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CETROTIDE®

cétrorélix

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (lyophilisat blanc) et solvant (solution incolore limpide) pour solution injectable (SC) à 0,25 mg/ml ou à 3 mg/3 ml : Flacon de poudre + seringue préremplie de solvant + 1 aiguille (20 gauges) + 1 aiguille pour injection hypodermique (27 gauges) + 2 tampons imbibés d'alcool, boîtes unitaires.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Cétrorélix (DCI) acétate exprimé en cétrorélix	0,25 mg
ou	3 mg

Excipient : mannitol.

Solvant :	p seringue
Eau ppi	1 ml
ou	3 ml

Après reconstitution avec le solvant fourni, 1 ml de solution contient 0,25 mg de cétrorélix (pdre et solv p sol inj à 0,25 mg) ou 1 mg de cétrorélix (pdre et solv p sol inj à 3 mg).

Le pH de la solution reconstituée se situe entre 4,0 et 6,0.

INDICATIONS

Prévention de l'ovulation prématurée chez les patientes incluses dans un protocole de stimulation ovarienne contrôlée, suivie de prélèvement d'ovocytes et de techniques de reproduction assistée.
Dans les études cliniques, Cetrotide a été associé à la gonadotrophine de femme ménopausée (hMG). Cependant, l'expérience plus réduite acquise avec l'hormone folliculostimulante FSH recombinante suggère une efficacité équivalente.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Cetrotide ne sera prescrit que par un spécialiste de l'indication concernée.
La première injection de Cetrotide doit être réalisée sous la surveillance d'un médecin et dans des conditions où d'éventuelles réactions allergiques/pseudo-allergiques (y compris des réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital) peuvent être prises en charge immédiatement. La patiente pourra pratiquer elle-même les injections suivantes, à condition qu'elle soit informée des signes et symptômes pouvant révéler une hypersensibilité, des conséquences d'une telle réaction et de la nécessité d'une intervention médicale immédiate.
Cetrotide est administré par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale inférieure.
Les réactions au site d'injection peuvent être réduites en choisissant des sites d'injection différents pour espacer les injections consécutives sur un même site (Cetrotide 0,25 mg) et en injectant le produit lentement pour faciliter l'absorption progressive du produit.
Pour les instructions pour la préparation : cf Modalités manipulation/élimination.

Poudre et solvant pour solution injectable à 0,25 mg/ml :

Le contenu d'un flacon (0,25 mg de cétrorélix) sera administré une fois par jour, à intervalles de 24 heures, soit le matin, soit le soir.

Coût du traitement journalier : 53,97 euro(s).

Après la première administration, il est recommandé que la patiente reste sous surveillance médicale pendant 30 minutes pour s'assurer qu'il n'y a pas de réaction allergique/pseudo-allergique à l'injection.

Administration le matin : le traitement par Cetrotide doit commencer le 5^e ou le 6^e jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 96 à 120 heures après le début de la stimulation ovarienne) et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines, y compris le jour de l'induction de l'ovulation.
Administration le soir : le traitement par Cetrotide doit commencer le 5^e jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 96 à 108 heures après le début de la stimulation ovarienne) et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines jusqu'au soir précédant le jour de l'induction de l'ovulation.

Poudre et solvant pour solution injectable à 3 mg/3 ml :: Le contenu d'un flacon (3 mg de cétrorélix) sera administré le 7^e jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 132 à 144 heures après le début de la stimulation ovarienne).; Coût du traitement journalier : 61,10 euro(s).; Après la première administration, il est recommandé que la patiente reste sous surveillance médicale pendant 30 minutes pour s'assurer qu'il n'y a pas de réaction allergique/pseudo-allergique à l'injection.; Si la croissance du follicule ne permet pas l'induction de l'ovulation le 5^e jour qui suit l'injection de Cetrotide 3 mg, des injections journalières supplémentaires de 0,25 mg de cétrorélix (Cetrotide 0,25 mg) seront administrées en commençant 96 heures après l'injection de Cetrotide 3 mg, jusqu'au jour de l'induction de l'ovulation.

Informations complémentaires relatives aux populations particulières :: Il n'y a pas d'indication justifiée à utiliser Cetrotide chez les enfants et les personnes âgées.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre analogue structural de la gonadotropin releasing hormone (GnRH), aux hormones peptidiques exogènes ou à l'un des excipients.
Grossesse et allaitement.
Femme ménopausée.
Patiente présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Des précautions particulières seront prises chez les femmes présentant des signes et symptômes d'allergie active ou ayant un terrain allergique connu. Le traitement par Cetrotide n'est pas recommandé chez les femmes ayant des épisodes allergiques graves.
Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne peut survenir pendant ou à la suite d'une stimulation ovarienne. Cette éventualité doit être considérée comme un risque intrinsèque du processus de stimulation par les gonadotrophines.
Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne doit être traité de manière symptomatique, par exemple : repos, injection intraveineuse d'électrolytes/colloïdes, héparine.
Un traitement de soutien de la phase lutéale sera instauré en fonction des pratiques habituelles du centre.
A l'heure actuelle, l'expérience acquise sur Cetrotide au cours de protocoles de stimulation ovarienne répétés est limitée. Par conséquent, l'utilisation de Cetrotide sur plusieurs cycles ne doit intervenir qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

INTERACTIONS

Les études in vitro ont montré qu'il est peu probable d'observer des interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ou subissant une conjugaison ou une glucuroconjugaison.
Cependant, bien qu'il n'y ait eu connaissance d'aucun signe d'interactions médicamenteuses, notamment avec les médicaments couramment utilisés, les gonadotrophines ou des médicaments histamino-libérateurs chez les individus sensibles, la possibilité d'une interaction ne peut être totalement exclue.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Cetrotide n'est pas destiné à être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement (cf Contre-indications).
Les études réalisées chez l'animal ont montré que le cétrorélix exerce une influence dose-dépendante sur la fertilité, les performances de reproduction et la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque le médicament est administré pendant la phase sensible de la gestation.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Cetrotide n'a aucun effet, ou qu'un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des réactions localisées au site d'injection telles qu'érythème, réaction oedémateuse et démangeaisons, et sont généralement légères et transitoires. Dans les études cliniques, leur fréquence était de 9,4 % après injections multiples de Cetrotide 0,25 mg.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) d'intensité légère à modérée (WHO, grade I ou II) a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque du processus de stimulation. En revanche, les cas de SHO sévère restent peu fréquents.
Des cas peu fréquents de réactions d'hypersensibilité, y compris de réactions pseudo-allergiques/anaphylactiques, ont été rapportés.
Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence, comme suit :
Très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réactions allergiques/pseudo-allergiques généralisées, y compris réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : maux de tête.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : un syndrome d'hyperstimulation ovarienne d'intensité légère à modérée (WHO, grade I ou II), risque intrinsèque du processus de stimulation, peut survenir (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Peu fréquent : syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère (WHO, grade III).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : des réactions au site d'injection (telles qu'érythème, réaction oedémateuse et démangeaisons), généralement légères et transitoires, ont été rapportées.
Leur fréquence, observée dans les études cliniques, était de 8 % avec Cetrotide 3 mg et de 9,4 % après injections multiples de 0,25 mg de cétrorélix.

SURDOSAGE

Un surdosage peut avoir pour conséquence une augmentation de la durée d'action, mais il est peu probable qu'il soit accompagné d'effets toxiques aigus.
Dans le cadre d'études de toxicité aiguë réalisées chez le rongeur, des symptômes de toxicité non spécifiques ont été observés suite à l'administration intrapéritonéale de doses de cétrorélix plus de 200 fois supérieures à la dose pharmacologique efficace par voie sous-cutanée.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antagoniste de la GnRH (code ATC : H01CC02).

Le cétrorélix est un antagoniste du facteur de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH). La LH-RH se lie aux récepteurs membranaires des cellules hypophysaires. Le cétrorélix entre en compétition avec la LH-RH endogène au niveau de ses récepteurs. Grâce à ce mode d'action, le cétrorélix contrôle la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH).

Le cétrorélix inhibe de façon dose-dépendante la sécrétion de la LH et de la FSH par l'hypophyse. La suppression se produit pratiquement immédiatement et se maintient pendant la poursuite du traitement, sans effet stimulant initial.

Chez la femme, le cétrorélix retarde le pic de LH et par conséquent l'ovulation.

Chez les femmes subissant un traitement de stimulation ovarienne, la durée d'action du cétrorélix est dose-dépendante. Après l'administration d'une dose unique de 3 mg de cétrorélix, la durée d'action est d'au moins 4 jours. Au 4^e jour, l'effet suppresseur est d'environ 70 %. A la dose de 0,25 mg par injection, des injections répétées toutes les 24 heures maintiennent l'effet du cétrorélix.

Chez l'animal comme chez l'homme, les effets hormonaux antagonistes du cétrorélix sont complètement réversibles à l'arrêt du traitement.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue du cétrorélix est d'environ 85 %.

La clairance plasmatique totale et la clairance rénale sont respectivement de 1,2 ml × min^-1 × kg^-1 et de 0,1 ml × min^-1 × kg^-1. Le volume de distribution (V_d) est de 1,1 l × kg^-1. Les demi-vies terminales moyennes après l'administration intraveineuse et sous-cutanée sont respectivement d'environ 12 heures et 30 heures, démontrant l'impact du processus de résorption au site d'injection.

L'administration sous-cutanée de doses uniques (de 0,25 mg à 3 mg de cétrorélix) ainsi que des administrations journalières pendant 14 jours font apparaître une cinétique linéaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique réalisées chez le rat et le chien par voie sous-cutanée n'ont mis en évidence aucun organe cible. Aucun signe d'irritation locale ou d'intolérance en relation avec le médicament n'a été observé chez le chien suite à l'injection intraveineuse, intra-artérielle et paraveineuse de doses de cétrorélix nettement supérieures à celles qui sont prévues en clinique.

Le cétrorélix n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors des essais de mutation génique ou chromosomique.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le ou les flacon(s) dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après préparation : la solution doit être immédiatement utilisée.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Cetrotide ne doit être reconstitué qu'avec le solvant fourni.

Agiter doucement par un mouvement circulaire.

Ne pas agiter vigoureusement afin d'éviter la formation de bulles.

La solution reconstituée est sans particule et limpide. Ne pas l'utiliser si la solution contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

Prélever le contenu du flacon en entier. Ceci garantit à la patiente l'administration d'une dose d'au moins 0,23 mg de cétrorélix (Cetrotide 0,25 mg) ou 2,82 mg de cétrorélix (Cetrotide 3 mg).

La solution doit être utilisée immédiatement après reconstitution.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à une prescription réservée aux spécialistes en gynécologie et/ou en gynécologie-obstétrique et/ou endocrinologie et métabolisme.
Médicament soumis à une surveillance particulière.
AMM	EU/1/99/100/001 ; CIP 3400935177902 (RCP rév 23.03.2010) 0,25 mg.
	EU/1/99/100/003 ; CIP 3400935178152 (RCP rév 23.03.2010) 3 mg.


Prix :	53.97 euros (0,25 mg/ml, boîte unitaire).
	244.41 euros (3 mg/3 ml, boîte unitaire).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Titulaire de l'AMM : Merck Serono Europe Limited.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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