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VISUDYNE®

vertéporfine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion à 15 mg (vert foncé à noire) : Flacon, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Vertéporfine (DCI)	15 mg

Excipients : lactose monohydraté, phosphatidylglycérol d'oeuf, dimyristoyl-phosphatidylcholine, palmitate d'ascorbyle, butylhydroxytoluène E 321.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 2 mg de vertéporfine ; 7,5 ml de solution reconstituée contiennent 15 mg de vertéporfine.

INDICATIONS

Visudyne est indiqué dans le traitement :

des adultes atteints de dégénérescence maculaire exsudative (humide) liée à l'âge (DMLA) présentant une néovascularisation choroïdienne (NVC) rétrofovéolaire à prédominance visible ;
ou
des adultes présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire due à la myopie forte.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Visudyne ne doit être administré que par des ophtalmologistes expérimentés dans la prise en charge des patients ayant une dégénérescence maculaire liée à l'âge ou une myopie forte.
Posologie :

Adultes dont les sujets âgés (>= 65 ans) :: La photothérapie dynamique (PDT) par Visudyne comprend deux étapes :; La première étape consiste en une perfusion intraveineuse de Visudyne, pendant 10 minutes, à la dose de 6 mg/m² de surface corporelle, diluée dans 30 ml de solution pour perfusion (cf Modalités de manipulation et d'élimination).; La seconde étape consiste à activer Visudyne par la lumière 15 minutes après le début de la perfusion cf Mode d'administration.; Les patients doivent être réévalués tous les 3 mois. En cas de récidive de la diffusion des néovaisseaux choroïdiens, le traitement par Visudyne peut être administré jusqu'à quatre fois par an.

Traitement du second oeil par Visudyne :: On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant le traitement concomitant du second oeil. Cependant, si le traitement du second oeil s'avère nécessaire, il convient d'appliquer la lumière sur le second oeil immédiatement après l'application de lumière sur le premier oeil, sans dépasser 20 minutes après le début de la perfusion.

Insuffisant hépatique :: Le traitement par Visudyne doit être envisagé avec précaution chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique modérée ou d'une obstruction des voies biliaires. Il n'y a pas d'expérience disponible chez ces patients. La vertéporfine étant excrétée d'abord par voie biliaire (hépatique), une augmentation de l'exposition à la vertéporfine est possible. L'exposition à la vertéporfine n'est pas significativement augmentée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (cf Pharmacocinétique : Biotransformation et Élimination) et aucun ajustement de dose n'est requis.; Visudyne est contre-indiqué chez les patients insuffisants hépatiques sévères (cf Contre-indications).

Insuffisant rénal :: Visudyne n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, les caractéristiques pharmacologiques n'indiquent pas de nécessité d'ajuster la dose (cf Pharmacocinétique : Biotransformation et Élimination).

Population pédiatrique :: L'utilisation dans la population pédiatrique n'a pas été étudiée.

Mode d'administration :

Ce médicament est destiné uniquement à la perfusion intraveineuse.

Pour l'activation de Visudyne par la lumière, une lumière rouge non thermique (d'une longueur d'onde de 689 nm ± 3) est délivrée par un laser diode à l'aide d'une fibre optique, d'une lampe à fente, et d'une lentille de contact appropriée. A l'intensité lumineuse recommandée de 600 mW/cm², 83 secondes sont nécessaires pour délivrer la dose lumineuse requise de 50 joules/cm².

La plus grande dimension linéaire de la lésion néovasculaire choroïdienne est estimée sur l'angiographie à la fluorescéine et la photographie du fond d'oeil. Il est recommandé d'utiliser un appareil photo avec un agrandissement de 2,4 - 2,6. Il convient de recouvrir, à l'aide du spot, toute la néovascularisation, même masquée par du sang. Afin d'assurer le traitement d'une lésion mal délimitée, une marge de 500 µm sera ajoutée autour de la lésion visible. Le bord nasal de la zone de traitement doit être distant d'au moins 200 µm du bord papillaire. La taille maximale du spot utilisé au cours de la première séance de traitement était de 6400 µm au cours des études cliniques. Pour le traitement des lésions plus larges que le diamètre maximal du spot, appliquer le spot du laser sur la plus grande partie possible de la lésion néovasculaire.

Il est important de suivre les recommandations ci-dessus pour obtenir un résultat optimal.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Porphyrie.
Insuffisance hépatique grave (cf Posologie et Mode d'administration : Insuffisant hépatique).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Photosensibilisation et exposition à la lumière: Les patients traités par Visudyne restent photosensibles pendant 48 heures après la perfusion. Pendant cette période, les patients doivent éviter d'exposer la partie de leur peau non protégée, les yeux ou les autres zones corporelles à un ensoleillement direct ou à une lumière intérieure forte, comme celle des salons de bronzage, des lampes halogènes de forte intensité ou des lampes scialytiques puissantes des blocs opératoires ou des cabinets de chirurgie dentaire. Une exposition prolongée à la lumière émise par des appareils médicaux électroluminescents tels que les sphygmo-oxymètres doit également être évitée pendant 48 heures après l'administration de Visudyne. Au cas où les patients doivent sortir dans la journée pendant les premières 48 heures suivant le traitement, ils doivent protéger leur peau et leurs yeux en portant des vêtements protecteurs et des lunettes de soleil haute protection. Les écrans solaires UV ne sont pas efficaces contre les réactions de photosensibilisation.; La lumière intérieure ambiante est sans danger. Les patients ne doivent pas rester dans l'obscurité, et doivent être encouragés à s'exposer à la lumière ambiante de façon à accélérer l'élimination du médicament accumulé dans la peau, par un processus dit « photobleaching ».

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou d'obstruction des voies biliaires :: En l'absence d'étude appropriée, Visudyne doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou d'obstruction des voies biliaires. La vertéporfine étant excrétée d'abord par voie biliaire (hépatique), une augmentation de l'exposition à la vertéporfine est possible.

Risque de diminution importante de la vision :: Dans le cas d'une perte de vision importante (équivalente à 4 lignes ou plus) dans la semaine qui suit le traitement, les patients ne doivent pas subir de nouveau traitement, du moins tant que la vision n'est pas revenue à l'état initial et que le rapport bénéfice/risque d'un nouveau traitement n'a pas été réévalué par le médecin traitant.

Extravasation de la solution pour perfusion :: L'extravasation de Visudyne peut provoquer de vives douleurs, une inflammation, un oedème, la formation de vésicules ou un changement de coloration au site d'injection, en particulier si la zone affectée est exposée à la lumière. Le soulagement de ces douleurs peut nécessiter un traitement analgésique. En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Protéger complètement la surface atteinte de la lumière directe vive jusqu'à disparition de l'oedème et du changement de coloration, et appliquer des compresses froides au niveau du site d'injection. Afin d'éviter toute extravasation, une voie intraveineuse à écoulement libre doit être posée avant le début de la perfusion, et contrôlée par monitoring. La veine la plus large du bras, de préférence la veine antécubitale, doit être utilisée pour la perfusion, en évitant si possible les petites veines du dos de la main.

Réactions d'hypersensibilité :: Des douleurs thoraciques, des réactions vaso-vagales et des réactions d'hypersensibilité, graves dans de rares cas, ont été rapportées. Les réactions vaso-vagales et d'hypersensibilité sont associées à des signes généraux tels que syncope, sueurs, sensations vertigineuses, rash, dyspnée, bouffées vasomotrices ou modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne.

Anesthésie :: On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à l'utilisation de Visudyne chez des patients anesthésiés. Une étude chez des porcs anesthésiés ou sous traitement sédatif a montré qu'une dose de Visudyne significativement supérieure à celle recommandée chez l'homme, administrée en bolus, a provoqué d'importants effets hémodynamiques pouvant aller jusqu'au décès, probablement en raison d'une activation du complément. Une prémédication par la diphénhydramine permet de diminuer ces effets, ce qui tendrait à prouver que l'histamine pourrait avoir un rôle dans leur apparition. Ces effets n'ont pas été observés chez le porc conscient sans sédation ou chez toute autre espèce, y compris chez l'homme. La vertéporfine, utilisée à une concentration 5 fois supérieure aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients, induit, in vitro, une activation faible du complément. Bien qu'il n'ait pas été observé chez les patients inclus dans les essais cliniques d'activation du complément cliniquement significative, des réactions anaphylactiques ont été rapportées depuis la commercialisation de Visudyne. Les patients doivent être sous surveillance médicale étroite pendant la perfusion de Visudyne et l'utilisation de Visudyne sous anesthésie générale ne pourra être envisagée qu'avec prudence.

Autre :: Visudyne contient de petites quantités d'hydroxytoluène butylé (E 321), qui peut être irritant pour les yeux, la peau et les muqueuses. Par conséquent, il faudra rincer abondamment à l'eau en cas de contact direct.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'homme.
Il est possible que l'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants (tétracyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfonylurées, médicaments hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques et griséofulvine) puisse augmenter le risque de réaction de photosensibilisation. La prudence est de rigueur lorsque Visudyne est utilisé de façon simultanée avec d'autres médicaments photosensibilisants (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Information sur la photosensibilisation et l'exposition à la lumière).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la vertéporfine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets tératogènes chez une espèce (rat) : cf Sécurité préclinique. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Visudyne ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue (uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru par le foetus).

Allaitement :

La vertéporfine et son métabolite diacide sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel humain. En conséquence, Visudyne ne doit pas être administré aux femmes allaitantes, ou bien l'allaitement doit être interrompu pendant les 48 heures suivant l'administration.

Fécondité :

Il n'existe pas de données concernant la fécondité humaine pour la vertéporfine. Dans les études non cliniques, ni altération de la fécondité, ni génotoxicité n'ont été observées (cf Sécurité préclinique). Les conséquences au niveau clinique ne sont pas connues. Les patientes en âge de procréer doivent être informées du manque de données de fécondité et Visudyne ne doit être administré qu'après considération des risques et bénéfices individuels.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Après un traitement par Visudyne, les patients peuvent développer des troubles visuels tels qu'une vision anormale, une diminution de l'acuité visuelle, ou une altération du champ visuel susceptible de gêner la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines tant que les symptômes persistent.

EFFETS INDÉSIRABLES

La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et de nature transitoire. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de myopie forte sont similaires à ceux rapportés chez les patients atteints de DMLA.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec Visudyne (vertéporfine pour perfusion) sont des réactions au site d'injection (incluant douleur, oedèmes, inflammation, extravasation, rash, hémorragie, modification de la coloration cutanée) et des déficiences visuelles (incluant vision trouble, vision brouillée, photopsie, diminution de l'acuité visuelle, altérations du champ visuel telles que scotomes et tâches noires).
Les effets indésirables, présentés ci-dessous sont considérés comme potentiellement imputables au traitement par Visudyne. Les effets indésirables sont listés par classe organe et fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée	Hypersensibilité⁽¹⁾
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent	Hypercholestérolémie
Affections du système nerveux :
Peu fréquent	Hyperesthésie
Fréquence indéterminée	Réactions vasovagales⁽¹⁾
Affections oculaires :
Fréquent	Perte sévère de l'acuité visuelle⁽²⁾ ; déficiences visuelles telles que diminution de l'acuité visuelle, vision trouble, vision brouillée ou photopsie ; altérations du champ visuel telles que scotomes, halos gris ou noirs et tâches noires
Peu fréquent	Décollement rétinien (non rhegmatogène), hémorragie sous-rétinienne ou rétinienne, hémorragie du vitré
Rare	Non-perfusion des vaisseaux rétiniens ou choroïdiens
Fréquence indéterminée	Déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien
Affections cardiaques :
Fréquence indéterminée	Infarctus du myocarde⁽³⁾
Affections vasculaires :
Peu fréquent	Hypertension
Affections gastro-intestinales :
Fréquent	Nausées
Affection de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent	Réactions de photosensibilisation⁽⁴⁾
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent	Douleur au site d'injection, oedème au site d'injection, inflammation au site d'injection, extravasation au site d'injection, asthénie
Peu fréquent	Hypersensibilité au site d'injection, hémorragie au site d'injection, modification de la coloration cutanée au site d'injection, pyrexie, douleur
Fréquence indéterminée	Formation de vésicules au site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
Fréquent	Douleur liée à la perfusion, principalement au niveau des lombaires⁽⁵⁾⁽⁶⁾
Fréquence indéterminée	Douleur thoracique liée à la perfusion⁽⁶⁾

⁽¹⁾ Des réactions vasovagales et des réactions d'hypersensibilité, graves dans de rares cas, ont été rapportées. Les signes généraux peuvent inclure céphalées, malaise, syncope, hyperhidrose, sensations vertigineuses, rash, urticaire, prurit, dyspnée, bouffées vasomotrices, et modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.

⁽²⁾ Une réduction sévère de l'acuité visuelle, équivalent à 4 lignes de l'échelle ETDRS ou plus, apparaissant dans un délai de 7 jours suivant le traitement, a été rapportée chez 2,1 % des patients traités par la vertéporfine au cours des études cliniques de phase III contrôlées versus placebo et chez moins de 1 % des patients traités par la vertéporfine au cours des études cliniques non contrôlées. Cet effet est survenu surtout chez des patients présentant une DMLA avec lésions NVC occultes (4,9 %) ou minoritairement visibles, et n'a pas été rapporté chez les patients du groupe placebo. Une récupération partielle de la vision a été observée chez certains patients.

⁽³⁾ Des infarctus du myocarde, survenant parfois dans les 48 heures suivant la perfusion, ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des antécédents cardiovasculaires.

⁽⁴⁾ Les réactions de photosensibilisation (chez 2,2 % des patients et dans moins de 1 % des traitements par Visudyne) sont apparues sous la forme de coups de soleil consécutifs à une exposition à la lumière, généralement dans les 24 heures suivant le traitement par Visudyne. De telles réactions peuvent être évitées en se conformant aux instructions relatives à la protection contre la photosensibilisation (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

⁽⁵⁾ L'incidence plus élevée des douleurs lombaires apparaissant au cours de la perfusion chez les patients traités par Visudyne n'a pas été associée à une hémolyse ou à une réaction allergique ; ces douleurs ont disparu à l'arrêt de la perfusion dans la plupart des cas.

⁽⁶⁾ Des douleurs lombaires et thoraciques liées à la perfusion, pouvant irradier au niveau d'autres régions, notamment mais pas uniquement, au niveau du bassin, de la ceinture scapulaire ou de la cage thoracique.

SURDOSAGE

Un surdosage du médicament et/ou de lumière appliquée à l'oeil traité peut provoquer une non perfusion non sélective des vaisseaux rétiniens normaux, avec possibilité de perte de vision sévère.
Les patients exposés à un surdosage du médicament peuvent présenter une photosensibilité cutanée prolongée. Dans ce cas, le patient doit porter des lunettes de soleil sombres et éviter l'exposition directe au soleil ainsi qu'à une lumière intérieure forte pendant une période proportionnelle au surdosage.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : ophtalmologie, médicament contre la néovascularisation (code ATC : S01LA01).

La vertéporfine est le dérivé mono-acide d'une benzoporphyrine (BPD-MA), constitué d'un mélange 1:1 des régio-isomères BPD-MA_C et BPD-MA_D possédant une activité équivalente. La vertéporfine est un médicament activé par la lumière (agent photosensibilisant).

La dose de vertéporfine cliniquement recommandée n'est pas en elle-même cytotoxique. Elle engendre des agents cytotoxiques uniquement après son activation par la lumière en présence d'oxygène. Lorsque l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, un singulet d'oxygène transitoire et hautement réactif est généré. Le singulet d'oxygène entraîne des lésions au niveau des structures biologiques, conduisant à une occlusion vasculaire locale, à des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, à la mort cellulaire.

La sélectivité de la PDT avec la vertéporfine est basée, outre l'exposition lumineuse localisée, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur la rétention de la vertéporfine par les cellules à prolifération rapide, et en particulier l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens.

Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires à prédominance visible :: Visudyne a été étudié au cours de deux études randomisées multicentriques, en double aveugle, avec contrôle placebo (BPD OCR 002 A et B ou « Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy » [TAP]) : au total, 609 patients ont été inclus (402 Visudyne, 207 placebo).; L'objectif était de démontrer l'efficacité et la tolérance à long terme de la photothérapie dynamique avec la vertéporfine pour limiter la baisse de l'acuité visuelle chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes rétrofovéolaires au cours d'une dégénérescence maculaire liée à l'âge.; Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme étant la proportion de patients perdant, au 12^e mois, moins de 15 lettres (équivalent à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision de départ.; Les critères d'inclusion pour le traitement étaient les suivants : patients de plus de 50 ans, présence de NVC secondaire à une DMLA, présence de néovaisseaux choroïdiens visibles (définie comme une zone bien limitée à l'angiographie en fluorescence), NVC rétrofovéolaires (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), surface de NVC visible plus NVC occultes >= 50 % de la surface totale de la lésion, dimension linéaire maximale de la lésion totale <= 9 zones de disque maculaire à la photocoagulation (étude MPS), et acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (c'est-à-dire environ 20/40 et 20/200) pour l'oeil à traiter. La présence de NVC occultes (fluorescence mal délimitée à l'angiographie) était autorisée.; Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15 % entre les groupes de traitement (61 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46 % chez les patients sous placebo, p < 0,001, analyse ITT). Cette différence de 15 % s'est maintenue à 24 mois (53 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 38 % chez les patients sous placebo, p < 0,001).; Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (N = 243 ; Visudyne 159, placebo 84) était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28 % était observée entre les 2 groupes (67 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39 % pour les patients sous placebo, p < 0,001) ; le bénéfice persistait à 24 mois (59 % vs 31 %, p < 0,001).; Phase d'extension de l'étude TAP :; Chez les patients suivis au-delà de 24 mois et traités par Visudyne au cours d'une phase d'extension non contrôlée en ouvert si nécessaire, les données d'extension à long terme suggèrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois peuvent être maintenus jusqu'à 60 mois.; Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1^re année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2^e année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, et de 1,3 pour la 3^e année, 0,4 pour la 4^e année et 0,1 pour la 5^e année au cours de la phase d'extension en ouvert.; Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.

Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles :: Le bénéfice du produit n'a pas été démontré de manière constante dans la population atteinte de DMLA présentant des NVC rétrofovéolaires occultes montrant des signes d'évolution récente ou en cours de la maladie.; Deux études multicentriques, randomisées, contrôlées, en double insu, versus placebo (BPD OCR 003 AMD ou « Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD » [VIP-AMD] et BPD OCR 013 ou « Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization » [VIO]), avec un suivi des patients pendant 24 mois ont été conduites chez des patients atteints de DMLA et présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles.; L'étude VIO a inclus des patients présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles dont les scores d'acuité visuelle allaient de 73-34 lettres (20/40-20/200) ainsi que des patients présentant des lésions > 4 surfaces papillaires et une acuité visuelle initiale < 65 lettres (< 20/50). 364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité principal était le même que dans l'étude TAP (voir ci-dessus), avec un critère d'évaluation supplémentaire à 24 mois. Un autre critère d'efficacité était également défini : la proportion de patients ayant perdu, aux 12^e et 24^e mois, moins de 30 lettres (équivalent à 6 lignes) d'acuité visuelle par rapport à la vision de départ. L'étude n'a pas mis en évidence de résultats statistiquement significatifs sur le critère d'efficacité principal au 12^e mois (taux de répondeurs 15 lettres : 62,7 % versus 55,0 %, p = 0,150 ; taux de répondeurs 30 lettres : 84,0 % versus 83,3 %, p = 0,868) ou au 24^e mois (taux de répondeurs 15 lettres : 53,3 % versus 47,5 %, p = 0,300 ; taux de répondeurs 30 lettres : 77,5 % versus 75,0 %, p = 0,602). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, par rapport à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des évènements indésirables (88,1 % versus 81,7 %), incluant des évènements suspectés d'être liés au traitement (23,0 % versus 7,5 %), des évènements conduisant à un arrêt de traitement (11,9 % versus 3,3 %) et des évènements d'évolution fatale (n = 10 [4,1 %] versus n = 1 [0,8 %]). Aucun décès n'a été considéré comme étant lié au traitement.; L'étude VIP-AMD a inclus des patients présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles dont les scores d'acuité visuelle étaient > 50 lettres (20/100). Cette étude a également inclus des patients présentant des NVC visibles dont les scores d'acuité visuelle étaient > 70 lettres (20/40). 339 patients (225 sous vertéporfine, 114 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité était le même que dans les études TAP et VIO (voir ci-dessus). Au 12^e mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs sur le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3 % versus 45,6 %, p = 0,517). Au 24^e mois, une différence statistiquement significative de 12,9 % en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2 % versus 33,3 %, p = 0,023). Un sous-groupe de patients ayant des néovaisseaux occultes sans néovaisseaux visibles (n = 258), a montré une différence statistiquement significative de 13,7 % en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2 % versus 31,5 %, p = 0,032). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, par rapport à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des événement indésirables (89,3 % versus 82,5 %), incluant des évènements suspectés d'être liés au traitement (42,7 % versus 18,4 %), des évènements conduisant à un arrêt de traitement (6,2 % versus 0,9 %). Un pourcentage plus faible de patients traités par Visudyne a présenté des évènements d'évolution fatale (n = 4 [1,8 %] versus n = 3 [2,6 %]). Aucun décès n'a été considéré comme étant lié au traitement.

Myopie forte :: Une étude multicentrique, randomisée, en double insu, versus placebo (étude BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie forte. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 patients dans le groupe Visudyne, 39 patients dans le groupe placebo). Les modalités de traitement (posologie et nombre de traitements) ont été identiques à celles des études conduites chez les patients présentant une DMLA.; Au 12^e mois, il y a eu un bénéfice pour Visudyne, sur le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle), de 86 % pour Visudyne contre 67 % pour le placebo, p = 0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 ligne était de 72 % pour Visudyne et de 44 % pour le placebo (p = 0,003).; Au 24^e mois, 79 % des patients sous Visudyne contre 72 % des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p = 0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 ligne était de 64 % pour Visudyne et de 49 % pour le placebo (p = 0,106).; Ceci indique que le bénéfice clinique peut diminuer au cours du temps.; Phase d'extension de l'étude VIP-PM :; Chez les patients suivis au-delà de 24 mois et traités par Visudyne au cours d'une phase d'extension non contrôlée en ouvert si nécessaire, les données d'extension à long terme suggèrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois peuvent être maintenus jusqu'à 60 mois.; Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie forte, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1^re année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2^e année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, et de 0,4 pour la 3^e année, 0,2 pour la 4^e année et 0,1 pour la 5^e année au cours de la phase d'extension en ouvert.; Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :: Chez les patients traités par une perfusion de Visudyne de 6 et de 12 mg/m² pendant 10 minutes, les Cmax sont respectivement de 1,5 et de 3,5 µg/ml. Ces valeurs sont un peu plus élevées (26 % pour la dose de 6 mg/m²) que celles observées chez de jeunes volontaires sains, et peuvent témoigner d'une exposition plus importante chez le patient. Les conséquences cliniques de cette différence liée à l'âge peuvent être considérées comme négligeables étant donné que la relation bénéfice/risque, observée dans la population cible, est favorable. Pour chaque dose de vertéporfine administrée, les variations interindividuelles observées des Cmax (immédiatement après la fin de la perfusion) et de la concentration au moment de l'exposition à la lumière ont été au maximum d'un facteur 2. Les valeurs de Cmax et AUC des deux régio-isomères étaient proportionnelles à la dose. A la fin de la perfusion, les Cmax du régio-isomère BPD-MA_D obtenues étaient supérieures à celles du BPD-MA_C. Le volume de distribution est de 0,5 l/kg.

Liaison aux protéines :: Dans le sang humain, 90 % de la vertéporfine sont liés au plasma et 10 % sont liés aux cellules sanguines, dont un très faible pourcentage est lié aux membranes. Dans le plasma, 90 % de la vertéporfine sont liés aux lipoprotéines et environ 6 % à l'albumine.

Biotransformation :: Le groupe ester de la vertéporfine est hydrolysé par des estérases plasmatiques et hépatiques, ce qui entraîne la formation de dérivé diacide de la benzoporphyrine (BPD-DA). Le BDP-DA est également un photosensibilisant, mais l'exposition systémique au BPD-DA est faible. Elle ne représente que 5 à 10 % de l'exposition à la vertéporfine, ce qui laisse supposer que la majeure partie de la substance active est éliminée inchangée. Les études in vitro n'ont pas montré l'existence d'un métabolisme oxydatif médié par le cytochrome P450.

Élimination :: Les valeurs moyennes de la demi-vie d'élimination plasmatique de la vertéporfine sont approximativement de 5 à 6 heures. La surface sous la courbe (AUC) chez les personnes ayant une insuffisance hépatique légère était jusqu'à 1,4 fois supérieure à celle des sujets sans insuffisance hépatique. Cette différence ne revêt cependant aucune signification clinique, et ne nécessite aucun ajustement de la posologie chez les patients avec insuffisance hépatique légère.; L'excrétion combinée de vertéporfine et de BPD-DA, dans l'urine humaine, était inférieure à 1 %, ce qui suggère une excrétion biliaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études à doses répétées effectuées chez le rat et le chien (en administration quotidienne unique et sans irradiation pendant une période allant jusqu'à 4 semaines), une hémolyse extravasculaire et une réponse hématopoïétique faibles ont été observées après exposition à des doses environ 70 fois (rats) et 32 fois (chiens) supérieures à la dose d'exposition recommandée chez l'être humain (basée sur l'AUC).

L'administration rapide de 2,0 mg/kg de vertéporfine à la vitesse de 7 ml/minute à des porcs anesthésiés a provoqué des effets hémodynamiques ou même parfois un décès rapide survenant dans un délai de 2 minutes après l'administration du médicament. Des effets similaires sont apparus chez le porc sous traitement sédatif. Le prétraitement par la diphénhydramine limitait ces effets, suggérant que l'histamine pourrait jouer un rôle dans ce processus. Dans ces mêmes conditions, les animaux ne recevant ni anesthésique ni sédatif n'étaient pas affectés. Aucun changement n'a été enregistré chez les chiens conscients ou anesthésiés recevant 20 mg/kg de vertéporfine à la vitesse de perfusion de 5 ml/minute. Ces effets pourraient être consécutifs à une activation du complément. La vertéporfine, utilisée à une dose 5 fois supérieure à celle produisant le pic de concentration plasmatique (Cmax) chez les patients, a induit in vitro une faible activation du complément.

Le niveau de toxicité oculaire, chez des lapins et des singes normaux, particulièrement au niveau de la rétine/choroïde, était corrélé aux doses du médicament, à la dose de lumière et à la durée de l'exposition lumineuse. Une étude de toxicité rétinienne menée sur le chien normal, traité avec de la vertéporfine et dont l'oeil a été exposé à la lumière ambiante, n'a montré aucune toxicité oculaire associée au traitement.

Au cours d'une étude d'embryotoxicité chez des foetus de rates, ayant reçu des doses supérieures à environ 67 fois (sur la base de l'ASC) la posologie humaine recommandée, on a observé une augmentation de l'incidence des cas d'anophtalmie/microphtalmie, de côtes ondulées et d'autres modifications du foetus. Aucun effet tératogène n'a été observé chez des foetus de lapines ayant reçu 67 fois la dose humaine recommandée.

La batterie habituelle des tests de génotoxicité a montré que la vertéporfine n'a pas de potentiel génotoxique en l'absence ou en présence de lumière.

Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle n'a été observé chez les rats suite à l'administration intraveineuse de vertéporfine pour injection jusqu'à 10 mg/kg/jour (correspondant approximativement à 60 et 40 fois l'exposition humaine à 6 mg/m² basée sur l'AUC_inf chez les rats mâles et femelles, respectivement).

On a constaté des effets immunomodulateurs chez la souris. Une activation par la lumière du corps entier dans les 3 heures après administration de vertéporfine a montré une modification favorable de l'évolution de plusieurs troubles pathologiques à médiation immunitaire, ainsi qu'une diminution des réponses immunitaires cutanées de la peau normale, sans provoquer toutefois de réaction cutanée ni d'immunosuppression généralisée non spécifique.

INCOMPATIBILITÉS

Visudyne précipite en solution de chlorure de sodium. Ne pas utiliser de solutions de chlorure de sodium ou d'autres solutions injectables.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en Modalités manipulation/Élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation dans le conditionnement initial :: 4 ans.; A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Durée de conservation après reconstitution et dilution :: La stabilité physicochimique dans les conditions d'utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 4 heures, à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstituer Visudyne dans 7,0 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir 7,5 ml d'une solution à 2,0 mg/ml. La solution reconstituée de Visudyne est une solution opaque, vert foncé. Un examen visuel de l'absence de particules et de décoloration de la solution reconstituée de Visudyne est recommandé avant l'administration. Diluer la quantité appropriée de solution de Visudyne dans une solution pour perfusion de glucose 50 mg/ml (5 %) pour obtenir la dose de 6 mg/m² de surface corporelle dans un volume final de 30 ml (cf Posologie et Mode d'administration). Ne pas utiliser de chlorure de sodium pour la reconstitution et la dilution (cf Incompatibilités). Il est recommandé d'utiliser un filtre standard pour voie veineuse à membrane hydrophile (membrane de polyéthersulfone par exemple) d'une porosité minimale de 1,2 µm.

Le flacon et tout reste de solution reconstituée non utilisée doivent être éliminés après usage.

En cas de renversement de la solution, essuyer avec un chiffon humide. Éviter tout contact avec la peau et les yeux. Il est conseillé d'utiliser des gants en latex ainsi que des lunettes protectrices. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie.
AMM	EU1/00/140/001 ; CIP 3400935530769 (RCP rév 14.03.2011).


Prix :	1194.53 euros (1 flacon).
Remb Séc soc à 100 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.
Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Ltd, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Royaume-Uni.

Novartis Pharma SAS
2-4, rue Lionel-Terray. 92500 Rueil-Malmaison
Tél : 01 55 47 60 00
Information et Communication Médicales :
Tél : 01 55 47 66 00 E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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