :: Pas d'adaptation posologique sur la seule notion de l'âge.

Population pédiatrique :: Ketek est déconseillé chez les enfants de moins de 12 ans en raison de données d'efficacité et de sécurité limitées pour cette classe d'âge (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant rénal :: Pas d'adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.; Ketek n'est pas recommandé en première intention chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) associée ou non à une insuffisance hépatique, dans la mesure où le dosage optimal de 600 mg n'est pas disponible. Si un traitement par télithromycine s'avère nécessaire chez ces patients, il est recommandé d'alterner les doses quotidiennes de 800 mg et 400 mg en commençant par la dose 800 mg.; Chez les patients en hémodialyse, la posologie de Ketek est de 800 mg, à administrer après la séance de dialyse (cf Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Pas d'adaptation posologique quel que soit le degré d'atteinte hépatique, sauf en cas d'insuffisance rénale sévère associée. Cependant, l'expérience clinique chez les insuffisants hépatiques étant limitée, Ketek doit être utilisé avec précaution (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Pharmacocinétique).; Coût du traitement journalier : 6,97 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Ketek est contre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Hypersensibilité à la substance active, aux macrolides ou à l'un des excipients.
Ketek ne doit pas être utilisé chez des patients présentant un antécédent d'hépatite et/ou d'ictère survenu lors d'un traitement par la télithromycine.
Administration concomitante de Ketek et des médicaments suivants : cisapride, dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine), pimozide, astémizole et terfénadine : cf Interactions.
Administration concomitante de Ketek et de la simvastatine, de l'atorvastatine et de la lovastatine. Le traitement par ces médicaments doit être interrompu en cas de traitement par Ketek (cf Interactions).
Syndrome du QT long congénital connu ou en cas d'antécédent familial de syndrome du QT long congénital (sauf si un ECG normal a éliminé ce diagnostic) ou en cas d'allongement acquis connu de l'intervalle QT.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et/ou une insuffisance hépatique sévère, l'administration de Ketek avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les inhibiteurs de protéase ou le kétoconazole, est contre-indiquée.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme avec les macrolides, du fait du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne, d'arythmie ventriculaire, une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie non corrigées, une bradycardie (< 50/min) ou lors de l'administration concomitante avec des médicaments allongeant l'intervalle QT ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antiprotéases et le kétoconazole.
Comme avec pratiquement tous les antibiotiques, une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ou hémorragique, apparaissant pendant ou après le traitement par Ketek, peut être révélatrice d'une colite pseudomembraneuse. Si ce diagnostic est évoqué, arrêter immédiatement le traitement et mettre en route un traitement symptomatique et/ou spécifique chez ces patients.
Des cas d'aggravation de myasthénie, survenant parfois quelques heures après la première prise, ont été rapportés chez des patients traités par télithromycine. Ceux-ci incluent des cas d'insuffisance respiratoire aiguë d'apparition rapide, fatals ou mettant en jeu le pronostic vital (cf Effets indésirables).
Des modifications des enzymes hépatiques ont été fréquemment observées dans les études cliniques menées avec la télithromycine.
Depuis la mise sur le marché, des cas d'hépatite sévère et d'insuffisance hépatique parfois fatals (généralement associés à des maladies sous-jacentes graves ou à des traitements concomitants) ont été rapportés (cf Effets indésirables). Ces réactions hépatiques ont été observées pendant le traitement ou immédiatement après son arrêt et dans la plupart des cas ont été réversibles après l'arrêt du traitement par télithromycine.
Les patients doivent être informés d'arrêter leur traitement et de contacter leur médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique tels qu'anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou douleur abdominale.
Ketek doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatique, l'expérience clinique étant limitée chez ces patients (cf Pharmacocinétique).
Ketek peut entraîner des troubles visuels, notamment une vision trouble, des troubles de l'accommodation et une diplopie. La plupart sont d'intensité légère à modérée, cependant des cas sévères ont été rapportés (cf Conduite/Utilisation de machines, Effets indésirables).
Depuis la mise sur le marché, des cas de perte de connaissance transitoire ont été rapportés dont certains associés à un syndrome vagal (cf Conduite/Utilisation de machines, Effets indésirables).
Afin de réduire les conséquences possibles des troubles visuels ou d'une perte de connaissance, il est recommandé de prendre Ketek au moment du coucher.
Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant un traitement par des inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis). L'administration concomitante de Ketek avec ces médicaments est susceptible d'entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et par conséquent un risque d'échec (cf Interactions).
Ketek étant un inhibiteur du cytochrome CYP3A4, il doit être utilisé sous conditions particulières avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4. Les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine ou la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse (cf Contre-indications, Interactions).
Dans les pays ayant une incidence élevée de résistance à l'érythromycine A, il est particulièrement important de prendre en compte l'évolution de la sensibilité à la télithromycine et aux autres antibiotiques.
Dans les pneumonies communautaires, l'efficacité de Ketek a été démontrée sur un nombre limité de patients avec facteurs de risques, tels que bactériémie à pneumocoque ou âge supérieur à 65 ans.
L'expérience de ce traitement lors d'infections à pneumocoques résistant à la pénicilline et/ou à l'érythromycine est limitée. Cependant, l'efficacité clinique et les taux d'éradication ont été semblables à ceux obtenus dans les infections à pneumocoques sensibles. Une attention particulière doit être portée lorsque le germe suspecté est Staphylococcus aureus, notamment lorsque l'épidémiologie locale indique une résistance probable à l'érythromycine.
In vitro, Legionella pneumophila est très sensible à la télithromycine. Néanmoins, l'expérience clinique du traitement des pneumonies à légionelle est limitée.
Comme pour les macrolides, Haemophilus influenzae est classé dans la catégorie « modérément sensible » ; cette information est à prendre en compte lors du traitement d'infections où ce germe peut être impliqué.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Effet de Ketek sur d'autres médicaments :

La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2D6. In vivo, les études avec la simvastatine, le midazolam et le cisapride ont montré une inhibition puissante du CYP3A4 intestinal et modérée du CYP3A4 hépatique. Le degré d'inhibition du métabolisme des différents substrats du CYP3A4 est difficile à prévoir. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec des substrats du CYP3A4, à moins que leurs concentrations plasmatiques, leur efficacité ou l'apparition d'effets indésirables puissent être étroitement surveillées. L'alternative à cette surveillance est l'arrêt du traitement par le substrat du CYP3A4 pendant le traitement par Ketek.

Médicaments ayant un potentiel à allonger l'intervalle QT : Ketek est susceptible d'augmenter les concentrations sériques du cisapride, du pimozide, de l'astémizole et de la terfénadine, pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT et des troubles du rythme cardiaque, tels que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes. L'administration concomitante de Ketek avec ces substances est contre-indiquée (cf Contre-indications). Une attention particulière est justifiée lorsque Ketek est administré à des patients traités avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine) : par extrapolation à partir de l'érythromycine A et de la josamycine, l'administration concomitante de Ketek et des dérivés alcaloïdes peut provoquer une vasoconstriction sévère (« ergotisme ») avec possibilité de nécrose des extrémités. L'association est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Statines : lors de l'administration concomitante de Ketek avec la simvastatine, on observe une augmentation de 5,3 fois de la Cmax et 8,9 fois de l'ASC de la simvastatine, ainsi qu'une augmentation de 15 fois de la Cmax et 11 fois de l'ASC de son métabolite béta-hydroxy-acide. Une interaction similaire peut être attendue avec la lovastatine et l'atorvastatine, qui sont aussi principalement métabolisées par le CYP3A4. Par conséquent, Ketek ne doit pas être utilisé en association avec la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine (cf Contre-indications). Le traitement par ces médicaments doit être interrompu au cours du traitement par Ketek. L'exposition à la pravastatine, à la rosuvastatine et, à un moindre degré, à la fluvastatine peut être augmentée du fait du possible rôle joué par les protéines de transport, mais cette augmentation est attendue être moins importante qu'avec les interactions incluant l'inhibition du CYP3A4. Quoiqu'il en soit, les patients traités concomitamment avec la pravastatine, la rosuvastatine et la fluvastatine doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de myopathie et de rhabdomyolyse.
Benzodiazépines : lors de l'administration simultanée du midazolam et de Ketek, l'ASC du midazolam est augmentée de 2,2 fois après administration intraveineuse et de 6,1 fois après administration orale de midazolam. La demi-vie du midazolam est augmentée d'environ 2,5 fois. L'administration orale concomitante du midazolam et de Ketek doit être évitée. En cas d'administration intraveineuse du midazolam, sa posologie doit être ajustée si nécessaire et le patient doit être surveillé. Les mêmes précautions doivent être prises avec les autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (en particulier avec le triazolam et, dans une moindre mesure, avec l'alprazolam). Une interaction des benzodiazépines non métabolisées par le CYP3A4 (témazépam, nitrazépam, lorazépam) avec Ketek est peu probable.
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus : en raison de son potentiel inhibiteur du CYP3A4, la télithromycine peut augmenter la concentration sérique des substrats du CYP3A4. En conséquence, lorsqu'un traitement par la télithromycine est initié chez des patients recevant déjà un de ces agents immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus), leurs taux sériques doivent être étroitement surveillés et leur posologie doit être diminuée en conséquence. A l'arrêt de la télithromycine, le même type de surveillance est nécessaire et la posologie de la ciclosporine, du tacrolimus ou du sirolimus doit être augmentée en conséquence.
Métoprolol : lors de l'administration concomitante de Ketek et du métoprolol (substrat du CYP2D6), la concentration maximale et l'ASC ont été augmentées en moyenne de 38 %, sans effet sur la demi-vie d'élimination. Chez les patients insuffisants cardiaques traités par le métoprolol, cette augmentation des concentrations peut avoir un retentissement clinique important. Aussi, chez ces patients, la coadministration de Ketek et du métoprolol doit être envisagée avec prudence.
Digoxine : Ketek augmente les concentrations plasmatiques de digoxine avec respectivement des taux résiduels, une Cmax, une ASC et une clairance rénale augmentés respectivement de 20 %, 73 %, 37 % et 27 % chez les volontaires sains. Aucun changement électrocardiographique significatif et aucun signe d'intoxication digitalique n'ont été observés. Néanmoins, une surveillance du taux sérique de digoxine doit être envisagée au cours de l'administration concomitante de digoxine et de Ketek.
Théophylline : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre Ketek et la théophylline à libération prolongée n'a été observée. Cependant, il est conseillé d'administrer ces 2 médicaments à une heure d'intervalle afin d'éviter d'éventuels effets indésirables de type digestif, tels que nausées et vomissements.
Anticoagulants oraux : une augmentation de l'activité des anticoagulants a été rapportée chez des patients recevant des anticoagulants et des antibiotiques, dont la télithromycine. Les mécanismes ne sont pas complètement connus. Bien qu'aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'ait été observée après administration d'une dose unique de warfarine, un contrôle plus fréquent du temps de prothrombine/INR (international normalized ratio) doit être envisagé chez les patients sous anticoagulants oraux traités par télithromycine.
Contraceptifs oraux : il n'y a pas d'interaction pharmacodynamique, ni pharmacocinétique, cliniquement significative, avec les contraceptifs oraux triphasiques minidosés chez les sujets sains.

Effet des autres médicaments sur Ketek :

Lors de l'administration concomitante de rifampicine et de télithromycine en administration répétée, la Cmax et l'ASC de la télithromycine sont diminuées respectivement de 79 % et de 86 % en moyenne. En conséquence, l'administration concomitante de Ketek et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) est susceptible d'entraîner des taux infrathérapeutiques de télithromycine et une perte d'efficacité. Cette induction diminue progressivement pendant les 2 semaines suivant l'arrêt des médicaments inducteurs du CYP3A4. Ketek ne doit pas être utilisé pendant et dans les 2 semaines suivant l'arrêt de médicaments inducteurs du CYP3A4.
L'étude des interactions avec l'itraconazole et le kétoconazole, deux inhibiteurs du CYP3A4, a montré que les concentrations plasmatiques maximales de la télithromycine étaient multipliées respectivement par 1,22 et 1,51, et les ASC multipliées respectivement par 1,54 et 2. Ces modifications de la pharmacocinétique de la télithromycine ne nécessitent pas d'adaptation posologique, les taux de la télithromycine restant dans un intervalle de concentrations bien tolérées.
L'effet du ritonavir sur la télithromycine n'a pas été étudié, mais il pourrait conduire à une augmentation plus importante des concentrations de télithromycine. L'association doit être utilisée avec précaution.
La ranitidine (prise 1 heure avant la télithromycine) et les antiacides contenant des hydroxydes d'aluminium et de magnésium ne présentent pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec la télithromycine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Ketek chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Ketek est déconseillé au cours de la grossesse.
Chez l'animal, la télithromycine est excrétée dans le lait à des concentrations 5 fois supérieures à celles du plasma maternel. Il n'y a pas de données cliniques disponibles. Ketek ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Ketek peut provoquer des effets indésirables, tels que des troubles visuels, une confusion ou des hallucinations, susceptibles de réduire les capacités nécessaires à l'exécution de certaines tâches. De plus, de rares cas de perte de connaissance transitoire pouvant être précédée de symptômes vagaux ont été rapportés (cf Effets indésirables). En raison des conséquences possibles des troubles visuels, d'une perte de connaissance, de confusion ou d'hallucinations, les patients doivent essayer de réduire les activités telles que la conduite des véhicules, l'utilisation des machines ou la pratique d'activités dangereuses durant le traitement par Ketek. Si des patients présentent des troubles visuels, une perte de connaissance, une confusion ou des hallucinations lors de la prise de Ketek, ils ne doivent pas conduire de véhicule, utiliser une machine ou exercer une activité dangereuse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Les patients doivent être informés que ces effets indésirables peuvent survenir dès la première prise. Les patients doivent être avertis des conséquences potentielles de ces effets sur leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Chez les 2461 patients traités par Ketek lors des essais cliniques de phase III, et depuis sa mise sur le marché, les effets indésirables suivants, possiblement ou probablement liés à la prise de télithromycine, ont été rapportés (cf infra).
Pour chaque fréquence, dans chacune des classes de système-organe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante (très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 et < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)^*.
Affections cardiaques :

Peu fréquent : flush, palpitations.
Rare : arythmie auriculaire, hypotension, bradycardie.
Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT/QTc.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : éosinophilie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : étourdissements, céphalées, troubles du goût.
Peu fréquent : vertiges, somnolence, nervosité, insomnie.
Rare : perte de connaissance transitoire, paresthésie.
Très rare : parosmie.
Fréquence indéterminée : des cas d'aggravation de myasthénie d'apparition rapide ont été rapportés (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi). Agueusie, anosmie.

Affections oculaires :

Peu fréquent : vision trouble.
Rare : diplopie.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée.
Fréquent : nausées, vomissements, douleurs gastro-intestinales, flatulence.
Peu fréquent : candidose buccale, stomatite, anorexie, constipation.
Très rare : colite pseudomembraneuse.
Fréquence indéterminée : pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : rash, urticaire, prurit.
Rare : eczéma.
Très rare : érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Très rare : crampes musculaires.
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : oedème de Quincke, réactions anaphylactiques y compris choc anaphylactique, hypersensibilité.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).
Peu fréquent : hépatite.
Rare : ictère cholestatique.
Fréquence indéterminée : hépatite sévère et insuffisance hépatique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction :

Fréquent : candidose vaginale.

Affections psychiatriques :

Fréquence indéterminée : confusion, hallucinations.

^* depuis la mise sur le marché.
Les troubles visuels (< 1 %) associés à la prise de Ketek, dont vision trouble, troubles d'accommodation et diplopie, sont le plus souvent d'intensité légère à modérée. Ils surviennent habituellement dans les heures qui suivent la première ou la deuxième prise, récidivent après la réadministration, durent quelques heures et sont complètement réversibles soit en cours de traitement, soit après son arrêt. Aucun signe d'anomalie ophtalmologique n'est associé (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Conduite/Utilisation de machines).
Dans les essais cliniques, l'effet sur le QTc a été minime (allongement moyen d'environ 1 ms).
Dans les essais comparatifs, des effets similaires à ceux observés avec la clarithromycine ont été retrouvés avec un Delta QTc > 30 ms chez respectivement 7,6 % et 7 % des patients. Aucun patient des 2 groupes n'a présenté un Delta QTc > 60 ms. Aucune torsade de pointe ou arythmie ventriculaire grave ou syncope n'ont été rapportées au cours du développement clinique. Aucun sous-groupe de patients à risque n'a été identifié.

SURDOSAGE

En cas de surdosage aigu, un lavage gastrique doit être effectué. Les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique doit leur être administré. Une hydratation adéquate doit être maintenue. Un contrôle des électrolytes sanguins, surtout du potassium, est nécessaire. En raison du potentiel d'allongement de l'intervalle QT avec risque d'arythmie, une surveillance par ECG doit être effectuée.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : macrolides, lincosamides et streptogramines (code ATC : J01FA15).

La télithromycine est un dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A. Elle appartient à la famille des kétolides, classe d'agents antibactériens apparentée aux macrolides.

Mode d'action :: La télithromycine inhibe la synthèse protéique par interaction avec les domaines II et V de la fraction 23 S de l'ARN ribosomal de la sous-unité 50 S du ribosome. De plus, la télithromycine est capable de bloquer la formation des sous-unités 50 S et 30 S.; Pour les bactéries sensibles à l'érythromycine A l'affinité de la télithromycine pour la sous-unité 50 S du ribosome est 10 fois plus forte que celle de l'érythromycine A.

Rapport pharmacodynamique/pharmacocinétique (PK/PD) :: Le rapport ASC/CMI est le paramètre PK/PD qui est le mieux corrélé avec l'efficacité de la télithromycine.

Mécanismes de résistance :: In vitro, la télithromycine n'induit pas l'acquisition d'une résistance de type macrolide-lincosamide-streptogramine B (MLSB) pour les souches de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, ou Streptococcus pyogenes.; Du fait de l'expression inductible des déterminants de résistance aux MLSB, l'affinité de la télithromycine pour la sous-unité 50 S du ribosome est plus de 20 fois supérieure à celle de l'érythromycine A pour certaines souches bactériennes résistantes à l'érythromycine A.; La télithromycine n'est pas active sur les souches qui expriment de façon constitutive les déterminants de résistance MLSB (MLSBc). La majorité des souches de Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) exprime ce MLSBc.; Dans les études in vitro, l'activité de la télithromycine est diminuée contre les souches qui expriment les mécanismes de résistance liés à l'érythromycine de type erm(B) ou mef(A).; L'exposition in vitro à la télithromycine aboutit à la sélection de mutants chez les pneumocoques avec des CMI augmentées à la télithromycine, mais qui restent généralement <= 1 mg/l.; On ne relève pas de résistance croisée entre l'érythromycine A et la télithromycine chez Streptococcus pneumoniae.; La résistance de haut niveau à l'éryhtromycine A chez Streptococcus pyogenes s'associe à une résistance croisée à la télithromycine.

Concentrations critiques :

Les concentrations critiques recommandées par l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous :

Bactéries	Sensible	Résistant
Streptococcus A, B, C, G	<= 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	<= 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae⁽¹⁾	<= 0,12 mg/l	> 8 mg/l
Moraxella catarrhalis	<= 0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

⁽¹⁾ La corrélation entre les CMI des macrolides et l'efficacité clinique est faible pour Haemophilus influenzae. La concentration critique pour la télithromycine a donc été fixée de façon à catégoriser le phénotype sauvage de Haemophilus influenzae comme ayant une sensibilité intermédiaire.

Spectre antibactérien :

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram + : Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SASM)⁽¹⁾, Streptococcus pneumoniae⁽¹⁾, Streptococcus sp., Streptocoques du groupe viridans.
Aérobies à Gram - : Haemophilus influenzae⁽¹⁾⁽²⁾, Haemophilus para-influenzae⁽²⁾, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis⁽¹⁾.
Autres : Chlamydia pneumoniae⁽¹⁾, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae⁽¹⁾.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise >= 10 %) :

Aérobies à Gram + : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM)⁽³⁾, Streptococcus pyogenes⁽¹⁾.

Espèces naturellement résistantes :

Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas.

⁽¹⁾ Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

⁽²⁾ Espèce naturellement intermédiaire.

⁽³⁾ La télithromycine n'est pas active sur les bactéries qui expriment de manière constitutive les déterminants de résistance aux MLSBc. Plus de 80 % des SARM expriment les MLSBc.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale, la télithromycine est assez rapidement absorbée. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'environ 2 mg/l est atteinte en 1 à 3 heures après l'ingestion d'une dose unique journalière de 800 mg. La biodisponibilité absolue est d'environ 57 % après une dose unique de 800 mg. L'absorption reste inchangée lors de la prise simultanée d'aliments ; par conséquent, les comprimés de Ketek peuvent être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.; A l'état d'équilibre, la moyenne des concentrations plasmatiques résiduelles, obtenues après 3 à 4 jours d'une prise journalière de 800 mg de télithromycine, est de 0,04 à 0,07 mg/l. A l'état d'équilibre, l'ASC est approximativement 1,5 fois supérieure à celle obtenue après une dose unique.; Chez des patients, à l'état d'équilibre, les moyennes des concentrations plasmatiques au pic et en résiduelle sont de 2,9 mg/l ± 1,6 (0,02 à 7,6 mg/l) et de 0,2 mg/l ± 0,2 (0,01 à 1,29 mg/l), lors d'un traitement à la posologie recommandée de 800 mg une fois par jour.

Distribution :: Le taux de liaison aux protéines plasmatiques observé in vitro est approximativement de 60 à 70 %. La télithromycine est largement distribuée dans l'organisme. Le volume apparent de distribution est de 2,9 l/kg ± 1. La distribution rapide de la télithromycine dans les tissus s'accompagne de concentrations significativement plus élevées dans la plupart des tissus que dans le plasma. Les concentrations tissulaires totales maximales dans le film épithélial alvéolaire, les macrophages alvéolaires, la muqueuse bronchique, les amygdales et les sinus sont respectivement de 14,9 mg/l ± 11,4, 318,1 mg/l ± 231, 3,88 mg/kg ± 1,87, 3,95 mg/kg ± 0,53 et 6,96 mg/kg ± 1,58. Les concentrations tissulaires totales, 24 heures après la prise, sont respectivement dans le film épithélial alvéolaire, les macrophages alvéolaires, la muqueuse bronchique, les amygdales et les sinus de 0,84 mg/l ± 0,65, 162 mg/l ± 96, 0,78 mg/kg ± 0,39, 0,72 mg/kg ± 0,29 et 1,58 mg/kg ± 1,68. La moyenne des concentrations maximales de télithromycine dans les globules blancs est de 83 mg/l ± 25.

Métabolisme :: La télithromycine est essentiellement métabolisée par le foie. Après administration orale, deux tiers de la dose sont éliminés sous forme de métabolites et le tiers restant sous forme inchangée. Le principal composant circulant dans le plasma est la télithromycine. L'ASC de son principal métabolite circulant représente environ 13 % de l'ASC de la télithromycine et possède une faible activité antibactérienne comparée à celle de la molécule mère. D'autres métabolites ont été mis en évidence dans le plasma, l'urine et les fèces et représentent au maximum 3 % de l'ASC plasmatique.; La télithromycine est métabolisée à la fois par les isoenzymes du CYP450 et par d'autres systèmes enzymatiques. La principale isoenzyme du CYP450 impliquée dans la métabolisation de la télithromycine est le CYP3A4. La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6, mais n'a que peu ou pas d'effet sur les CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1.

Élimination :: Après administration orale de télithromycine radiomarquée, 76 % de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 17 % dans les urines. Environ un tiers de la télithromycine est éliminé sous forme inchangée : 20 % dans les fèces et 12 % dans les urines. La télithromycine n'a pas une pharmacocinétique strictement linéaire. La clairance extrarénale diminue lorsque les doses augmentent. La clairance totale (moyenne ± écart-type) est d'environ 58 l/h ± 5 après une administration intraveineuse, avec une clairance rénale qui représente environ 22 % du total. La télithromycine possède une élimination triexponentielle à partir du plasma, avec une demi-vie de la phase rapide de distribution de 0,17 h ; la demi-vie d'élimination principale de la télithromycine est de 2 à 3 h, et la demi-vie terminale est d'environ 10 h à la dose de 800 mg une fois par jour.

Populations particulières :

Insuffisant rénal :
Dans une étude à doses répétées (800 mg) menée chez 36 sujets ayant des degrés variés d' insuffisance rénale, la Cmax et l'ASC (0-24 h) à l'état d'équilibre ont été augmentées respectivement de 1,4 fois et de 2 fois chez les insuffisants rénaux sévères (ClCr < 30 ml/min) comparativement aux sujets sains. Par conséquent, une diminution de la posologie de Ketek est recommandée (cf Posologie/Mode d'administration). A partir des données observées, une dose quotidienne de 600 mg correspond approximativement à l'exposition requise observée chez les sujets sains.
A partir de données de simulation, une dose de 800 mg/jour en alternance 1 jour sur 2 avec une dose de 400 mg/jour chez les insuffisants rénaux sévères correspond approximativement à l'ASC (0-48 h) obtenue chez les sujets sains recevant une dose de 800 mg/jour.
L'effet de la dialyse sur l'élimination de la télithromycine n'a pas été étudié.
Insuffisant hépatique :
Dans une étude en dose unique (800 mg) menée chez 12 patients et dans une étude à doses multiples (800 mg) menée chez 13 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère (score de Child Pugh, classes A, B et C), la Cmax, l'ASC et la demi-vie de la télithromycine ont été similaires à celles obtenues chez des sujets sains appariés sur l'âge et le sexe. Dans ces 2 études, une élimination rénale plus importante du produit a été observée chez les patients insuffisants hépatiques. En raison de l'expérience clinique limitée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée, Ketek doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Personne âgée : chez les sujets âgés de plus de 65 ans (médiane : 75 ans), la concentration plasmatique maximale et l'ASC de la télithromycine ont été augmentées d'environ 2 fois par rapport à celles obtenues chez des adultes sains jeunes. Ces variations des paramètres pharmacocinétiques ne nécessitent pas d'ajustement posologique.
Enfant :
Des données limitées de pharmacocinétique, obtenues chez des enfants âgés de 13 à 17 ans, ont montré des concentrations de télithromycine comparables à celles observées chez les patients âgés de 18 à 40 ans.
Sexe : la pharmacocinétique de la télithromycine est comparable chez l'homme et la femme.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La télithromycine a été évaluée au cours d'études toxicologiques en administration réitérée chez le rat, le chien et le singe d'une durée respective de 1, 3 et 6 mois : le foie est le principal organe-cible avec une élévation des enzymes hépatiques et une atteinte histologique. Après arrêt de traitement, on note une réversibilité de ces effets. Les expositions mesurées sur la fraction libre de la substance active, aux doses non toxiques (NOEL), correspondent à 1,6 à 13 fois celles attendues en clinique.

Une phospholipidose (accumulation intracellulaire de phospholipides), pouvant toucher de nombreux organes et tissus (comme le foie, les reins, les poumons, le thymus, la rate, la vésicule biliaire, les ganglions mésentériques, le tube digestif), a été observée chez le rat et le chien auxquels des doses répétées de télithromycine supérieures ou égales à 150 mg/kg/j pendant 1 mois et supérieures ou égales à 20 mg/kg/j pendant 3 à 6 mois ont été administrées. Ces posologies correspondent à des concentrations plasmatiques de télithromycine libre, de plus de 9 fois celles attendues chez l'homme après 1 mois et inférieures à celles attendues chez l'homme après 6 mois. Une réversibilité a été observée après l'arrêt de l'administration. La signification de ces constatations est inconnue chez l'homme.

Comme avec d'autres macrolides, un allongement de l'intervalle QTc a été observé in vivo chez le chien et in vitro sur les fibres de Purkinje du lapin. Ces effets ont pu être observés à des concentrations de la substance libre 8 à 13 fois supérieures à celles attendues en clinique. In vitro, l'hypokaliémie et l'association à la quinidine ont un effet additif/supra-additif alors que l'association au sotalol provoque une potentialisation. La télithromycine, et non ses principaux métabolites humains, possède une activité inhibitrice sur les canaux HERG et Kv1.5.

Les études sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une réduction de la maturation des gamètes chez le rat et des effets sur la fertilité. A doses élevées, une embryotoxicité est apparue avec un retard d'ossification et des anomalies du squelette. A ces doses, le potentiel tératogène est équivoque chez le rat et le lapin, et d'interprétation ambiguë.

Aucun potentiel génotoxique n'a été observé sur la télithromycine et ses métabolites. Il n'y a pas de données de cancérogenèse.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	EU/1/01/191/001 ; CIP 3400935755926 (RCP rév 09.04.2010).


Prix :	34.83 euros (10 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % chez le patient de plus de 18 ans pour les pneumonies communautaires de gravité légère à modérée, les exacerbations aiguës des bronchites chroniques et les sinusites aiguës.
Collect.

Titulaire de l'AMM : Aventis Pharma SA, 20, av Raymond-Aron, 92160 Antony, France.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
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Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
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