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MOTILIUM®

dompéridone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 10 mg (biconvexe ; circulaire ; blanc cassé ou blanc à blanc crème) : Boîte de 40, sous plaquettes thermoformées.
Granulés effervescents à 10 mg (poudre granulée blanche ayant une odeur et une couleur caractéristiques) : Sachets-dose, boîte de 30.
Suspension buvable à 1 mg/ml (homogène ; blanche) : Flacon de 200 ml, avec capsule sécurité enfant et seringue pour administration orale de 5 ml graduée en kg et racleur.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Dompéridone (DCI)	10 mg

Excipients : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs non modifié, cellulose microcristalline, amidon de pomme de terre prégélatinisé, povidone K 90, stéarate de magnésium, huile de coton hydrogénée, laurylsulfate de sodium. Pelliculage : laurylsulfate de sodium, hypromellose.

Granulés effervescents :	p sachet
Dompéridone (DCI)	10 mg

Excipients : saccharose, aspartam, povidone K 30, acide tartrique, bicarbonate de sodium. Arôme : Aroma mix (mélange de substances naturelles aromatiques sur support dextrine, gomme arabique).

Suspension buvable :	p ml
Dompéridone (DCI)	1 mg

Excipients : polysorbate 20, solution d'hydroxyde de sodium, cellulose microcristalline et carmellose sodique, sorbitol à 70 % (non cristallisable), parahydroxybenzoates de méthyle (E 218) et de propyle (E 216), saccharine sodique, eau purifiée.

INDICATIONS

Adulte (toutes formes) :: Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements, sensations de distension épigastrique, gênes au niveau supérieur de l'abdomen et régurgitations gastriques.

Enfant (comprimé et suspension buvable) :: Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Il est recommandé de prendre Motilium avant les repas. Si le médicament est pris après les repas, son absorption est quelque peu retardée.
La durée initiale du traitement est de 4 semaines. Les patients doivent être examinés à nouveau après 4 semaines et la nécessité de poursuivre le traitement sera alors évaluée.
Les enfants seront traités préférentiellement avec la forme suspension buvable.

Comprimé :

Adulte et adolescent (plus de 12 ans et plus de 35 kg) :: 1 à 2 comprimés à 10 mg, 3 ou 4 fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 80 mg.; Coût du traitement journalier : 0,27 à 0,71 euro(s).

Enfant :: 0,25 à 0,5 mg/kg 3 ou 4 fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 2,4 mg/kg par jour (sans toutefois dépasser 80 mg par jour).; La forme comprimé n'est pas adaptée aux enfants pesant moins de 35 kg.

Granulés effervescents :

Adulte et adolescent (plus de 12 ans et plus de 35 kg) :: 1 à 2 sachets-dose (contenant 10 mg de dompéridone par sachet-dose), 3 ou 4 fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 8 sachets.; Coût du traitement journalier : 0,51 à 1,35 euro(s).

Suspension buvable :

Adulte et adolescent (plus de 12 ans et plus de 35 kg) :: 10 à 20 ml (de suspension buvable contenant 1 mg de dompéridone par ml), 3 ou 4 fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 80 ml.

Nourrisson et enfant :: De 0,25 à 0,5 mg/kg, 3 ou 4 fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 2,4 mg/kg (sans toutefois dépasser 80 mg par jour).; Coût du traitement journalier : 0,42 à 1,13 euro(s) (adulte) ; 0,05 à 0,14 euro(s) par 5 kg (enfant et nourrisson).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à la dompéridone ou à l'un des excipients de Motilium.
Tumeur hypophysaire à prolactine (prolactinome).

Motilium ne doit pas être utilisé lorsque la stimulation de la motricité gastrique peut s'avérer nocive : hémorragie gastro-intestinale, obstruction mécanique ou perforation.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose et peuvent être inappropriés chez les patients souffrant d'intolérance au lactose, de galactosémie, ou de malabsorption du glucose ou du galactose.
Les granulés effervescents contiennent du saccharose et peuvent être inappropriés chez les patients souffrant d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.
La suspension buvable contient du sorbitol et peut être inappropriée chez les patients souffrant d'intolérance au sorbitol.

Utilisation chez les patients présentant un risque de phénylcétonurie :: Les granulés effervescents contiennent de l'aspartam. Ne pas les utiliser chez les patients présentant un risque de phénylcétonurie.

Utilisation en période d'allaitement :: La quantité totale de dompéridone excrétée dans le lait maternel est estimée inférieure à 7 µg par jour à la posologie maximale recommandée. La toxicité pour les nouveau-nés en est inconnue. En conséquence, Motilium ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Utilisation chez le nourrisson (suspension buvable) :: Bien que les effets indésirables neurologiques soient rares (cf Effets indésirables), le risque d'effets indésirables neurologiques est plus élevé chez les jeunes enfants, du fait que leurs fonctions métaboliques et leur barrière hématoencéphalique ne sont pas totalement développées pendant les premiers mois de vie. Il est donc recommandé de déterminer précisément la posologie et que celle-ci soit suivie scrupuleusement chez les nouveau-nés, les nourrissons, les bébés et les jeunes enfants.; Un surdosage peut entraîner des symptômes extrapyramidaux chez les enfants, mais d'autres étiologies doivent être recherchées.

Utilisation en cas de troubles hépatiques :: La dompéridone étant fortement métabolisée dans le foie, Motilium ne doit pas être utilisé chez des patients souffrant de troubles hépatiques.

Insuffisance rénale :: Chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 6 mg/100 ml, c'est-à-dire > 0,6 mmol/l), la demi-vie d'élimination de la dompéridone a été rallongée de 7,4 à 20,8 heures, mais les concentrations plasmatiques en produit actif étaient moins élevées que chez les volontaires sains.; Étant donné que les reins excrètent une très faible quantité de produit actif non dégradé, il est peu probable que, lors d'une administration unique, la dose doive être ajustée chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Cependant, en cas d'administrations répétées, la fréquence des doses doit être réduite à une ou deux prises par jour, en fonction du degré de l'insuffisance rénale, et il est possible que la dose doive être diminuée. Les patients insuffisants rénaux sous traitement prolongé doivent être surveillés régulièrement.

Utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 :: La prise concomitante de kétoconazole par voie orale, d'érythromycine ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 qui allongent l'intervalle QTc doit être évitée (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La voie métabolique principale de la dompéridone implique le CYP 3A4. Les données in vitro suggèrent que l'administration concomitante de médicaments qui inhibent le CYP 3A4 de façon importante peut entraîner l'augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone.
Différentes études d'interactions pharmacocinétique/pharmacodynamique in vivo avec du kétoconazole par voie orale ou de l'érythromycine par voie orale chez des sujets sains ont confirmé une forte inhibition du métabolisme de premier passage CYP3A4-dépendant de la dompéridone par ces substances.
En associant dompéridone 10 mg par voie orale quatre fois par jour et kétoconazole 200 mg deux fois par jour, un allongement moyen du QTc de 9,8 ms a été noté durant la période d'observation, avec des variations ponctuelles allant de 1,2 à 17,5 ms. En associant dompéridone 10 mg quatre fois par jour et érythromycine par voie orale 500 mg trois fois par jour, l'intervalle QTc moyen durant la période d'observation était prolongé de 9,9 ms, avec des variations ponctuelles allant de 1,6 à 14,3 ms. Dans chacune de ces études d'interactions, la Cmax et l'ASC de la dompéridone à l'état d'équilibre étaient approximativement multipliées par trois. Dans ces études, la dompéridone 10 mg administrée par voie orale en monothérapie quatre fois par jour entraîne une augmentation du QTc moyen de 1,6 ms (étude kétoconazole) et de 2,5 ms (étude érythromycine), tandis que le kétoconazole en monothérapie (200 mg deux fois par jour) et l'érythromycine en monothérapie (500 mg trois fois par jour) entraînent une augmentation du QTc de 3,8 et 4,9 ms, respectivement, pendant la période d'observation.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il existe peu de données après commercialisation sur l'utilisation de la dompéridone chez les femmes enceintes. Une étude chez le rat a montré un effet toxique sur la reproduction en cas de dose élevée, toxique pour la mère. Le risque éventuel chez l'homme est inconnu. De ce fait, Motilium ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice thérapeutique attendu le justifie.
Le médicament est excrété dans le lait maternel des rates allaitantes (en majeure partie sous forme de métabolites : concentrations maximales de 40 ou 800 ng/ml après, respectivement, une administration orale ou intraveineuse de 2,5 mg/kg). Les concentrations de dompéridone dans le lait maternel des femmes allaitant représentent 10 à 50 % des concentrations plasmatiques correspondantes et ne devraient pas excéder 10 ng/ml. La quantité totale de dompéridone excrétée dans le lait humain est estimée inférieure à 7 µg par jour à la posologie maximale recommandée. La toxicité pour les nouveau-nés en est inconnue.
En conséquence, Motilium ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Motilium n'altère pas (ou de façon négligeable) la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), en incluant les cas isolés.
Troubles du système immunitaire :

Très rare : réactions allergiques incluant anaphylaxie, choc anaphylactique, réaction anaphylactique et oedème de Quincke.

Troubles du système endocrinien :

Rare : augmentation des taux de prolactine.

Troubles psychiatriques :

Très rare : agitation, nervosité.

Troubles du système nerveux :

Très rare : effets extrapyramidaux, convulsions, somnolence, céphalée.

Troubles cardiaques :

Fréquence inconnue : allongement de l'intervalle QTc.
Très rare : arythmie ventriculaire.

Troubles gastro-intestinaux :

Rare : troubles gastro-intestinaux, y compris des crampes intestinales très rares et passagères.
Très rare : diarrhées.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Très rare : urticaire, prurit, rash.

Troubles de la reproduction et des glandes mammaires :

Rare : galactorrhée, gynécomastie, aménorrhée.

Investigations :

Très rare : test de la fonction hépatique anormal.

L'hypophyse étant située en deçà de la barrière hématoencéphalique, la dompéridone peut causer une augmentation des concentrations en prolactine. Dans de rares cas, cette hyperprolactinémie peut entraîner des effets indésirables neuro-endocriniens tels que galactorrhée, gynécomastie et aménorrhée.
Les effets extrapyramidaux sont très rares chez les nouveau-nés et les nourrissons, et exceptionnels chez les adultes. Ces effets indésirables régressent spontanément et complètement à l'arrêt du traitement.
Les troubles du système nerveux central de type convulsions, agitation et somnolence sont également très rares et rapportés essentiellement chez les nourrissons et les enfants.

SURDOSAGE

Symptômes :: Les cas de surdosage ont été rapportés essentiellement chez les nourrissons et les enfants. Les symptômes de surdosage peuvent inclure agitation, troubles de la conscience, convulsions, désorientation, somnolence et des effets extrapyramidaux.

Traitement :: Il n'existe pas d'antidote spécifique à la dompéridone mais, en cas de surdosage, un lavage gastrique ainsi que l'administration de charbon actif peuvent s'avérer utiles. Une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique sont recommandés.; Les médicaments anticholinergiques ou antiparkinsoniens peuvent être utiles pour contrôler les réactions extrapyramidales.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : stimulants de la motricité intestinale (code ATC : A03FA03).

La dompéridone est un antagoniste de la dopamine aux propriétés antiémétiques qui ne traverse pas facilement la barrière hématoencéphalique. Chez les utilisateurs de dompéridone, en particulier chez les adultes, des effets secondaires extrapyramidaux sont très rares, mais la dompéridone entraîne la libération de prolactine par l'hypophyse.

Son effet antiémétique semble dû à une combinaison d'effets périphériques (motilité gastrique) et à un antagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone de stimulation des chimiorécepteurs, située hors de la barrière hématoencéphalique, dans l'area postrema. Les études chez l'animal, ainsi que les faibles concentrations trouvées dans le cerveau, indiquent un effet périphérique prédominant de la dompéridone sur les récepteurs dopaminergiques.

Les études chez l'homme ont montré que la dompéridone per os augmente le tonus du sphincter inférieur de l'oesophage, améliore la motilité antroduodénale et accélère la vidange gastrique. Il n'y a pas d'effet sur la sécrétion gastrique.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Chez les sujets à jeun, la dompéridone est rapidement absorbée après administration orale, avec un pic plasmatique atteint en 30 à 60 minutes. La faible biodisponibilité absolue de la dompéridone administrée par voie orale (environ 15 %) est due à un métabolisme de premier passage important dans la paroi intestinale et le foie.; Même si la biodisponibilité de la dompéridone est améliorée chez les sujets sains lorsqu'elle est prise après un repas, les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux doivent prendre la dompéridone dans les 15 à 30 minutes qui précèdent le repas. Une acidité gastrique réduite limite l'absorption de la dompéridone. La biodisponibilité orale est réduite en cas d'administration préalable rapprochée de cimétidine et de bicarbonate de sodium.; La survenue du pic d'absorption est légèrement retardée et l'aire sous la courbe augmente quelque peu lorsque le produit sous forme orale est pris après un repas.

Distribution :: La dompéridone per os ne semble pas s'accumuler ou activer son propre métabolisme ; le pic plasmatique à 90 minutes de 21 ng/ml après 2 semaines d'administration per os de 30 mg par jour était environ le même que celui de 18 ng/ml après la première dose. La dompéridone se lie entre 91 et 93 % aux protéines plasmatiques. Des études de distribution chez l'animal avec des médicaments radiomarqués ont montré une large distribution dans les tissus, mais une faible concentration dans le cerveau. De faibles quantités de produit actif traversent le placenta chez la rate.

Métabolisme :: La dompéridone subit un métabolisme hépatique rapide et important par hydroxylation et N-désalkylation. Les études de métabolisme in vitro utilisant des inhibiteurs diagnostiques ont révélé que CYP 3A4 est une forme majeure du cytochrome P450 jouant un rôle dans la N-désalkylation de la dompéridone, alors que CYP 3A4, CYP 1A2 et CYP 2E1 interviennent dans l'hydroxylation aromatique de la dompéridone.

Excrétion :: Les excrétions urinaires et fécales représentent respectivement 31 et 66 % de la dose orale. La proportion de produit inchangé excrété est faible (10 % des excrétions fécales et environ 1 % des excrétions urinaires). La demi-vie plasmatique après une dose orale unique est de 7 à 9 heures chez les sujets sains, mais est prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Des études électrophysiologiques in vitro et in vivo ont montré un risque global modéré d'allongement du QT chez l'homme par la dompéridone.

Au cours des expériences in vitro sur des cellules isolées transfectées avec HERG et des myocytes de cobaye isolés, les rapports d'exposition variaient entre 5 et 30, entre les valeurs de CI50 inhibant les courants à travers les canaux ioniques IKr et les concentrations plasmatiques libres chez l'homme après administration d'une dose quotidienne maximale de 20 mg (4 fois par jour). Les marges d'exposition pour la prolongation de la durée du potentiel d'action dans des études in vitro sur des tissus cardiaques isolés ont dépassé de 17 fois les concentrations plasmatiques libres chez l'homme à la dose quotidienne maximale (20 mg 4 fois par jour).

Cependant, les marges de sécurité dans les modèles proarythmiques in vitro (coeur Langendorff perfusé isolé) et sur les modèles in vivo (chien, cobaye, lapin sensibilisés aux torsades de pointes) ont dépassé de plus de 17 fois les concentrations plasmatiques libres chez l'homme à la dose quotidienne maximale (20 mg 4 fois par jour). En cas d'inhibition du métabolisme CYP3A4-dépendant, les concentrations plasmatiques libres de dompéridone peuvent être 10 fois plus élevées.

A dose élevée, toxique pour la mère (plus de 40 fois la dose recommandée chez l'homme), des effets tératogènes ont été observés chez le rat. Aucune tératogénicité n'a été observée chez la souris et le lapin.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation du comprimé pelliculé :: 5 ans.

Durée de conservation des granulés et de la suspension buvable :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après 1^re ouverture du flacon de suspension buvable :: 3 mois.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Suspension buvable :: Agiter doucement le flacon en l'inclinant pour bien mélanger le contenu sans former de mousse.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400932341122 (1980, RCP rév 17.01.2011) cp.
	3400933236144 (1989, RCP rév 13.01.2011) granulés.
	3400932340989 (1980, RCP rév 11.01.2011) susp buv.


Prix :	3.57 euros (boîte de 40 comprimés).
	5.06 euros (30 sachets-dose).
	2.83 euros (suspension buvable de 200 ml).
Remb Séc soc à 30 %. Collect.
Non remboursable dans les indications : sensations de distension épigastrique, gênes au niveau supérieur de l'abdomen et régurgitations gastriques.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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