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FIVASA® comprimé

mésalazine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé gastrorésistant à 400 mg (marron) : Boîte de 100, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé enrobé gastrorésistant à 800 mg (oblong ; marron) : Boîte de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Mésalazine (DCI)	400 mg
ou	800 mg

Excipients (communs) : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, talc, povidone K 25. Enrobage : copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1:2 (Eudragit S 12,5 P), talc, phtalate de dibutyle, oxydes de fer jaune (E 172) et rouge (E 172), macrogol 6000.

INDICATIONS

Rectocolite hémorragique : traitement d'attaque des poussées légères à modérées et traitement d'entretien.
Maladie de Crohn : traitement d'entretien.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Les données disponibles concernant l'utilisation chez l'enfant (de 6 à 18 ans) sont limitées.
Voie orale.
A répartir en plusieurs prises par jour au cours des repas.

Rectocolite hémorragique :

Traitement d'attaque :

Adulte :
1,6 à 3,2 g par jour, soit 4 à 8 comprimés à 400 mg ou 2 à 4 comprimés à 800 mg par jour.
La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement.
Coût du traitement journalier : 1,50 à 3,20 euro(s).La durée de traitement recommandée est de 4 à 8 semaines.
Enfant à partir de 6 ans :
Posologie à déterminer individuellement en commençant par la dose de 30 à 50 mg/kg/jour en plusieurs prises.
Dose maximale : 75 mg/kg/jour en plusieurs prises.
La dose totale ne devrait pas dépasser 4 g/jour.
Il est généralement recommandé d'administrer aux enfants :
- pesant jusqu'à 40 kg : la moitié de la dose adulte,
- à partir de 40 kg : la dose adulte.

Traitement d'entretien :

Adulte :
0,8 à 1,6 g par jour, soit 2 à 4 comprimés à 400 mg ou 1 à 2 comprimés à 800 mg par jour.
Coût du traitement journalier : 0,75 à 1,60 euro(s).
Enfant à partir de 6 ans :
La posologie est à déterminer individuellement en commençant par la dose de 15 à 30 mg/kg/jour en plusieurs prises.
La dose totale ne devrait pas dépasser 2 g/jour.
Il est généralement recommandé d'administrer aux enfants :
- pesant jusqu'à 40 kg : la moitié de la dose adulte,
- à partir de 40 kg : la dose adulte.

Maladie de Crohn :

Traitement d'entretien :

Adulte :
2,4 g par jour, soit 6 comprimés à 400 mg ou 3 comprimés à 800 mg par jour.
Coût du traitement journalier : 2,26 à 2,40 euro(s).
Enfant à partir de 6 ans :
La posologie est à déterminer individuellement en commençant par la dose de 15 à 30 mg/kg/jour en plusieurs prises.
La dose totale ne devrait pas dépasser 2 g/jour.
Il est généralement recommandé d'administrer aux enfants :
- pesant jusqu'à 40 kg : la moitié de la dose adulte,
- à partir de 40 kg : la dose adulte.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue aux salicylés.
Hypersensibilité connue à l'un des composants.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des néphropathies (néphrites tubulo-interstitielles ou syndromes néphrotiques) ont été rapportées (exceptionnellement avec la forme rectale).
L'hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de ces néphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée du traitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de la protéinurie doivent être réalisées 2 fois par an.
Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Concernant les atteintes hépatiques et les réactions d'hypersensibilité, il existe une possibilité de réaction croisée entre la mésalazine et la sulfasalazine.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.
Un nombre limité de cas de comprimés retrouvés intacts dans les selles a été rapporté. Ce qui semble être des comprimés intacts pourrait, dans certains cas, être en fait des enveloppes de comprimés quasiment vides. Fivasa comprimé enrobé gastrorésistant libère son principe actif, même si une partie de l'enveloppe n'est pas dissoute. Une fois le pH 7,0 atteint, quelques fissures dans l'enrobage suffisent pour libérer la mésalazine des comprimés. Cette libération est alors irréversible et se poursuit en continu, indépendamment du pH intestinal. Si des comprimés sont retrouvés dans les selles de façon répétée, le patient devrait consulter son médecin.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : A prendre en compte :

Azathioprine, 6-mercaptopurine : risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la mésalazine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Cependant, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Compte tenu de l'indication de ce médicament, le traitement par mésalazine sera poursuivi aux doses efficaces les plus faibles possible, en évitant de dépasser la posologie de 2 g par jour.

En effet, au-delà de cette dose, les concentrations plasmatiques de mésalazine, qui est un dérivé salicylé, sont susceptibles d'exposer le foetus à des effets indésirables, notamment rénaux (type AINS). Un cas d'atteinte du parenchyme rénal foetal (avec hyperéchogénicité des reins foetaux) et d'insuffisance rénale à la naissance a été rapporté avec 4 g/jour per os de mésalazine administrée au 2^e trimestre de la grossesse.

Il convient donc, si une posologie supérieure à 2 g par jour est requise, de recourir si possible à une autre thérapeutique mieux évaluée en cours de grossesse.

Dans le cas contraire, une surveillance échographique rénale foetale est nécessaire.

Allaitement :

Le passage de la mésalazine dans le lait maternel est faible. Néanmoins, il n'existe pas d'études documentant le passage de la mésalazine dans le lait par des dosages répétés.

L'allaitement pendant un traitement par ce médicament semble possible. Toutefois, l'innocuité à long terme n'est pas prouvée. De plus, la survenue d'un rash ou d'une diarrhée ne peut pas être exclue.

EFFETS INDÉSIRABLES

La base de données des essais cliniques de Fivasa inclut 651 patients traités par Fivasa 400 mg comprimé. Les doses de mésalazine administrées étaient comprises entre 0,8 g/jour et 4,8 g/jour, la durée moyenne de traitement variait de 4 semaines à 4 ans.
Les effets indésirables rapportés au cours de 9 études cliniques menées en double aveugle et de 6 menées en ouvert et dont l'association à l'utilisation de mésalazine est suspectée ou ne peut être écartée, sont présentés par classes de système d'organes.
Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent : >= 1/1000 et < 1/100) ; rare : >= 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare : < 1/10 000) ; non connu : ne peut être estimé à partir des données disponibles.
Les seuls effets indésirables très fréquents étaient les céphalées : celles-ci apparaissaient chez environ 17,8 % des patients. Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés : nausées (8,4 %), dyspepsie (7,5 %), douleur abdominale (4,3 %), vertiges (4,0 %), rash (2,8 %), vomissement (2,5 %), arthralgie (2,3 %), diarrhée (1,8 %) et fièvre (1,7 %).
Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Anémie.
Fréquence non connue : Hyperéosinophilie, atteintes de différentes lignées sanguines.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : Céphalées.
Fréquent : Vertiges.
Peu fréquent : Paresthésie, acouphènes.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Douleur abdominale, vomissement, nausée, diarrhée, dyspepsie.
Peu fréquent : Flatulence.
Fréquence non connue : Pancréatites aiguës. Des pancréatites aiguës peuvent être observées, d'évolution bénigne à l'arrêt de la mésalazine, mais imposant l'arrêt définitif du médicament.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Rash.
Peu fréquent : Urticaire, prurit.
Fréquence non connue : Alopécie.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgie.
Peu fréquent : Myalgie.
Fréquence non connue : Cas de lupus avec des tableaux de péricardite ou pleuropéricardite accompagnés d'éruptions cutanées ou d'arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Fièvre.

Affections du système immunitaire :

Fréquence non connue : Hypersensibilité. Des tableaux évoquant une hypersensibilité ont été observés. Ces tableaux présentent un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, céphalées, frissons, arthralgies, myalgies, prurit cutané, hyperéosinophilie.

Affections cardiaques :

Fréquence non connue : Myocardite, péricardite, douleurs thoraciques. Des péricardites et plus rarement des myocardites se manifestant par des douleurs thoraciques et une dyspnée ont été décrites ; elles sont en règle générale rapidement réversibles à l'arrêt du traitement, mais l'incertitude sur le mécanisme (toxicité directe ou hypersensibilité) contre-indique formellement toute réintroduction.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence non connue : Fibrose pulmonaire, pneumopathies interstitielles, dyspnée, toux. Des pneumopathies interstitielles, s'exprimant initialement par une toux fébrile, ont été imputées à la mésalazine ; même importantes, les lésions radiologiques disparaissent le plus souvent spontanément en quelques semaines après l'arrêt du traitement. Ces pneumopathies peuvent évoluer exceptionnellement vers une fibrose pulmonaire.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence non connue : Augmentation des transaminases, hépatite.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence non connue : Néphrites tubulo-interstitielles, insuffisance rénale. Des néphrites tubulo-interstitielles parfois non réversibles ont été imputées à la mésalazine. Aucun facteur de risque n'a pu être identifié mais l'évolution vers une insuffisance rénale ne s'observe qu'en cas d'exposition durable.

Certains effets indésirables mentionnés ci-dessus peuvent aussi être associés à la maladie. C'est en particulier le cas des effets indésirables gastro-intestinaux et des arthralgies.

PHARMACODYNAMIE

Anti-inflammatoires intestinaux (code ATC : A07EC02).

Il a été montré que les patients atteints de RCH les plus à risque de développer un cancer colorectal sont ceux ayant une colite ancienne (plus de huit ans d'évolution), des lésions de colite étendue (atteignant ou dépassant le côlon gauche), une cholangite sclérosante primitive associée ou un antécédent familial au premier degré de cancer colique.

Une méta-analyse de 9 études d'observation (3 études de cohorte et 6 études cas-témoin) ayant inclus 334 cas de cancer colorectal et 140 cas de dysplasie pour un total de 1932 patients atteints de RCH, a montré que le risque de cancer colorectal était d'environ 50 % plus faible chez les patients prenant régulièrement de l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) que chez ceux prenant du 5-ASA de manière irrégulière ou n'en prenant pas.

La réduction du risque de cancer colorectal par le 5-ASA, si elle est confirmée, mettrait en jeu à la fois des mécanismes liés aux propriétés anti-inflammatoires et aux propriétés antitumorales intrinsèques de la molécule.

PHARMACOCINÉTIQUE

La mésalazine (acide 5-amino salicylique ou 5-ASA) est la fraction active de la salazosulfapyridine, responsable de l'activité thérapeutique.

Libération du 5-ASA dans le tractus digestif :: Des études isotopiques ont montré chez l'homme que le comprimé ne se délitait pas dans l'estomac même après un temps de séjour prolongé.; Dans tous les cas, ce délitement a lieu dans la partie distale de l'iléon ou dans le côlon ascendant, assurant une délivrance du 5-ASA aux sites préférentiels de l'inflammation.

Absorption :: La biodisponibilité par voie orale est d'environ 20 %.

Métabolisme :: La demi-vie du 5-ASA est courte (de l'ordre d'une heure). Son élimination se fait essentiellement par transformation métabolique ; le N-Ac-5-ASA est son principal métabolite. L'acétylation du 5-ASA a lieu en majeure partie dans le foie.; La demi-vie terminale de l'Ac-5-ASA est de l'ordre de 24 heures.

Élimination :: Environ 90 % de la dose de 5-ASA ingérée sont retrouvés chez les sujets normaux avec, en moyenne, 40 à 50 % dans les selles et 35 à 50 % dans les urines, dont la majeure partie sous forme du dérivé acétylé (80 à 90 % dans les urines, 65 à 70 % dans les selles).

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

AMM	3400934786181 (1998, RCP rév 12.04.2011) 400 mg.
	3400935856852 (2002, RCP rév 12.04.2011) 800 mg.


Prix :	39.94 euros (100 comprimés à 400 mg).
	67.70 euros (90 comprimés à 800 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

NORGINE PHARMA
2, rue Jacques-Daguerre
92565 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 41 39 94 00. Fax : 01 41 39 94 01

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