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OTRASEL®

sélégiline

FORMES et PRÉSENTATIONS

Lyophilisat oral à 1,25 mg (rond, avec la lettre A sur une face ; jaune pâle) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées en sachet.

COMPOSITION

	p lyophilisat
Sélégiline (DCI) chlorhydrate	1,25 mg
(soit en sélégiline : 1,05 mg/lyophilisat)

Excipients : gélatine, mannitol, glycine, aspartam, acide citrique anhydre, arôme jus de pamplemousse, colorant jaune (oxyde de fer jaune [E172], hypromellose [E464]).

Teneur en aspartam (source de phénylalanine) : 1,25 mg/lyophilisat.

INDICATIONS

Traitement d'appoint en association avec la lévodopa (avec inhibiteur de la décarboxylase périphérique) dans le traitement de la maladie de Parkinson.
Otrasel, en association avec un traitement maximal par lévodopa, est indiqué en particulier chez les patients qui présentent des fluctuations de leur maladie telles que des fluctuations de type « fin de dose », effets « on-off », ou des dyskinésies.
Otrasel peut être utilisé seul dans la maladie de Parkinson peu évoluée pour un soulagement symptomatique et/ou pour retarder le recours à la lévodopa.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Lorsqu'elle est prescrite en monothérapie, pour la première fois dans les stades préliminaires de la maladie de Parkinson, ou à titre d'appoint à la lévodopa, la dose d'Otrasel est de 1 lyophilisat oral à 1,25 mg, placé pour se dissoudre sur la langue, le matin, 5 minutes au moins avant le petit déjeuner.
Le lyophilisat se dissoudra rapidement (en moins de 10 secondes) dans la bouche. Le patient ne doit pas manger, boire, se rincer ou se laver la bouche pendant 5 minutes après avoir pris son médicament, pour que la sélégiline puisse être absorbée au niveau prégastrique.
Lorsqu'un traitement d'appoint par Otrasel est prescrit, une diminution (10 à 30 %) de la dose de lévodopa est habituellement nécessaire. La diminution de la dose de lévodopa devra être progressive, à savoir par paliers de 10 % tous les 3 à 4 jours.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Ne pas pousser le comprimé Otrasel à travers le blister aluminium. Soulever l'aluminium et retirer le comprimé avec soin.
Les comprimés non utilisés doivent être éliminés trois mois après l'ouverture du sachet.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue (y compris des étourdissements ou une hypotension, d'intensité sévère) à la sélégiline classique en comprimé ou en liquide ou à l'un des excipients du produit.
En association avec les agonistes sérotoninergiques (par exemple : sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan et rizatriptan).
Phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam, source de phénylalanine.
En association avec la péthidine et d'autres opioïdes.
Troubles extrapyramidaux, non associés à une insuffisance en dopamine.
Ulcère gastrique ou duodénal en évolution.
En association avec les antidépresseurs, y compris les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline et venlafaxine) : cf Interactions.
En association avec d'autres produits qui sont également des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, comme, par exemple, le linézolide.

Liées à l'association sélégiline-lévodopa :

Maladies cardiovasculaires sévères.
Hypertension artérielle.
Tachycardie.
Arythmies.
Angine de poitrine sévère.
Hyperthyroïdie et thyrotoxicose.
Phéochromocytome.
Glaucome à angle étroit.
Adénome prostatique avec rétention urinaire résiduelle.
Psychoses.
Démence avancée.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Une unité d'Otrasel contient 1,25 mg de sélégiline. Il est recommandé d'avertir les patients que la dose recommandée d'Otrasel est d'un seul lyophilisat oral.
Des précautions spéciales devront être prises lors de l'administration de la sélégiline à des patients qui souffrent d'hypertension labile, d'arythmies cardiaques, d'angine de poitrine sévère, de psychose ou d'antécédents d'ulcère peptique.
Bien qu'aucune toxicité hépatique grave n'ait été observée, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de son administration à des patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. En effet, des anomalies transitoires ou permanentes se manifestant par des concentrations plasmatiques élevées des enzymes hépatiques ont été décrites durant des traitements au long cours avec des comprimés classiques de sélégiline.
La sélectivité pour la monoamine-oxydase B (MAO-B), suite à l'administration de comprimés classiques de sélégiline, pourrait être diminuée avec des doses supérieures à 10 mg/jour. Au-delà de 10 mg/jour, la dose non sélective d'Otrasel n'a pas été déterminée. La dose précise à laquelle la sélégiline devient un inhibiteur non sélectif de toutes les MAO n'a pas été déterminée, mais, avec des doses supérieures à 10 mg/jour, un risque théorique d'hypertension existe après l'ingestion d'aliments riches en tyramine.
Un traitement associé avec des médicaments qui inhibent la MAO-A (ou des inhibiteurs non sélectifs de la MAO) peut provoquer des réactions hypotensives. Une hypotension, quelquefois d'installation soudaine, a été rapportée avec la sélégiline classique.
Comme la sélégiline potentialise les effets de la lévodopa, les effets indésirables de la lévodopa peuvent être majorés. Lorsque la sélégiline est ajoutée à la dose maximale tolérée de lévodopa, des mouvements involontaires et une agitation peuvent se produire. La posologie de lévodopa devra donc être diminuée d'environ 10 à 30 % si la sélégiline est ajoutée au traitement par lévodopa (cf Posologie/Mode d'administration). Lorsque la dose optimale de lévodopa est atteinte, les effets indésirables de l'association sont moins fréquents que ceux observés avec la lévodopa seule.
Bien que des comprimés classiques de sélégiline, à des doses de 5 à 10 mg/jour, soient très utilisés depuis de nombreuses années, l'ensemble des réactions possibles à Otrasel peuvent ne pas avoir encore été observées à ce jour. Les patients devront donc être suivis de près, à la recherche de réactions atypiques.
Des ulcères de la bouche peuvent survenir lors du traitement avec Otrasel 1,25 mg lyophilisat oral.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La sélégiline ne doit pas être administrée avec des antidépresseurs, quels qu'ils soient.
La sélégiline est un inhibiteur MAO-B sélectif lors de son utilisation à la dose recommandée. L'association d'Otrasel avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et avec la fluoxétine doit être utilisée uniquement sous contrôle clinique. L'utilisation d'Otrasel à une dose supérieure à celle recommandée pourrait produire une perte de la sélectivité et peut être responsable de l'apparition d'effets indésirables graves.
Des réactions graves ont été rapportées chez certains patients recevant une association de sélégiline et de fluoxétine : les signes et symptômes pouvaient inclure une hypersudation, des rougeurs, une ataxie, des tremblements, une hyperthermie, une hyper/hypotension, des crises convulsives, des palpitations, des étourdissements, et des troubles mentaux, notamment agitation, confusion et hallucinations pouvant évoluer jusqu'au délire ou au coma.
Des réactions similaires ont été rapportées chez les patients recevant de la sélégiline et deux autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la sertraline et la paroxétine. Il existe un risque potentiel d'interaction avec la fluvoxamine et la venlafaxine.
La survenue de décès a été rapportée suite à la mise en place d'un traitement avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase peu de temps après l'arrêt de la fluoxétine. Étant donné les longues demi-vies de la fluoxétine et de son métabolite actif, 5 semaines au moins devront s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et le démarrage d'un traitement par inhibiteurs de la MAO.
La sélégiline ne doit être instaurée que 2 semaines après l'arrêt de la sertraline. Pour tous les autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, un intervalle de 1 semaine est recommandé entre l'arrêt du traitement par inhibiteur de la recapture de la sérotonine et l'instauration d'un traitement par la sélégiline. En général, la sélégiline ne doit être administrée après la prise d'un médicament réputé interagir avec elle tant que 5 demi-vies de ce produit ne se sont pas écoulées.
Il faut attendre un minimum de 14 jours entre l'arrêt du traitement par la sélégiline et l'instauration d'un traitement avec un produit réputé interagir avec la sélégiline.
Un intervalle de 24 heures est recommandé entre l'arrêt du traitement par la sélégiline et l'instauration d'un traitement par les agonistes sérotoninergiques.
La dopamine ne devra être administrée aux patients recevant de la sélégiline ou l'ayant reçu au cours des 2 dernières semaines qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque, compte tenu que cette association augmente le risque de réactions hypertensives.
La sélégiline ne doit pas être administrée en association à des inhibiteurs non sélectifs de la MAO, par exemple le linézolide.
Une toxicité sévère pour le système nerveux central a été rapportée chez des patients recevant l'association antidépresseurs tricycliques et sélégiline. Un patient recevant de l'amitriptyline et de la sélégiline a présenté une hyperthermie suivie du décès, et un autre recevant protriptyline et sélégiline, des tremblements, une agitation et une nervosité suivis d'une perte de conscience puis du décès 2 semaines après avoir ajouté la sélégiline.
Les autres effets indésirables occasionnellement rapportés chez les patients recevant une association de sélégiline avec divers antidépresseurs tricycliques sont une hyper ou une hypotension, des étourdissements, une hypersudation, des tremblements, des crises convulsives et des troubles du comportement et de l'état mental.
L'emploi en association à des médicaments sympathomimétiques, des décongestionnants nasaux, des agents hypertenseurs ou anti-hypertenseurs, des psychostimulants, des médicaments dépresseurs du système nerveux central (sédatifs, hypnotiques) et à l'alcool devra être évité.
L'association de la sélégiline avec les contraceptifs oraux ou les traitements hormonaux de substitution doit être évitée ; cette association peut augmenter la biodisponibilité de la sélégiline.
Les aliments contenant de la tyramine n'ont pas causé de réactions hypertensives au cours du traitement par comprimés classiques de sélégiline, aux posologies recommandées pour le traitement de la maladie de Parkinson. Comme la sélectivité de l'action d'Otrasel pour la MAO-B est identique à celle des comprimés classiques de sélégiline administrés à la même posologie (10 mg), aucune interaction défavorable avec les aliments contenant de la tyramine n'est attendue avec Otrasel.
L'administration en association à des médicaments de type amantadine et à des médicaments anticholinergiques peut augmenter l'incidence des effets indésirables.
Compte tenu du haut degré de liaison aux protéines plasmatiques de la sélégiline, une attention particulière devra être accordée aux patients qui sont traités avec des médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les digitaliques et/ou les anticoagulants.
Après un traitement concomitant de 4 à 7 jours d'altrétamine et un inhibiteur de la monoamine-oxydase, 4 patients ont présenté une hypotension symptomatique.
Des interactions ont été décrites entre les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et la péthidine ainsi qu'avec la sélégiline et la péthidine. Le mécanisme de cette interaction n'est pas totalement connu, l'utilisation de la péthidine en association à la sélégiline devra par conséquent être évitée (cf Contre-indications).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

La sélégiline est indiquée dans le traitement de la maladie de Parkinson qui, dans la plupart des cas, est une maladie survenant alors que la femme n'est plus en âge de procréer. Comme aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets de la sélégiline au cours de la grossesse et de l'allaitement, ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
En l'absence de données concernant le passage de la sélégiline dans le lait maternel, la sélégiline ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Même lorsqu'il est utilisé correctement, ce médicament peut altérer les capacités de réaction telles que l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, et les patients devront donc éviter ces activités.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans les essais cliniques et lors de l'utilisation après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été observés avec Otrasel. Ils sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe et de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100).
Affections psychiatriques :

Fréquent : confusion, dépression, hallucinations, insomnie.
Peu fréquent : rêves anormaux, agitation, anxiété, état psychotiques.

Affections du système nerveux :

Fréquent : étourdissements, dyskinésie (incluant l'akinésie, la bradykinésie), céphalées, troubles de l'équilibre, tremblements.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : angine de poitrine.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : congestion nasale, maux de gorge.
Peu fréquent : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : stomatite.
Fréquent : constipation, diarrhées, sécheresse de la bouche, ulcération de la bouche, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : hypersudation.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgies, douleurs lombaires, crampes musculaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : douleurs thoraciques, irritabilité.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :

Fréquent : chutes.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec la sélégiline de façon peu fréquente (>= 1/1000 et < 1/100). Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe.

Classe d'organe	Effets indésirables
Infections et infestations	pharyngite
Affections hématologiques et du système lymphatique	leucocytopénie, thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	perte d'appétit
Affections oculaires	vision trouble
Affections cardiaques	arythmies, palpitations
Affections vasculaires	hypotension orthostatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	chute de cheveux, éruptions cutanées
Affections musculosquelettiques et systémiques	myopathie
Affections du rein et des voies urinaires	troubles de la miction
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	oedème des chevilles
Investigations	augmentation transitoire de la transaminase (ALAT), augmentation transitoire des enzymes hépatiques

Au cours des 5 premières années de commercialisation d'Otrasel, les effets indésirables suivants ont été observés : nausées, état confusionnel, étourdissement, hallucinations et vertiges.
Comme la sélégiline potentialise l'effet de la lévodopa, les effets secondaires de la lévodopa pourront être majorés si la posologie de la lévodopa n'est pas diminuée. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec les comprimés classiques est la dyskinésie (4 % des patients). Dès lors que la posologie optimale de lévodopa a été établie, les effets secondaires produits par cette association seront habituellement moindres que ceux causés par le traitement par lévodopa seule.

SURDOSAGE

Otrasel est rapidement métabolisé et les métabolites rapidement excrétés. En cas de surdosage suspecté, le patient devra être gardé en observation pendant 24 à 48 heures.
Aucune information spécifique n'est disponible sur les surdosages cliniques en Otrasel. L'expérience dont on dispose sur l'utilisation des comprimés classiques de sélégiline montre que des sujets ayant reçu des doses de 60 mg/jour ont présenté une hypotension artérielle sévère et une agitation psychomotrice.
Étant donné que l'inhibition sélective de la MAO-B par le chlorhydrate de sélégiline est uniquement obtenue à des doses se situant dans la plage recommandée pour le traitement de la maladie de Parkinson, les surdosages sont susceptibles d'induire une inhibition considérable tant de la MAO-A que de la MAO-B. Par conséquent, les signes et les symptômes de surdosage peuvent ressembler à ceux observés avec les IMAO non sélectifs (par exemple : la tranylcypromine, l'isocarboxazide, et la phénelzine) tels que étourdissements, ataxie, irritabilité, fièvre, tremblements, crises convulsives, hypomanie, état psychotique, euphorie, dépression respiratoire, hypotension, hypertension (quelquefois avec hémorragie sous-arachnoïdienne), coma et symptômes extrapyramidaux.

PHARMACODYNAMIE

Antiparkinsonien, IMAO B (code ATC : N04BD01).

Otrasel inhibe sélectivement la MAO-B. Il prévient la dégradation de dopamine et de ß-phényléthylamine dans le cerveau. La sélégiline peut être utilisée en monothérapie et permet de retarder significativement le démarrage d'un traitement par lévodopa. Elle potentialise et prolonge l'effet de la lévodopa administrée en association. Comme elle n'interfère pas avec la dégradation de la 5-hydroxytryptamine (sérotonine) ou de la noradrénaline, elle n'induit pas de crises hypertensives ou de modification des métabolites plasmatiques ou urinaires de ces monoamines.

Bien que des restrictions diététiques ne soient pas nécessaires pendant le traitement par Otrasel, l'inhibition de la MAO-B dans les plaquettes sanguines peut produire une légère majoration des effets circulatoires de la tyramine qui ne serait pas dégradée par la MAO-A gastro-intestinale pendant l'absorption. Cet effet avec Otrasel n'est pas supérieur à celui des comprimés classiques, à doses égales.

Le degré de l'augmentation de l'excrétion urinaire de la ß-phényléthylamine sur 24 heures est directement en relation avec l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques observée après administration de sélégiline quelle qu'elle soit. L'augmentation urinaire de la ß-phényléthylamine reflète le degré d'inhibition de la MAO-B. Otrasel produit une augmentation similaire de ß-phényléthylamine à celle des comprimés classiques de sélégiline dosés à 10 mg.

En association à un traitement par lévodopa, la sélégiline diminue en particulier les fluctuations observées chez les patients parkinsoniens, tels les effets « on-off » ou d'akinésie de fin de dose.

Dans une étude clinique, où les comprimés classiques dosés à 10 mg de sélégiline ont été remplacés par Otrasel 1,25 mg lyophilisat oral, le contrôle des symptômes moteurs a été maintenu.

Otrasel peut être utilisé pour les patients atteints de maladie de Parkinson qui présentent des troubles de la déglutition.

PHARMACOCINÉTIQUE

Otrasel se dissout complètement dans les 10 secondes après avoir été placé sur la langue et, contrairement aux comprimés classiques, il est principalement absorbé par voie prégastrique.

Les concentrations plasmatiques de sélégiline, suite à l'administration de doses uniques d'Otrasel 1,25 mg, sont du même ordre que celles obtenues avec des comprimés classiques dosés à 10 mg de sélégiline, mais elles sont beaucoup moins variables. Les aires sous la courbe de la sélégiline plasmatique varient de 0,22 à 2,82 ng × h/ml pour Otrasel 1,25 mg et de 0,05 à 23,64 ng × h/ml pour les comprimés classiques à 10 mg. Les Cmax varient de 0,32 à 4,58 ng/ml et de 0,07 à 16,0 ng/ml respectivement.

Après administration d'Otrasel 1,25 mg, les concentrations plasmatiques des métabolites de la sélégiline, tels la N-desméthylsélégiline, la I-métamphétamine et la I-amphétamine, ont été diminuées de 88 % à 92 % en comparaison des concentrations atteintes après l'administration de comprimés classiques de sélégiline dosés à 10 mg. 94 % de la sélégiline plasmatique sont liés de façon réversible aux protéines plasmatiques. La sélégiline est principalement éliminée par métabolisme. Elle est excrétée principalement dans les urines sous forme de métabolites (principalement sous forme de I-métamphétamine) et le reste dans les fèces.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La sélégiline n'a pas été suffisamment étudiée en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Les études avec la sélégiline n'ont pas mis en évidence d'effets mutagène ou carcinogène. Les seuls effets toxiques pour l'usage chez l'homme proviennent d'études chez l'animal où les effets observés correspondent à une activité pharmacologique exagérée.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après ouverture du sachet : 3 mois.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935231703 (2000 rév 05.08.2009).


Prix :	34.80 euros (30 lyophilisats oraux).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Titulaire de l'AMM :

CEPHALON FRANCE
20, rue Charles-Martigny. 94700 Maisons-Alfort
Tél : 01 49 81 81 00
Info médic et scientifique :
Tél : 01 49 81 81 81

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