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LIVIAL®

tibolone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 2,5 mg (blanc) : Boîte de 28, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Tibolone (DCI)	2,5 mg

Excipients : amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, palmitate d'ascorbyle, lactose monohydraté.

INDICATIONS

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 1 an.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie est de 1 comprimé chaque jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Il est inutile d'associer un progestatif à la tibolone.

Début du traitement par Livial :: En cas de ménopause naturelle, les femmes devront commencer le traitement par Livial au moins 12 mois après leurs derniers saignements naturels. En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par Livial pourra commencer immédiatement.

Relais d'un THS séquentiel ou combiné continu :: En cas de relais d'un THS séquentiel, le traitement par Livial devra commencer le jour suivant la fin du cycle précédent.; En cas de relais d'un THS combiné continu, le traitement pourra commencer à n'importe quelle période.; Tout saignement vaginal irrégulier ou imprévu, que ce soit sous THS ou sans THS, survenant sans cause identifiée, nécessite une exploration avant de débuter un traitement par la tibolone (cf Contre-indications).

Oubli de comprimé :: En cas d'oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être pris immédiatement si l'oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne sera pas prise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.; L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Mode d'administration :

Les comprimés devront être avalés avec de l'eau ou une autre boisson, de préférence au même moment chaque jour.

CONTRE-INDICATIONS

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogénodépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).
Hémorragie génitale non diagnostiquée.
Hyperplasie endométriale non traitée.
Antécédent d'accident thromboembolique veineux idiopathique ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemples : angor, infarctus du myocarde).
Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.
Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
Porphyrie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance :: Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.; Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Livial 2,5 mg comprimé, en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous) ;
facteurs de risque de tumeurs estrogénodépendantes, par exemple : 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
hypertension artérielle ;
troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;
diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
lithiase biliaire ;
migraines ou céphalées sévères ;
lupus érythémateux disséminé ;
antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
épilepsie ;
asthme ;
otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;
augmentation significative de la pression artérielle ;
céphalée de type migraine inhabituelle ;
grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre :: Deux grandes études observationnelles anglaises, la Million Women Study (MWS) et la General Practice Research Database (GRPD) ont rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes qui ont utilisé la tibolone par rapport aux femmes qui ont utilisé un THS combiné et à celles qui n'ont jamais utilisé de THS (cf Effets indésirables). Le risque augmentait avec la durée d'utilisation.; Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement (cf Pharmacodynamie). Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de traitement, débutant après cette période ou continuant après l'arrêt du traitement. Des explorations gynécologiques doivent être réalisées, pouvant aller jusqu'à une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.; Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association à l'estrogène d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.

Cancer du sein :: Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estroprogestatives, ou la tibolone (cf Effets indésirables).; Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).; Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein. Le risque de cancer du sein associé à la tibolone était plus faible que celui associé aux THS combinés (estrogènes + progestatifs) mais plus élevé que celui associé aux traitements par estrogènes seuls.; Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.

Accidents thromboemboliques veineux :: Les THS estrogéniques ou estroprogestatifs sont associés à un risque relatif accru d'accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thromboemboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement. L'effet de la tibolone sur le risque thromboembolique veineux n'est pas connu.; Les facteurs de risque reconnus d'accidents thromboemboliques veineux sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.; Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thromboembolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thromboemboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.; Le risque d'accident thromboembolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thromboembolique veineux postopératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.; En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.; La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne :: Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques, WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux :: Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires :: Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.

Autres précautions d'emploi :: Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.; Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.; Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid-binding globulin) est observée ; elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA [radioimmunoassay]) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid-binding globulin) et la SHBG (sex hormone-binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.; D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).; Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.; En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Étant donné que la tibolone peut augmenter l'activité fibrinolytique sanguine, un accroissement de l'effet des anticoagulants peut survenir. Cet effet a été rapporté en association avec la warfarine. Une surveillance clinique, un contrôle plus fréquent de l'INR, et éventuellement une adaptation de la posologie de warfarine et des autres anticoagulants anti-vitamine K sont nécessaires, surtout en début et fin de traitement par la tibolone.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Livial n'a pas d'indication dans la grossesse et l'allaitement.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène (cf Sécurité préclinique). En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certains progestatifs androgénomimétiques. Ce risque a été observé pour des posologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivés norstéroïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.
En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours de traitement, une surveillance prénatale, orientée sur les organes génitaux externes, est recommandée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Livial n'est pas connu pour avoir des effets sur la concentration ni sur la vigilance.

EFFETS INDÉSIRABLES

Cette rubrique décrit les effets indésirables qui ont été enregistrés dans 16 études versus placebo, incluant 1463 femmes traitées par de la tibolone et 855 par un placebo. La durée du traitement était comprise entre 2 et 24 mois. Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment de manière statistiquement significative, sous tibolone par rapport au placebo, figurent dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables de Livial :
	Fréquent (> 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100)
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Prise de poids
Affections des organes de reproduction et du sein	Saignements vaginaux ou spotting, leucorrhée, mastodynies, prurit génital, candidose génitale, vaginite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hypertrichose
Affections du système nerveux		Amnésie

Depuis la commercialisation, ces effets indésirables ont été observés ainsi que d'autres, tels que vertiges, céphalées, oedèmes. Toutefois, dans les études cliniques, ces effets ne sont pas apparus de manière statistiquement significative plus fréquemment pendant le traitement par la tibolone par rapport au placebo.

Cancer du sein :

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21-1,49) et de 1,30 (IC 95 % : 1,21-1,40).

Pour les associations estroprogestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène-progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 % : 1,88-2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 % : 1,21-1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 % : 1,25-1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 % : 1,01-1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène-progestatif (CEE + MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous.

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :

Sur 1000 non-utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans.
Sur 1000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait :
- Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls :
  entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation ;
  entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.
- Pour les utilisatrices d'associations estrogène-progestatif :
  entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation ;
  entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène-progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que :

Pour 1000 femmes du groupe placebo : environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène-progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait : entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices, quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Cancer de l'endomètre :

Des hyperplasies et des cancers de l'endomètre ont été rapportés chez des patientes traitées par la tibolone.

La MWS a montré une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes traitées par la tibolone comparé à des femmes qui n'avaient jamais utilisé de THS (RR approximativement à 1,8 avec IC 95 % : 1,4-2,3). Le risque augmentait avec la durée d'utilisation.

La GPRD a montré une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes traitées par la tibolone comparé à celles qui utilisaient un THS combiné séquentiel (RR approximativement à 1,5 avec IC 95 % : 1,0-2,3).

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

Tumeurs estrogénodépendantes bénignes ou malignes : par exemple cancer de l'endomètre.
Maladie thromboembolique veineuse (c.a.d : thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices.
Pour des informations complémentaires, cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi.
Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.
Affections biliaires.
Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux ; purpura vasculaire.
Probable démence (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

La toxicité aiguë de la tibolone chez l'animal est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs (code ATC : G03DC05 : système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Après une administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en 3 composants qui contribuent aux effets pharmacologiques. Deux de ces métabolites (3 alphaOH-tibolone et 3 ßOH-tibolone) ont une activité estrogénique, un 3^e métabolite (Delta-4 isomère de la tibolone) et la tibolone ont une activité progestative et modérément androgénique.

Information sur les études cliniques :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Effets sur l'endomètre et sur les profils de saignements :

Des hyperplasies endométriales et des cancers de l'endomètre ont été rapportés chez des patientes traitées par la tibolone.
Une aménorrhée a été observée chez 88,4 % des femmes du 10^e à la fin du 12^e mois de traitement par Livial 2,5 mg. Des saignements et/ou des spottings sont survenus chez 32,6 % des femmes durant les 3 premiers mois de traitement et chez 11,6 % du 10^e à la fin du 12^e mois de traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale, la tibolone est rapidement et largement absorbée. Du fait de son métabolisme rapide, les concentrations plasmatiques de la tibolone sont très faibles. Les concentrations plasmatiques de l'isomère Delta-4 de la tibolone sont aussi très faibles.

Les pics plasmatiques des métabolites 3 alphaOH et 3 ßOH sont atteints après 1 à 1,5 heure. Leur demi-vie d'élimination est approximativement de 5 à 10 heures et il n'y a pas d'accumulation.

L'excrétion de la tibolone se fait principalement sous la forme de métabolites polaires et très polaires. Une petite quantité du composant administré est excrétée dans l'urine, mais la majeure partie est éliminée par la bile et les fèces.

La consommation de nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de la tibolone.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicologie de la reproduction ont mis en évidence un effet tératogène chez le lapin.

Les autres données précliniques (études pharmacologiques et études toxicologiques-toxicité répétée génotoxicité-carcinogénicité) n'ont révélé aucun risque potentiel en particulier.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400935435866 (2000 rév 16.01.2006).

Mis sur le marché en 2000.

Non remb Séc soc.

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

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