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NYOGEL® LP 0,1 %

timolol

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gel ophtalmique à 0,1 % (pratiquement incolore, opalescent, inodore, exempt de particules visibles) : Flacon compte-gouttes contenant 5 g de gel.

COMPOSITION

	p g
Timolol (DCI)	1 mg
(sous forme de maléate : 1,37 mg/g de gel)

Excipients : chlorure de benzalkonium, sorbitol, alcool polyvinylique, carbomère 974 P, acétate de sodium trihydraté, lysine monohydratée, eau ppi.

Teneur en chlorure de benzalkonium : 0,05 mg/g de gel.

INDICATIONS

Le gel oculaire de timolol est utilisé afin de diminuer la pression intraoculaire élevée dans les conditions suivantes :

Hypertension oculaire.
Glaucome chronique à angle ouvert.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte et enfant de plus de 12 ans :: La posologie recommandée est de 1 goutte de gel ophtalmique de timolol dans l'oeil (les yeux) malade(s), une fois par jour, de préférence le matin.; La pression intraoculaire doit être de nouveau contrôlée, 2 à 4 semaines après le début du traitement, car la normalisation de la pression intraoculaire peut prendre quelques semaines.; Si nécessaire, le gel ophtalmique de timolol peut être associé avec des myotiques, de l'adrénaline et/ou des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique.; Pour éviter l'évacuation du principe actif à l'extérieur de l'oeil, il convient d'observer un intervalle de 5 minutes au moins entre les instillations successives de différents collyres dans l'oeil.; Le gel ophtalmique de timolol doit être administré en dernier.; En cas de substitution d'un autre agent bêtabloquant, interrompre son utilisation à la fin d'une journée complète de traitement, et commencer le traitement par le gel ophtalmique de timolol le jour suivant. Instiller une goutte dans chaque oeil malade, une fois par jour, de préférence le matin.; En cas de substitution d'un médicament antiglaucomateux autre qu'un collyre bêtabloquant, continuer à administrer le médicament antérieur et ajouter une goutte de gel ophtalmique de timolol dans chaque oeil malade, une fois par jour. Le jour suivant, cesser complètement l'administration du médicament précédent et continuer l'utilisation du gel ophtalmique de timolol.

Personne âgée :: La posologie mentionnée ci-dessus est adaptée aux personnes âgées.

Enfant de moins de 12 ans :: L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants.

Mode d'administration :

Le gel ophtalmique de timolol doit être instillé dans le cul-de-sac conjonctival.

Il peut être utilisé également lors des traitements à long terme.

Afin de garantir la délivrance d'une dose correctement calibrée, le flacon compte-gouttes doit être maintenu en position verticale pendant l'instillation.

L'embout reste stérile jusqu'à l'ouverture du bouchon d'origine. Les patients doivent éviter le contact de l'embout avec l'oeil ou les structures voisines, car cela risquerait de contaminer le gel.

Le passage systémique peut être réduit par l'occlusion lacrymonasale ou la fermeture des paupières pendant 3 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'activité locale.

CONTRE-INDICATIONS

Asthme bronchique.
Antécédents d'asthme, ou de bronchopneumopathies chroniques obstructives.
Bradycardie sinusale.
Blocs auriculoventriculaires du second ou troisième degrés non appareillés.
Insuffisance cardiaque non contrôlée.
Choc cardiogénique.
Troubles circulatoires périphériques sévères (maladie de Raynaud).
Angor de Prinzmetal.
Phéochromocytome non traité.
Hypotension artérielle.
Dystrophie cornéenne.
Hypersensibilité au timolol ou à l'un des excipients, et/ou à d'autres bêtabloquants.
Rhinite allergique sévère et hyper-réactivité bronchique.
Floctafénine, sultopride (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Comme c'est le cas des autres médicaments ophtalmiques, il peut y avoir un passage du gel ophtalmique de timolol dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux que l'on observe avec les bêtabloquants oraux.
Ce gel ophtalmique doit donc être utilisé avec précaution chez les patients ayant un syndrome sinusal, une acidose métabolique ou une pression artérielle basse.
Le gel ophtalmique de timolol doit être administré avec précaution aux patients présentant un bloc auriculoventriculaire du premier degré.
Il convient d'exclure la présence d'une insuffisance cardiaque avant de débuter un traitement. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque sévères doivent être surveillés afin de détecter un signe éventuel d'insuffisance cardiaque.
Les agents bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes d'hyperthyroïdie comme une tachycardie. Les patients susceptibles de développer une thyrotoxicose doivent être surveillés étroitement, afin d'éviter un arrêt brusque des agents bêtabloquants qui pourrait provoquer une crise thyrotoxique.
Bien que la concentration de timolol plasmatique soit plus faible après l'administration du gel ophtalmique de timolol qu'après l'administration du collyre de timolol, le produit ne doit généralement pas être administré en association avec l'amiodarone, des antagonistes du calcium (bépridil, vérapamil, diltiazem) ou des bêtabloquants (cf Interactions).
Le gel ophtalmique de timolol n'a que peu ou pas d'effet sur la pupille. Lorsque ce gel ophtalmique est utilisé pour abaisser la pression intra-oculaire chez les patients ayant un glaucome à angle fermé, il doit être administré en association avec un agent myotique. Chez ces patients, l'objectif immédiat du traitement est la réouverture de l'angle, ce qui nécessite l'emploi d'un myotique afin d'obtenir une constriction pupillaire.
Risque de réactions anaphylactiques : les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à différents allergènes peuvent être plus sensibles à une exposition répétée aux allergènes. L'exposition peut être accidentelle, dans un contexte diagnostique ou thérapeutique. Lorsqu'on utilise le gel ophtalmique de timolol chez ces patients, la posologie habituelle d'adrénaline utilisée afin de traiter les réactions anaphylactiques peut s'avérer insuffisante.
Le gel ophtalmique de timolol contient du chlorure de benzalkonium comme conservateur. Le chlorure de benzalkonium peut former un dépôt sur les lentilles de contact souples.
Les bêtabloquants peuvent augmenter le risque d'hypertension rebond.
Le gel ophtalmique de timolol n'a pas fait l'objet d'études chez les patients utilisant des lentilles de contact, et ne doit donc pas être utilisé en même temps que celles-ci.
La prudence est de rigueur lorsque le gel ophtalmique de timolol est utilisé avec des bêtabloquants par voie générale.
L'usage d'un gel ophtalmique de timolol en association avec un autre bêtabloquant topique n'est pas recommandé.
L'administration concomitante d'IMAO doit être évitée.
Un décollement de la choroïde après des procédures chirurgicales de filtration a été rapporté en cas d'administration de médicaments entraînant une diminution de la sécrétion d'humeur aqueuse (comme, par exemple, le timolol, l'acétazolamide).
Comme c'est le cas pour tout traitement du glaucome, il est recommandé d'effectuer des contrôles réguliers de la pression intraoculaire et de l'état de la cornée.
Les patients diabétiques doivent être informés de renforcer leur autocontrôle de la glycémie en début de traitement. Les signes et symptômes d'hypoglycémie, en particulier la tachycardie, les palpitations et les sueurs, peuvent être masqués.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Autres collyres :

En cas de traitement concomitant par un autre collyre, l'administration des deux produits doit être séparée d'au moins 5 minutes et le gel ophtalmique doit être administré en dernier.

Bien que le gel ophtalmique de timolol n'ait que peu d'effet sur la pupille, une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque le timolol était utilisé avec des agents mydriatiques tels que l'adrénaline.

Autres médicaments :

Bien que l'exposition systémique soit plus faible après l'instillation oculaire de timolol LP 0,1 % gel ophtalmique une fois par jour qu'après l'instillation oculaire de timolol 0,5 % collyre deux fois par jour, le timolol peut passer dans la circulation systémique et des interactions avec les bêtabloquants administrés par voie orale peuvent se produire.

Contre-indiquées :

Floctafénine : en cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.
Sultopride : majoration du risque d'arythmies ventriculaires, notamment torsades de pointes.

Déconseillées :

Amiodarone : suppression des mécanismes sympathiques compensateurs pouvant entraîner des troubles de la conduction et de la contractilité myocardique.
Antagonistes du calcium : bradyarythmies (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculoventriculaire et défaillance cardiaque par effet synergique. La nature des effets indésirables cardiovasculaires dépend du type d'antagoniste du calcium utilisé. Les dérivés des dihydropyridines, tels que la nifédipine, peuvent entraîner une hypotension, tandis que le vérapamil ou le diltiazem peuvent provoquer des troubles de la conduction AV ou une insuffisance ventriculaire gauche lorsqu'ils sont associés à un bêtabloquant.
Autres bêtabloquants : une surveillance particulière doit être exercée chez des patients traités par un bêtabloquant oral et par un gel ophtalmique de timolol, afin d'éviter une potentialisation au niveau de la pression intraoculaire et des effets bêtabloqueurs systémiques.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Médicaments adrénolytiques (comme, par exemple, la réserpine) : une surveillance étroite du patient est également recommandée lorsque l'on administre un bêtabloquant à un patient recevant un médicament adrénolytique comme la réserpine, en raison des éventuels effets additifs et du développement d'une hypotension et/ou d'une bradycardie marquée, susceptible d'entraîner vertiges, syncope ou hypotension orthostatique.
Digitaliques : l'utilisation concomitante de digitaliques avec des bêtabloquants peut ralentir la conduction auriculoventriculaire.
Antiarythmiques de classe l : les antiarythmiques de classe l (comme, par exemple, le disopyramide, la quinidine, la lidocaïne IV) ainsi que l'amiodarone peuvent exercer un effet de potentialisation sur la conduction auriculaire, et donc induire un effet inotrope négatif.
Anesthésiques volatiles halogénés : réduction des mécanismes cardiovasculaires compensatoires par les bêtabloquants (l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée par les bêtastimulants durant l'intervention). En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, dans tous les cas, éviter l'arrêt brutal. L'anesthésiste doit être informé du fait que le patient est traité par un gel ophtalmique de timolol.
Une potentialisation des effets bêtabloquants systémiques des collyres et une augmentation des taux plasmatiques du bêtabloquant ont été rapportées en cas d'administration concomitante d'un collyre bêtabloquant et de quinidine, probablement en raison de l'inhibition du métabolisme du bêtabloquant par la quinidine (décrite pour le timolol). Par ailleurs, la cimétidine peut augmenter la concentration de timolol plasmatique.
Clonidine et autres antihypertenseurs d'action centrale (méthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilmenidine) : iI est recommandé de surveiller étroitement le patient. Pour éviter une hypertension rebond, éviter l'arrêt brutal des médicaments.
Insuline, antidiabétiques oraux : tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie tels que les palpitations et la tachycardie. La plupart des bêtabloquants non cardiosélectifs augmentent la fréquence et la sévérité de l'hypoglycémie. Les patients diabétiques doivent être informés de renforcer leur autocontrôle de la glycémie, en particulier en début de traitement.
Produits de contraste : produits de contraste iodés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Dans l'espèce humaine, aucun effet tératogène n'a été cliniquement rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées n'ont montré aucune malformation à la naissance. Chez l'animal, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence.

Les bêtabloquants diminuent la perfusion du placenta, ce qui peut entraîner une mort foetale ou un accouchement prématuré. En outre, des effets indésirables, en particulier hypoglycémie et bradycardie, peuvent également apparaître chez le foetus.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêtabloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut entraîner une bradycardie, une détresse respiratoire et une hypoglycémie, généralement sans conséquence clinique.

Il est néanmoins possible, du fait de la suppression des mécanismes sympathiques compensateurs, que survienne une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs. L'administration de solutions de remplissage vasculaire doit être évitée en raison du risque d'oedème aigu du poumon.

En conséquence, le gel ophtalmique de timolol ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de bénéfice réel attendu chez la femme enceinte. Si le traitement est poursuivi jusqu'à l'accouchement, il est recommandé de suivre étroitement le nouveau-né (fréquence cardiaque et hypoglycémie) pendant les 3 à 5 premiers jours suivant la naissance.

Allaitement :

La survenue d'une hypoglycémie et d'une bradycardie a été décrite chez le nourrisson allaité en cas d'administration de bêtabloquants faiblement liés aux protéines. L'allaitement n'est donc pas recommandé au cours du traitement par le gel ophtalmique de timolol.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude relative aux effets de ce médicament sur l'aptitude à conduire un véhicule n'a été effectuée. Lorsque l'on conduit un véhicule ou que l'on utilise une machine, il convient d'être informé que des troubles visuels, dont des modifications de la réfraction, une diplopie, un ptosis, de fréquents épisodes, bénins et transitoires, de vision brouillée ainsi que des épisodes moins fréquents de vertiges ou de fatigue, peuvent se produire.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme c'est le cas de tout médicament ophtalmique topique, le gel ophtalmique de timolol peut passer dans la circulation systémique. Cela peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêtabloquants par voie orale.

Réactions oculaires :: Symptômes d'irritation oculaire comprenant conjonctivite, blépharite, kératite, hyperhémie conjonctivale, diminution de la sensibilité cornéenne. Une vision brouillée passagère peut apparaître chez 30 à 50 % des patients. Les autres réactions possibles sont des troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques), diplopie, ptosis et décollement de la choroïde après une procédure chirurgicale de filtration (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des sécheresses oculaires ont été observées au cours des traitements par bêtabloquants.

Réactions cardiovasculaires :

Bradycardie, ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ou intensification d'un bloc auriculoventriculaire existant.
Hypotension, insuffisance cardiaque, bloc cardiaque, arythmie, syncope, troubles cérébrovasculaires, ischémie cérébrale, palpitations.
Phénomène de Raynaud, froideur des extrémités, claudication intermittente, arrêt cardiaque.

Réactions respiratoires :: Bronchospasme (surtout chez les patients ayant une bronchopneumopathie obstructive), insuffisance respiratoire, dyspnée, toux.

Réactions générales :: Céphalées, asthénie/fatigue, douleurs thoraciques.

Réactions cutanées :

Réactions d'hypersensibilité, érythème localisé ou généralisé incluant urticaire, alopécie, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis préexistant.
L'incidence des symptômes rapportés est faible et, dans la plupart des cas, ils disparaissent à l'arrêt du traitement. Si ces réactions n'ont pas pour origine une cause connue, l'usage du médicament doit être interrompu.

Effets sur le système nerveux/effets psychiatriques :: Étourdissements, dépression, insomnie, cauchemars, perte de mémoire, paresthésie, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave.

Réactions gastro-intestinales :: Nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, gastralgies, sécheresse buccale.

Effets immunologiques :: Lupus érythémateux disséminé, signes et symptômes de réactions allergiques dont anaphylaxie et oedème de Quincke.

Métabolisme et nutrition :: Hypoglycémie.

Effets urogénitaux :: Troubles sexuels (tels que baisse de la libido, impuissance), maladie de La Peyronie.

Au plan biologique :: On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires, ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques de type syndrome lupique, et cédant à l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

On ne dispose d'aucune donnée spécifique à cette forme. Les effets indésirables les plus fréquents dus à un surdosage en bêtabloquants sont une bradycardie symptomatique, une hypotension, un bronchospasme et une insuffisance cardiaque aiguë.
En cas de surdosage, il convient d'instaurer les mesures suivantes :

Administration de charbon actif, en cas de prise orale. Les études ont montré que le timolol ne peut être hémodialysé.
Bradycardie symptomatique : une dose de 0,25 à 2 mg de sulfate d'atropine, par voie intraveineuse, doit être utilisée afin de provoquer un blocage vagal. Si la bradycardie persiste, administrer avec précaution de l'isoprénaline par voie intraveineuse. Dans les cas réfractaires, l'utilisation d'un pacemaker cardiaque doit être envisagée.
Hypotension : administrer un agent sympathomimétique tel que la dopamine, la dobutamine ou la noradrénaline. Dans les cas réfractaires, l'administration de glucagon s'est avérée efficace.
Bronchospasme : administrer de l'isoprénaline. Un traitement concomitant par aminophylline peut être envisagé.
Insuffisance cardiaque aiguë : un traitement conventionnel par digitalique, diurétique et oxygène doit être instauré immédiatement. Dans les cas réfractaires, le recours à l'aminophylline par voie intraveineuse est recommandé.
Ce traitement peut être complété, si nécessaire, par du glucagon, qui s'est avéré efficace.
Blocs cardiaques : utiliser de l'isoprénaline ou un pacemaker.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : médicament antiglaucomateux et myotique, bêtabloquant (code ATC : S01ED01).

Le timolol est un bêtabloquant non sélectif qui n'exerce aucune activité cardiaque stimulante significative, dépressive directe ou anesthésique locale (stabilisant de membrane). Instillé dans l'oeil, il réduit la pression intraoculaire élevée et normale. Bien que l'on ne connaisse pas encore tous les mécanismes d'action du timolol, on pense qu'il diminue principalement la production d'humeur aqueuse. Il aurait aussi un effet sur l'écoulement de l'humeur aqueuse, à un degré moindre.

Contrairement aux myotiques, le timolol abaisse la pression intraoculaire tout en n'exerçant que peu d'effet sur la pupille ou l'acuité visuelle. Ainsi, on n'observe pas de troubles de la vision ou de cécité nocturne, comme c'est le cas avec les myotiques. Chez les patients atteints de cataracte, la détérioration de la vision, due à l'opacité cristallinienne lorsque la pupille est contractée, est évitée.

L'activité du maléate de timolol en gel ophtalmique sur la pression intraoculaire se manifeste environ 30 minutes après l'instillation des gouttes, atteint son maximum en 2 heures et est encore présente au bout de 24 heures.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le gel ophtalmique de timolol à 0,1 % est un collyre sous forme de gel qui, en raison de ses caractéristiques chimiques particulières, optimise l'absorption du médicament dans l'oeil et diminue son absorption dans la circulation systémique.

Il a été montré que le passage systémique après administration topique du gel ophtalmique de timolol à 0,1 % est réduit de 90 % par rapport à un collyre à base de timolol à 0,5 %. Ceci provient du fait que la dose journalière administrée est 10 fois moins importante. Le gel ophtalmique de timolol à 0,1 % a significativement moins d'effet sur le pic de fréquence cardiaque lors de l'épreuve d'effort, comparé à un collyre à base de timolol à 0,5 %.

Les données pharmacocinétiques issues des études réalisées chez des volontaires sains ont montré que la valeur moyenne de la concentration plasmatique maximale est de 0,18 ng/ml lorsque le gel ophtalmique de timolol à 1 mg/g est administré une fois par jour, ce qui correspond à peu près à un taux 10 fois moindre que celui atteint après deux administrations quotidiennes de collyre à base de timolol à 5 mg/ml.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucun effet indésirable local n'a été observé chez des lapins ou des chiens ayant reçu du timolol par voie oculaire pendant 4 semaines.

Le timolol ne s'est pas avéré mutagène, et n'a pas affecté la fertilité chez les rats.

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation d'incidence du phéochromocytome chez le rat mâle, ainsi que des adénomes mammaires, des tumeurs pulmonaires et des polypes utérins bénins chez la souris, mais uniquement à doses orales élevées.

L'application répétée de gel ophtalmique de timolol n'a produit aucune intolérance locale ni systémique chez le lapin ou le chien.

INCOMPATIBILITÉS

Pour toute information relative à l'emploi du produit avec des lentilles de contact, cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 18 mois.; A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.; A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Après ouverture :: Conserver pendant 4 semaines ; conserver le flacon compte-gouttes à l'envers dans l'emballage extérieur, à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Ne pas congeler.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935530301 (2000, RCP rév 13.01.2011).


Prix :	5.60 euros (flacon de 5 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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