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NAXY®granulés pour suspension buvable

clarithromycine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Granulés pour suspension buvable à 25 mg/ml : Flacon de 100 ml (332 doses-kg) avec seringue pour administration orale.
Granulés pour suspension buvable à 50 mg/ml : Flacon de 60 ml (400 doses-kg) avec seringue pour administration orale.

COMPOSITION

	p graduation^*
Clarithromycine (DCI)	7,5 mg

Excipients (communs) : carbomère (Carbopol 974 P), povidone K 90, phtalate d'hypromellose, huile de ricin, silice colloïdale, saccharose, gomme xanthane, arôme cocktail de fruits (Florasynth WL 18758), sorbate de potassium, acide citrique, dioxyde de titane, maltodextrine.
^* 1 graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à 0,3 ml (Naxy 25 mg/ml) et 0,15 ml (Naxy 50 mg/ml).

Teneur en saccharose : 165 mg (Naxy 25 mg/ml) ou 73 mg (Naxy 50 mg/ml) par graduation de la seringue.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées chez l'enfant aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêtalactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
Surinfections des bronchites aiguës chez l'enfant âgé de plus de 3 ans.
Pneumopathies communautaires atypiques chez l'enfant âgé de plus de 3 ans :
- sans facteurs de risques,
- sans signes de gravité clinique,
- en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusqu'à un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.

La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours, en fonction de l'infection traitée et de sa sévérité.

La durée du traitement des angines est de 5 jours.

Mode d'administration :

Il est préférable de prendre la suspension reconstituée au cours des repas. Elle peut être prise avec du lait.

Ajouter aux granulés une quantité suffisante d'eau dans le flacon puis agiter. Mettre en place le bouchon adaptateur.

L'administration se fait avec une seringue pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.

La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la seringue pour administration orale en kg.

Elle se lit donc directement sur les graduations de la seringue pour administration orale. Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise.

Deux prises par jour sont nécessaires.

Par exemple, la graduation 8 (Naxy 25 mg/ml) correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 8 kg, et ce, 2 fois par jour et la graduation 32 (Naxy 50 mg/ml) correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 32 kg, et ce, 2 fois par jour.

Coût du traitement journalier : 0,04 euro(s)/kg (Naxy 25 mg/ml) et 0,03 euro(s)/kg (Naxy 50 mg/ml).

CONTRE-INDICATIONS

Allergie aux macrolides ou à l'un des constituants du médicament.
En cas d'occlusion intestinale, en raison de la présence d'huile de ricin.
Alcaloïdes de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine), cisapride, mizolastine, pimozide, bépridil, simvastatine : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Des colites pseudomembraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux, dont les macrolides. Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital.
Ne pas associer à d'autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides.
La prise concomitante de clarithromycine avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques, l'alfuzosine, la colchicine, l'ébastine, l'halofantrine, la luméfantrine, la toltérodine, le tacrolimus est déconseillée (cf Interactions).
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.
En raison de la présence d'huile de ricin, risque de sensibilisation, notamment chez l'enfant de moins de 3 ans.
Dans la mesure où chez le jeune animal ont été observées avec des médicaments de cette classe thérapeutique, à des doses au moins 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques, des anomalies du cartilage de conjugaison, il est recommandé de limiter la posologie à 15 mg/kg/jour (avec un maximum de 1 g/jour) pendant une période maximale de 10 jours chez l'enfant.

Précautions d'emploi :

Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.
En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de la clarithromycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques.
En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l'allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie.
Une graduation de 1 kg de la seringue pour administration orale correspond à une dose contenant 0,165 g (Naxy 25 mg/ml) et 0,073 g (Naxy 50 mg/ml) de saccharose : en tenir compte dans la ration journalière (cf Composition).
Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Bépridil : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
Ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique de l'ergotamine).
Mizolastine : risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Simvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Déconseillées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :

Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide) : augmentation des concentrations plasmatiques de l'agoniste dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
Alfuzosine : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.
Colchicine : augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.
Ébastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Luméfantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus et de la créatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par la clarithromycine.
Toltérodine : augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Atazanavir : augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Atorvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
Ciclosporine : risque d'augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.
Digoxine : Élévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.
Disopyramide : risque de survenue d'hypoglycémies sévères, par inhibition du métabolisme du disopyramide par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique régulière.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil sauf vardénafil) : augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant le traitement par la clarithromycine.
Pravastatine : augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.
Rifabutine : risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Ritonavir : augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par la clarithromycine.
Vardénafil : augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère. Diminution de la posologie de vardénafil.

A prendre en compte :

Théophylline et, par extrapolation, aminophylline : risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.
Zolpidem : légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
Zopiclone : légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la clarithromycine au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques sur un nombre limité de grossesses sont rassurantes mais les études chez la souris ont mis en évidence un effet malformatif (fentes palatines) à la dose de 1000 mg/kg. En cas d'exposition au 1^er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

Allaitement :

Bien qu'il n'y ait pas de données concernant le passage de la clarithromycine dans le lait maternel, le fait que les macrolides qui ont été étudiés passent dans le lait indique que le passage de la clarithromycine dans le lait maternel ne peut être exclu.

L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou la prise du médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

En cas de prise de cisapride par le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de clarithromycine à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

EFFETS INDÉSIRABLES

Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colite à Clostridium difficile, candidose buccale, glossite, coloration (noire) de la langue, stomatite.
Bien qu'aucun lien n'ait pu être formellement établi, des cas de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires, ont été rapportés.
Troubles du système immunitaire : des réactions cutanées bulleuses, dont d'exceptionnels érythèmes polymorphes, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell, ont été rapportées.
Troubles hépatobiliaires : augmentation généralement transitoire des transaminases ASAT-ALAT et des phosphatases alcalines, pouvant aboutir exceptionnellement à une cytolyse et/ou cholestase symptomatiques.
Troubles cardiaques : allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes, tachycardie ventriculaire.
Troubles de l'oreille interne : des cas d'acouphènes et d'hypoacousie, en règle générale réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie supérieure ou égale à 1 g/jour sur des périodes de traitement prolongées.
Troubles neurologiques : vertiges, de rares cas de dysgueusies d'anosmie et d'agueusie ont été rapportés.
Lors de la surveillance postmarketing, des cas de dépression ont été rapportés.
Troubles rénaux : des cas de néphrites interstitielles ont été rapportés coïncidant avec l'usage de la clarithromycine.
Troubles musculosquelettiques : myalgies.

SURDOSAGE

Conduite à tenir :: Lavage gastrique et traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Antibactérien à usage systémique (code ATC : J01FA09).

La clarithromycine est un antibiotique antibactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, entérocoques (50 - 70 %), lactobacillus, Rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (70 - 80 %), Streptococcus B, streptococcus non groupable (30 - 40 %), Streptococcus pneumoniae (35 - 70 %), Streptococcus pyogenes (16-31 %).
Aérobies à Gram - : Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, campylobacter, Helicobacter pylori (10 - 20 %), legionella, moraxella, neisseria.
Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30 - 60 %), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30 - 40 %), porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes.
Autres : Borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, mycobactéries, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : Haemophilus influenzae^**, Neisseria gonorrhoeae.
Anaérobies : Clostridium perfringens.
Autres : Ureaplasma urealyticum.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.
Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, pseudomonas.
Anaérobies : fusobacterium, leptotrichia.
Autres : Mycoplasma hominis.

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

^* la fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

^** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :

La forme suspension de la clarithromycine a une biodisponibilité identique ou légèrement supérieure à celle des comprimés.

Chez l'enfant, l'état d'équilibre est obtenu après la 9^e dose de la même suspension ; les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants :

	Cmax	SSC	Tmax	T½
Clarithromycine	4,60 µg/ml	15,7 µg h/ml	2,8 h	2,2
14-OH clarithromycine	1,64 µg/ml	6,69 µg h/ml	2,7 h	4,3

Distribution :

Les concentrations sériques^* de la molécule mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique^**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées, sont les suivantes (coefficient d'accumulation : 1,5 à 2) :

	Cmax^* Clarithromycine	Cmax^* 14-OH clarithromycine	Cmax^** activité biologique
250 mg 2 fois/jour	0,9 µg/ml	0,6 µg/ml	1,5 µg/ml
500 mg 2 fois/jour	2,4 µg/ml	0,66 µg/ml	2,8 µg/ml

^* dosage par méthode HPLC.

^** dosage par méthode microbiologique.

En administration répétée, à la 12^e heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4^e jour.

Liaison aux protéines :: Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 % et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.

Diffusion tissulaire :: Le volume de distribution chez l'adulte est d'environ de 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.; Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent en partie l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.; La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

Biotransformation :: La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg × 2 et d'environ 27 % après 500 mg × 2, cf Distribution).

Excrétion :: La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.; Chez l'homme, après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine.; L'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.; L'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.; En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine, et surtout de la 14-OH clarithromycine, est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, des concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.; En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Après reconstitution : La suspension doit être utilisée dans les 14 jours.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934566929 (1997, RCP rév 10.08.2010) 25 mg/ml.
	3400934768781 (1998, RCP rév 09.08.2010) 50 mg/ml.


Prix :	6.65 euros (25 mg/ml, flacon de 100 ml).
	7.47 euros (50 mg/ml, flacon de 60 ml).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 6,65 euro(s) (flacon de 100 ml à 25 mg/ml) et 7,47 euro(s) (flacon de 60 ml à 50 mg/l). Collect.

CEPHALON FRANCE
20, rue Charles-Martigny. 94700 Maisons-Alfort
Tél : 01 49 81 81 00
Info médic et scientifique :
Tél : 01 49 81 81 81

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