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ZYBAN LP®

bupropion

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à libération prolongée à 150 mg (biconvexe et rond ; imprimé « GX CH7 » sur l'une des faces ; blanc) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées de 10.

COMPOSITION

	p cp
Bupropion (DCI) chlorhydrate	150 mg

Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, hypromellose, chlorhydrate de cystéine monohydraté, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba. Encre d'impression : oxyde de fer noir (E 172), hypromellose.

INDICATIONS

Zyban LP est indiqué comme aide au sevrage tabagique accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance à la nicotine.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Zyban LP doit être utilisé en accord avec les recommandations concernant le sevrage tabagique.

Le prescripteur devra évaluer la motivation du patient à s'arrêter de fumer. Les traitements d'aide au sevrage tabagique ont plus de chances de réussir chez les patients motivés pour s'arrêter de fumer et qui bénéficient d'un soutien de la motivation.

La durée du traitement est de 7 à 9 semaines.

Bien que la survenue d'un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement paraisse improbable, une décroissance posologique progressive peut être envisagée.

En l'absence d'efficacité à la septième semaine, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement par Zyban LP.

Adulte :: Il est recommandé de débuter le traitement avant l'arrêt effectif du tabac et de décider d'une date précise d'arrêt au cours des deux premières semaines de traitement par Zyban LP (de préférence au cours de la deuxième semaine).; La posologie initiale est de 150 mg par jour pendant les six premiers jours, puis de 300 mg par jour en 2 prises quotidiennes espacées d'au moins 8 heures à partir du 7^e jour.; La posologie maximale est de 150 mg par prise et de 300 mg par jour. Elle ne doit en aucun cas être dépassée.; L'insomnie est un effet indésirable très fréquent qui peut être réduit en évitant de prendre Zyban LP à l'heure du coucher (à condition de respecter un intervalle d'au moins 8 heures entre les prises).

Enfant et adolescent :: L'utilisation de Zyban LP chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en l'absence de données de tolérance et d'efficacité chez ces patients.

Patient âgé :: Zyban LP doit être utilisé avec prudence chez le sujet âgé, en raison d'une possible sensibilité individuelle accrue. La posologie recommandée chez le sujet âgé est de 150 mg par jour en une prise (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisant hépatique :: Zyban LP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Compte tenu d'une variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez ces patients, la posologie recommandée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée est de 150 mg par jour en une prise.

Insuffisant rénal :: Zyban LP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Mode d'administration :

Les comprimés de Zyban LP doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être écrasés ni mâchés car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris de convulsions.

Zyban LP peut être pris au cours ou en dehors des repas (cf Interactions et Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Patient ayant des antécédents d'hypersensibilité au bupropion ou à l'un des excipients.
Patient présentant un trouble convulsif évolutif ou présentant un quelconque antécédent convulsif.
Patient présentant une tumeur du système nerveux central (SNC) connue.
Patient qui, à un moment quelconque du traitement, entame ou poursuit un sevrage alcoolique ou un sevrage en tout autre médicament dont l'interruption entraîne un risque de convulsions (en particulier les benzodiazépines et produits apparentés).
Patient présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.
Patient présentant une insuffisance hépatique sévère.
Association de Zyban LP aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Un intervalle d'au moins 2 semaines doit être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et le début du traitement par Zyban LP. Pour les IMAO sélectifs, un intervalle de 24 heures est suffisant.
Patient ayant des antécédents de trouble bipolaire, chez lequel Zyban LP pourrait entraîner un épisode maniaque durant la phase dépressive de sa maladie.
Patient déjà traité par un autre médicament contenant du bupropion, l'incidence des convulsions étant dose-dépendante.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Convulsions :

La posologie recommandée de Zyban LP ne doit en aucun cas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg par jour de Zyban LP (dose quotidienne maximale recommandée), l'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000).

Le risque de convulsions, au cours du traitement par Zyban LP, est augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène. Zyban LP ne doit pas être administré à ces patients, sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque de survenue de convulsions. Chez ces patients, la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mg par jour.

Les facteurs de risque suivants doivent être recherchés chez tous les patients :

administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (exemple : antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes administrés par voie systémique, quinolones et antihistaminiques sédatifs). En cas de prescription de médicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par Zyban LP, la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée de traitement restante ;
abus d'alcool (cf Contre-indications) ;
antécédent de traumatisme crânien ;
diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline ;
utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes.

Zyban LP doit être interrompu et ne doit plus être repris chez les patients qui présenteraient des convulsions sous traitement.

Interactions médicamenteuses (cf Interactions) :: Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les concentrations plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites, et favoriser ainsi la survenue d'effets indésirables (exemple : sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions). Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments induisant ou inhibant son métabolisme.; Le bupropion inhibe le métabolisme par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450. Il convient d'être prudent lorsque des médicaments métabolisés par cette isoenzyme sont administrés de façon concomitante.

Neuropsychiatrie :: Zyban LP agit sur le système nerveux central en inhibant la recapture de la noradrénaline/dopamine. Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (cf Effets indésirables). En particulier, une symptomatologie psychotique ou maniaque a été observée, principalement chez des patients ayant des antécédents psychiatriques connus.; Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage en nicotine. Des cas de dépression, rarement associée à des idées et à un comportement suicidaires (y compris tentative de suicide), ont été rapportés chez des patients en cours de sevrage tabagique. Ces symptômes ont aussi été rapportés lors du traitement par Zyban LP et se produisent généralement en début de traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit la possibilité de survenue d'une symptomatologie dépressive significative chez les patients qui poursuivent un sevrage tabagique et devra leur donner les conseils appropriés.; Dans certains pays, le bupropion est indiqué dans le traitement de la dépression. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo avec des médicaments antidépresseurs chez des adultes présentant un épisode dépressif majeur ou d'autres troubles psychiatriques a montré que le risque d'idées et de comportement suicidaires était augmenté avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients âgés de moins de 25 ans.; Les données chez l'animal suggèrent un risque d'addiction. Cependant, les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expérience clinique étendue montrent que le bupropion présente un faible potentiel d'abus.

Hypersensibilité :: Zyban LP doit être interrompu en cas de réaction d'hypersensibilité pendant le traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit que les symptômes peuvent s'aggraver ou réapparaître même après l'arrêt de Zyban LP, et il devra s'assurer que le traitement symptomatique est administré suffisamment longtemps (au moins une semaine).; Les symptômes incluent typiquement éruption cutanée, prurit, urticaire ou douleur thoracique. Cependant des réactions plus sévères peuvent inclure angio-oedème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson.; Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également été rapportées, associées à des éruptions cutanées et à d'autres symptômes évocateurs d'hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent faire évoquer une maladie sérique (cf Effets indésirables). Chez la plupart des patients, ces symptômes régressent à l'arrêt du bupropion et après instauration d'un traitement antihistaminique ou corticoïde, et disparaissent progressivement.

Hypertension artérielle :: Des cas d'hypertension artérielle, parfois sévère et justifiant d'un traitement spécifique (cf Effets indésirables), ont été rapportés chez des patients recevant du bupropion seul ou associé à un traitement substitutif à la nicotine, que ces patients présentent ou non une hypertension préexistante. La pression artérielle doit être mesurée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, particulièrement chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante.; L'arrêt de Zyban LP devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement pertinente de la pression artérielle.; Des données cliniques limitées suggèrent qu'un taux de succès plus élevé de sevrage tabagique pourrait être obtenu grâce à l'association de Zyban LP aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Cependant, une proportion plus importante d'hypertension artérielle a été observée avec cette association. Une telle association nécessite cependant des précautions d'emploi. Il est recommandé de faire une surveillance hebdomadaire de la pression artérielle. Si cette association est envisagée, le prescripteur est appelé à consulter l'information destinée aux médecins relative aux dispositifs transdermiques à la nicotine.

Populations spécifiques :

Sujet âgé :: L'expérience clinique acquise avec le bupropion n'a pas montré de différence en termes de tolérance entre le sujet âgé et l'adulte. Cependant, l'éventualité d'une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés ne peut être exclue. Le sujet âgé étant plus exposé à une réduction de sa fonction rénale, la posologie recommandée chez lui est de 150 mg par jour en une prise (cf Posologie/Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique :: Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolites actifs, métabolisés à leur tour. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains, mais les concentrations plasmatiques de bupropion présentaient une plus grande variabilité interindividuelle. Par conséquent, Zyban LP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise.; Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'effets indésirables (exemple : insomnie, sécheresse de la bouche) qui pourraient révéler des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Insuffisance rénale :: Le bupropion et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologie recommandée est de 150 mg une fois par jour, en raison d'un risque d'accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites actifs (cf Posologie/Mode d'administration, Interactions). Ces patients nécessitent une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effets indésirables pouvant être en rapport avec des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, Zyban LP ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité médicale absolue, c'est-à-dire quand le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque potentiel accru de convulsions (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Effets du bupropion sur les autres médicaments :: Bien que non métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, le bupropion et son principal métabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6.; Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants de l'isoenzyme CYP2D6, l'administration concomitante de chlorhydrate de bupropion et de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la Cmax et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition de l'isoenzyme CYP2D6 persiste pendant au moins 7 jours après la dernière prise de chlorhydrate de bupropion.; L'association à des médicaments de faible index thérapeutique et métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP2D6 doit être débutée à la posologie la plus faible possible de ces médicaments. De tels médicaments comprennent certains antidépresseurs (exemple : désipramine, imipramine, paroxétine), des antipsychotiques (exemple : rispéridone, thioridazine), des bêtabloquants (exemple : métoprolol) et antiarythmiques de type 1C (exemple : propafénone, flécaïnide). Si Zyban LP est ajouté au traitement d'un patient recevant déjà un médicament de ce type, une réduction de la posologie de ce produit devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par Zyban LP devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.; Bien que le citalopram ne soit pas principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6, une étude montre que le bupropion augmente la Cmax et l'AUC du citalopram de respectivement 30 % et 40 %.

Effets des autres médicaments sur le bupropion :: Le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (cf Pharmacocinétique). L'association de Zyban LP avec des produits susceptibles d'interférer avec l'isoenzyme CYP2B6 (substrats du CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide, et inhibiteurs du CYP2B6 : orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique du bupropion et une diminution de celle de son métabolite actif l'hydroxybupropion. Les retentissements cliniques de l'interaction avec l'isoenzyme CYP2B6 et les modifications consécutives du rapport bupropion/hydroxybupropion ne sont pas actuellement connus.; Le bupropion étant largement métabolisé, l'administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (exemple : carbamazépine, phénytoïne) ou inhibiteurs enzymatiques (exemple : valproate) doit se faire avec prudence, car ceux-ci peuvent modifier son efficacité et sa tolérance clinique.; Dans une série d'études chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou une association de 100 mg de ritonavir et de 400 mg de lopinavir (Kaletra^®), deux fois par jour, entraînent une diminution dose-dépendante d'environ 20 à 80 % de l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites (cf Pharmacocinétique). Ces données suggèrent un effet inducteur sur le métabolisme du bupropion. Les patients recevant du ritonavir peuvent nécessiter des doses de bupropion plus élevées mais la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.; La nicotine administrée par dispositifs transdermiques n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites.

Autres interactions :

Le tabac entraîne une augmentation de l'activité du CYP1A2. Le sevrage tabagique peut entraîner une diminution de la clairance des médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, qui peut être particulièrement importante pour ceux qui sont principalement métabolisés par le CYP1A2 et dont l'index thérapeutique est faible (exemple : théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques du sevrage tabagique sur les autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (exemple : imipramine, olanzapine, clomipramine et fluvoxamine) sont inconnues. De plus, des données limitées indiquent que le tabac peut aussi induire le métabolisme du flécaïnide ou de la pentazocine.

L'administration de Zyban LP chez les patients recevant de la lévodopa ou de l'amantadine doit être envisagée avec prudence. Des données cliniques limitées suggèrent une majoration de l'incidence des effets indésirables (exemple : nausées, vomissements, et effets neuropsychiatriques, cf Effets indésirables) chez les patients traités parallèlement par le bupropion et la lévodopa ou l'amantadine.

Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets indésirables neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement. La consommation d'alcool durant le traitement par Zyban LP devra être limitée, voire évitée.

Puisque les inhibiteurs de la monoamine-oxydase A et B (IMAO) inhibent le catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui relatif au bupropion, la prise concomitante de Zyban LP et d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée (cf Contre-indications) en raison d'un risque accru d'effets indésirables liés à leur coadministration. Un délai d'au moins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et l'initiation d'un traitement par Zyban LP. Pour les IMAO sélectifs, un délai de 24 heures suffit.

Des études suggèrent une possible augmentation de l'exposition au bupropion lorsque les comprimés de Zyban LP sont pris avec un repas très riche en graisses (cf Pharmacocinétique).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'innocuité de Zyban LP au cours de la grossesse n'a pas été établie dans l'espèce humaine.

Une étude rétrospective, portant sur plus de mille cas d'exposition au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, n'a pas montré de majoration du nombre de malformations congénitales ou de malformations cardiovasculaires chez les enfants de mères traitées par bupropion, par rapport aux données concernant l'exposition à d'autres antidépresseurs.

Au cours des études expérimentales chez l'animal, aucun effet néfaste direct ou indirect n'a été observé sur le développement de l'embryon ou du foetus, l'évolution de la gestation et le développement péri et postnatal. L'exposition chez l'animal était cependant similaire à l'exposition systémique obtenue dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée.

Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.

Les femmes enceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser de pharmacothérapie. L'utilisation de Zyban LP est déconseillée chez la femme enceinte.

Allaitement :

En raison du passage du bupropion et de ses métabolites dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé au cours du traitement par Zyban LP.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Comme tout produit agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut affecter l'aptitude à réaliser des tâches ou des travaux d'adresse faisant appel aux capacités de jugement ou aux capacités motrices et cognitives. Des sensations vertigineuses et des étourdissements ont également été rapportés sous Zyban LP. Aussi, la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines ne doit être envisagée qu'avec prudence par les patients, et après s'être assuré que la prise de Zyban LP n'affectait pas leurs performances.

EFFETS INDÉSIRABLES

La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques, classés par système/organe et par incidence. Il est important de noter que le sevrage tabagique est fréquemment associé à des symptômes de sevrage en nicotine (exemple : agitation, insomnie, tremblements, sueurs), dont certains sont également identifiés comme des événements indésirables associés à Zyban LP.
La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 10 000).

Système/organe	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire^*	Fréquent	Réactions d'hypersensibilité telles qu'urticaire
Affections du système immunitaire^*	Rare	Réactions d'hypersensibilité plus sévères incluant oedème de Quincke, dyspnée/bronchospasme et choc anaphylactique. Arthralgies, myalgies et fièvre ont été également rapportées en association avec des éruptions cutanées et d'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux d'une maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent	Anorexie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	Perturbations de la glycémie
Affections psychiatriques	Très fréquent	Insomnie (cf Posologie/Mode d'administration).
	Fréquent	Dépression (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), agitation, anxiété
	Peu fréquent	Confusion
	Rare	Irritabilité, hostilité, hallucinations, dépersonnalisation, rêves anormaux, notamment cauchemars
	Très rare	Délires, idées paranoïdes, nervosité, agressivité
	Non connu	Idées suicidaires et comportement suicidaire^**
Affections du système nerveux	Fréquent	Tremblements, troubles de la concentration, céphalées, vertiges, troubles du goût
Affections du système nerveux	Rare	Crises convulsives (voir infra)^***, dystonie, ataxie, syndrome parkinsonien, troubles de la coordination, troubles de la mémoire, paresthésies, syncope
Affections oculaires	Peu fréquent	Troubles visuels
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent	Acouphènes
Affections cardiaques	Peu fréquent	Tachycardie
Affections cardiaques	Rare	Palpitations
Affections vasculaires	Peu fréquent	Élévation de la pression artérielle (parfois sévère), bouffées vasomotrices
Affections vasculaires	Rare	Vasodilatation, hypotension orthostatique
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Sécheresse de la bouche, troubles digestifs incluant nausées et vomissements, douleurs abdominales, constipation
Affections hépatobiliaires	Rare	Élévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané^*	Fréquent	Éruption cutanée, prurit, sueurs
Affections de la peau et du tissu sous-cutané^*	Rare	Des cas d'érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson ont également été rapportés. Exacerbation d'un psoriasis
Affections musculosquelettiques et systémiques	Rare	Contraction musculaire
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	Pollakiurie et/ou rétention urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Fièvre
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent	Douleur thoracique, asthénie

^* L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées, cf « Affections du système immunitaire » et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané ».

^** Des cas d'idées suicidaires et de comportement suicidaire ont été rapportés lors de traitements par le bupropion (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

^*** L'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000). Ces crises sont principalement généralisées de type tonicoclonique pouvant, dans certains cas, entraîner une confusion ou une amnésie post-critiques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effets indésirables, les symptômes suivants ont été observés : somnolence et perte de conscience et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de la conduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et une tachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapporté mais était généralement associé à un allongement de l'intervalle QRS et à une augmentation de la fréquence cardiaque.
Bien que la plupart des patients aient présenté une évolution favorable et sans séquelles, de rares cas de décès ont été rapportés après ingestion de surdoses très élevées de bupropion.

Traitement :: En cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. Surveiller l'ECG et les constantes vitales.; Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient. L'administration de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Des mesures complémentaires seront prises en fonction de l'état clinique du patient.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs (code ATC : N06AX12).

Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine). Son action est minime sur la recapture des indolamines (sérotonine). Il n'inhibe pas les monoamine-oxydases. Le mécanisme d'action du bupropion dans l'aide à l'abstinence tabagique n'est pas connu, mais son action serait médiée par des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'environ 100 ng/ml sont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.; Les valeurs de la Cmax et de l'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celles du bupropion.; Le thréohydrobupropion présente une Cmax comparable à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sont atteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydrobupropion (un isomère du thréohydrobupropion, également actif) ne sont pas quantifiables après administration d'une dose unique de bupropion.; La Cmax du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois par jour, est comparable aux valeurs observées après dose unique. Pour l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, les valeurs de la Cmax sont respectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'après une prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5 à 8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue ; les données sur l'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose de bupropion est absorbée.; Deux études réalisées avec du bupropion 150 mg, comprimé à libération prolongée, chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropion peut être augmentée si les comprimés de Zyban LP sont pris avec des aliments. Ces deux études ont montré une augmentation du pic de concentration plasmatique du bupropion (Cmax) de 11 % et 35 % et une augmentation de l'exposition totale au bupropion (AUC) de 16 % et 19 %, quand la prise avait lieu après un petit déjeuner très riche en graisses.

Distribution :: Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent d'environ 2000 litres.; Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).; Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta.

Métabolisme :: Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma : l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion). Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraient comporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.; Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6, tandis que les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue par réduction du groupement carbonyle et n'implique pas les isoenzymes du cytochrome P450 (cf Interactions).; Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié.; Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM (cf Interactions).; Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été observée entre fumeurs et non-fumeurs pour les valeurs de Cmax, demi-vie, Tmax, AUC et clairance du bupropion et de ses principaux métabolites.; Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration subchronique. Chez l'homme, aucune induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise en évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies recommandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.

Élimination :: Après administration orale de 200 mg de ¹⁴C-bupropion chez l'homme, 87 % et 10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangée n'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de la dose radioactive administrée.; La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.; La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures).

Populations spécifiques :

Insuffisant rénal :
L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les quelques données disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale ou une insuffisance rénale modérée à sévère indiquent que l'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites est augmentée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Insuffisant hépatique :
La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'est, statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu'elle présente une plus forte variabilité interindividuelle (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax et l'AUC du bupropion sont fortement augmentées (Cmax augmentée de 70 % environ et AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ 40 %).
Pour l'hydroxybupropion, la Cmax moyenne est plus faible (d'environ 70 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). Le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h) et les demi-vies moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain.
Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tend à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 50 %), le Tmax médian est retardé (d'environ 20 h), et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport au volontaire sain (cf Contre-indications).
Sujet âgé :
Les études pharmacocinétiques réalisées chez le sujet âgé ont montré des résultats variables.
Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites ne différait pas entre le sujet âgé et l'adulte jeune. Une autre étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées a suggéré que l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante chez le sujet âgé. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différence de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité des sujets âgés ne peut être exclue (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Lors des expérimentations animales, l'administration de doses de bupropion très supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants : ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien, et augmentation de la mortalité dans les deux espèces. En raison d'une induction enzymatique observée chez l'animal mais pas chez l'homme, ces expositions systémiques chez l'animal étaient comparables à celles observées chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Dans les études chez l'animal, des modifications hépatiques ont été observées qui reflètent l'effet d'un inducteur enzymatique hépatique. Aux doses recommandées chez l'homme, le bupropion n'induit pas son propre métabolisme. Ceci suggère que les résultats observés au niveau hépatique chez l'animal ne sont pas extrapolables à l'homme.

Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un agent faiblement mutagène pour les bactéries et non mutagène pour les mammifères. Par conséquent, il n'est pas considéré comme agent génotoxique chez l'homme. Des études chez le rat et la souris ont confirmé l'absence de carcinogénicité dans ces espèces.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935751492 (2001 rév 01.07.2009).

Non remb Séc soc.

Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx
Tél : 01 39 17 80 00
Info médic :
Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45
Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16

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