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GAMMAGARD ®

immunoglobuline humaine normale

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution pour perfusion (IV) à 50 mg/ml : Flacons de poudre de 2,5 g, 5 g et 10 g et flacons de solvant de respectivement 50 ml, 100 ml et 200 ml, avec système de transfert + nécessaire de perfusion avec suspensoir.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Immunoglobuline humaine normale^*	2,5 g
ou	5 g
ou	10 g

Excipients (communs) : chlorure de sodium, glucose monohydraté, albumine humaine, glycine, macrogol 3350.
Solvant : eau ppi.

Teneur en glucose : 430 mg/g d'IgG.

Teneur en sodium : 3,4 mg/ml.

^* Teneur maximale en IgA inférieure à 44 µg/g de protéines (soit 2,2 µg/ml).

INDICATIONS

Traitement de substitution :

déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l'immunité humorale ;
infections bactériennes récidivantes chez l'enfant infecté par le VIH ;
déficits immunitaires secondaires de l'immunité humorale, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou le myélome, avec hypogammaglobulinémie, et associés à des infections à répétition ;
allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec hypogammaglobulinémie associée à une infection.

Traitement immunomodulateur :

purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez l'adulte et l'enfant en cas de risque hémorragique important ou avant un acte médical ou chirurgical pour corriger le taux de plaquettes ;
syndrome de Guillain et Barré de l'adulte.

Maladie de Kawasaki.
Ces indications sont réservées aux patients ayant acquis des anticorps anti-IgA responsables de manifestations cliniques d'intolérance.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de la demi-vie in vivo chez les patients atteints de déficit immunitaire de l'immunoglobuline humaine normale par voie intraveineuse (IgIV).

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif :

Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire primitif :: Le traitement doit avoir pour but d'assurer un taux d'IgG résiduel (c'est-à-dire avant l'administration suivante d'IgIV) d'au moins 4 à 6 g/l. Après le début d'un traitement par les IgIV, l'équilibre s'effectue en 3 à 6 mois. On peut recommander une dose de charge de 0,4 à 0,8 g/kg selon les circonstances (infection), puis une perfusion de 0,2 g/kg toutes les 3 semaines. Les doses d'IgIV nécessaires pour atteindre un taux résiduel de 4 à 6 g/l sont de l'ordre de 0,3 g/kg/mois, avec des extrêmes de 0,2 à 0,8 g/kg/mois. La fréquence de perfusion varie de 15 jours à 1 mois. La survenue d'infections peut nécessiter l'emploi temporaire de perfusions plus fréquentes.; Dans le traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs, un dosage des concentrations sériques d'IgG avant chaque perfusion s'avère nécessaire pour contrôler l'activité du traitement et éventuellement ajuster la dose ou l'intervalle d'administration.

Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire secondaire :: On peut recommander une perfusion de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.

Traitement de substitution en cas d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec hypogammaglobulinémie associée à une infection :: Les IgIV sont généralement utilisées avant et après l'allogreffe.; Les IgIV ont un effet préventif vis-à-vis de la survenue de complications infectieuses, et réduisent la fréquence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte chez les receveurs d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.; La posologie est déterminée sur une base individuelle et commence habituellement par une dose de 0,5 g/kg par semaine de J - 7 à J + 90.; En cas de défaut persistant de la production d'anticorps, on recommande actuellement la posologie de 0,5 g/kg par mois jusqu'à J + 360.

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) :: Pour le traitement d'attaque, 0,8 à 1 g/kg/j au jour 1, éventuellement répété au jour 3, ou 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours. Ce traitement peut être renouvelé en cas de réapparition d'une thrombopénie sévère.

Syndrome de Guillain et Barré de l'adulte :: 0,4 g/kg de poids corporel par jour pendant 5 jours.

Maladie de Kawasaki :: 1,6 à 2 g/kg administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2 g/kg en dose unique, associées à l'acide acétylsalicylique.

Indications	Posologie	Rythme des injections
Traitement substitutif dans les déficits immunitaires primitifs	- dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg
	- dose d'entretien : 0,2 à 0,8 g/kg	toutes les 2 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 4 à 6 g/l
Traitement substitutif dans les déficits immunitaires secondaires	0,2 à 0,4 g/kg	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 4 à 6 g/l
Traitement immunomodulateur :
- Purpura thrombopénique idiopathique	0,8 à 1 g/kg	à J 1, éventuellement répété à J 3
	ou
	0,4 g/kg/j	pendant 2 à 5 j
- Syndrome de Guillain et Barré de l'adulte	0,4 g/kg/j	pendant 5 j
- Maladie de Kawasaki^*	1,6 à 2 g/kg	en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 j
	ou
	2 g/kg	en une dose unique
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques :
- prévention des complications infectieuses et de la maladie du greffon contre l'hôte	0,5 g/kg	chaque semaine de J - 7 à J + 90
- en cas de défaut persistant de la production d'anticorps	0,5 g/kg	chaque mois jusqu'à J + 360

^* Traitement associé : acide acétylsalicylique

Mode d'administration :

Cette préparation d'IgIV se présente sous la forme d'une poudre à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables selon les modalités décrites en Modalités manipulation/Élimination.

Les IgIV doivent être exclusivement administrées par voie intraveineuse en une seule fois et immédiatement après reconstitution.

La vitesse de la perfusion doit être attentivement contrôlée :

chez les patients recevant pour la première fois des IgIV, le débit ne devra pas dépasser 0,5 ml/kg/h ;
le débit sera adapté en fonction de la tolérance clinique, sans dépasser un débit de 0,5 ml/kg/h pendant la première demi-heure, puis en augmentant progressivement jusqu'à un maximum de 4 ml/kg/h ;
après s'être assuré de la parfaite tolérance au débit de 4 ml/kg/h, le débit pourra alors, lors des perfusions suivantes, être augmenté progressivement jusqu'à un maximum de 8 ml/kg/h.

Ne pas utiliser de solutions présentant un aspect non homogène ou contenant un dépôt.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à l'immunoglobuline humaine normale ou à l'un des constituants de la préparation.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé en Posologie/Mode d'administration doit être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion, afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.
Le risque de réactions anaphylactiques, voire d'état de choc, est plus fréquent :

en cas de perfusion intraveineuse rapide (cf Posologie/Mode d'administration) ;
chez les patients hypo ou agammaglobulinémiques lors de la première perfusion d'IgIV, ou lorsque le dernier traitement par les IgIV remonte à plus de 8 semaines.

Les vraies réponses allergiques à ce médicament sont rares.
Très rarement, les IgIV peuvent entraîner une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients qui ont présenté une bonne tolérance à une administration précédente d'IgIV.
En cas de réactions de type allergique ou anaphylactique, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion. En cas de choc, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré.
Les complications potentielles peuvent être souvent évitées. Il est souhaitable :

de surveiller attentivement le débit des perfusions ;
de s'assurer initialement de la tolérance de l'administration des IgIV par une perfusion lente (0,5 à 1 ml/kg/h) ;
de tenir compte de la teneur en sucre (0,43 g de glucose/g d'IgG) en cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime hypoglucidique (cf Composition) ;
de tenir compte de la teneur en sodium en cas de restriction hydrosodée (cf Composition) ;
de garder les patients sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion, afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.

Le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de perfusion intraveineuse rapide (cf Posologie/Mode d'administration), plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale préexistante, un diabète, une hypovolémie ou une obésité, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans. Chez ces patients, l'administration d'IgIV impose :

une hydratation correcte avant l'administration d'IgIV ;
de surveiller la diurèse ;
de surveiller la créatininémie ;
d'éviter d'associer des diurétiques de l'anse.

Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque, l'utilisation de préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée. Gammagard ne contient pas de saccharose.
Le patient doit être maintenu sous observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion. En cas de première perfusion d'IgIV, le patient doit être maintenu sous observation pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
Le risque de transmission d'agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain.
Ce risque est cependant limité par :

de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs, VIH, VHC, VHB ;
la recherche du matériel génomique du VHC sur les pools de plasma ;
le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et/ou d'inactivation virale, dont la capacité a été validée pour le VIH, le VHC et le VHB à l'aide de virus modèles.

L'efficacité de l'élimination et/ou de l'inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non enveloppés particulièrement résistants.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Vaccins constitués de virus vivants atténués :: L'administration d'IgIV peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion d'IgIV, attendre au minimum 6 semaines (de préférence 3 mois) avant d'administrer ce type de vaccins.; Si le patient a reçu des vaccins constitués de virus vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, varicelle) au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle des anticorps protecteurs postvaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.

Examens paracliniques :

Interférence avec des tests sérologiques :: Après perfusion d'IgIV, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés peut être responsable de sérologies positives temporaires.; Ce médicament contenant des anticorps antiérythrocytaires, son administration peut être suivie de façon transitoire d'un test de Coombs positif.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec Gammagard, et les effets des IgIV sur le foetus et chez la femme enceinte ou sur la fonction de reproduction sont inconnus. Gammagard ne doit être administré chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité bien établie.

Allaitement :

Les protéines contenues dans les IgIV sont des constituants normaux du plasma humain. Leur passage dans le lait maternel ne doit pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets secondaires liés à l'administration d'IgIV sont plus fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs.
Comme avec les autres IgIV, des réactions de type frissons-hyperthermie, parfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestations allergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies, et lombalgies modérées, peuvent survenir occasionnellement.
Le risque de réaction anaphylactique est plus élevé en cas de perfusion intraveineuse rapide (cf Posologie/Mode d'administration), chez des patients agammaglobulinémiques ou hypogammaglobulinémiques qui n'ont jamais reçu d'immunoglobulines, ou dont le dernier traitement par IgIV remonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait même être responsable d'accidents thrombotiques artériels et veineux plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
De rares cas d'hypotension et de choc anaphylactique ont été rapportés même chez des patients n'ayant pas présenté de réactions d'hypersensibilité lors de perfusions antérieures.
De rares cas de poussées hypertensives isolées ont été rapportés chez les patients recevant des IgIV.
Comme avec les autres IgIV, de rares cas de réactions cutanées surtout eczématiformes, régressives, de rares cas d'anémie hémolytique et/ou hémolyse régressive et des cas d'élévation de la créatinine et/ou d'insuffisance rénale aiguë et de très rares cas d'augmentation transitoire des transaminases ont été rapportés.
Des cas de réaction méningée aseptique, particulièrement chez les patients présentant un purpura thrombopénique idiopathique, ont été rapportés avec les IgIV. Cette atteinte méningée est réversible en quelques jours après l'arrêt du traitement.
De rares cas de thrombose ont été rapportés avec les IgIV en majorité chez les sujets âgés ainsi que chez les patients présentant des risques d'ischémie cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteints d'hypovolémie sévère.

Effets indésirables rapportés dans le cadre de la surveillance postcommercialisation :

Affections du système nerveux : céphalée, étourdissements, paresthésie et dysesthésie, tremblement, convulsions, méningite aseptique, hémorragie du système nerveux central, accident vasculaire cérébral.
Affections oculaires : photophobie, trouble visuel, douleur oculaire, thrombose veineuse rétinienne.
Affections psychiatriques : anxiété, agitation, instabilité psychomotrice.
Affections hématologiques et du système lymphatique : test de Coombs positif, hémolyse, anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire : hypersensibilité, réaction anaphylactique ou anaphylactoïde, choc anaphylactique.
Affections cardiaques : palpitation, tachycardie, cyanose, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires : bouffée de chaleur, hypertension, pâleur, hypotension, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux, sensation de gorge serrée, hypoxie, hyperventilation, dyspnée, respiration sifflante, bronchospasme, embolie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales : nausée, vomissement, dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : érythème, prurit, rash, urticaire, dermatite, hyperhydrose, angioedème.
Affections musculosquelettiques et systémiques : arthralgie, myalgie, mal de dos, spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires : insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : frissons, pyrexie, asthénie, fatigue, douleur thoracique, oedème, symptômes grippaux, réaction au site de perfusion et d'injection.

SURDOSAGE

Si aucun effet indésirable spécifique n'a été rapporté avec Gammagard, la survenue de certains effets secondaires dose-dépendants (cf Effets indésirables) pourrait être favorisée : méningite aseptique, insuffisance rénale, hyperviscosité sanguine.

PHARMACODYNAMIE

Antisérums et immunoglobulines (code ATC : J06BA02 ; immunoglobulines humaines polyvalentes).

Gammagard contient principalement des immunoglobulines G (IgG) entières. Ce produit est préparé à partir de pools de plasma provenant d'environ 19 000 donneurs. Des administrations appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale un taux anormalement bas d'immunoglobulines G.

Cette préparation présente un large spectre d'anticorps dont les pouvoirs opsonisant et neutralisant vis-à-vis de divers agents infectieux et de toxines ont été documentés :

Le taux d'IgG n'est pas inférieur à 92 % et est en moyenne de 94,7 %.
Titre des anticorps :
Antiviraux :
- anti-CMV >= 472 U-PEI/g de protéines,
- anti-HBs >= 1,9 UI/g de protéines,
- anti-hépatite A >= 530 UI/g de protéines,
- anti-rougeole >= 283 UI/g de protéines,
- anti-zona-varicelle, indéterminé.
Le respect des fonctions biologiques des immunoglobulines a été validé par un test de la fonction Fc.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les IgIV ont une biodisponibilité complète et immédiate dès l'administration par voie intraveineuse. Les IgIV sont rapidement réparties entre le plasma et le liquide extravasculaire, et un équilibre est atteint entre les compartiments intra et extravasculaires en 3 à 5 jours environ.

La demi-vie des IgIV est semblable à celle des immunoglobulines normales. Cependant, la demi-vie des IgIV peut être variable en fonction du statut immun du receveur.

La demi-vie de Gammagard, calculée chez des patients présentant un déficit immunitaire primitif, est d'environ 29,5 jours. La demi-vie des IgG1, IgG2, IgG4 se situe entre 25 et 30 jours. La demi-vie des IgG3 est d'environ 21 jours.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune expérience préclinique qui permettrait d'affirmer l'absence de potentialité mutagène de Gammagard n'a été réalisée avec ce médicament.

INCOMPATIBILITÉS

L'immunoglobuline humaine normale ne doit pas être mélangée avec un autre produit et/ou médicament.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 2 heures à une température ne dépassant pas + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur et respecter les règles d'asepsie habituelles.

Reconstitution de la solution :

Amener les deux flacons (de poudre et de solvant) à température ambiante. Maintenir cette température pendant la reconstitution et l'administration.
Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
Désinfecter la surface de chaque bouchon à l'aide d'une solution antiseptique.
Retirer le capuchon protecteur de l'une des extrémités du système de transfert et piquer le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant. Une légère rotation du système de transfert assure un bon ajustement.
Retirer le capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
Retourner le flacon de poudre au-dessus du flacon de solvant, et enfoncer l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre. Par une légère rotation, ajuster le système de transfert sur le flacon de poudre.
Retourner l'ensemble en position verticale, le flacon de solvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfert du solvant vers la poudre. Pendant le transfert, diriger le jet de solvant sur toute la surface de la poudre.
Retirer le flacon vide de solvant et le système de transfert.
Agiter modérément par un mouvement de rotation doux, pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre en moins de 30 minutes.

Le produit reconstitué doit être examiné à l'oeil, afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée.

Ne pas utiliser de solutions présentant un aspect non homogène ou contenant un dépôt.

Administration :

Le produit doit être administré immédiatement par voie intraveineuse en une seule fois après reconstitution.

Retirer l'embout protecteur du perforateur du nécessaire de perfusion et enfoncer ce perforateur dans le bouchon du flacon du produit reconstitué.
Fermer hermétiquement la tubulure de perfusion à l'aide du clamp à roulette.
Presser légèrement la chambre compte-gouttes pour y faire couler la solution ; remplir la chambre compte-gouttes au 1/3 de son volume environ.
Ouvrir le clamp à roulette avec précaution et amorcer la tubulure en prenant soin d'éliminer toute bulle d'air dans la tubulure.
Connecter le nécessaire de perfusion au cathéter de façon aseptique et en évitant tout passage d'air.

Toute fraction de solution restante doit être éliminée de manière appropriée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par un médecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est également autorisée.

AMM	3400956031344 (1999 rév 24.03.2009) 2,5 g/50 ml.
	3400956031405 (1999 rév 24.03.2009) 5 g/100 ml.
	3400956031573 (1999 rév 24.03.2009) 10 g/200 ml.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9199061 (flacon de 2,5 g/50 ml) : 112.50 euros.
	UCD 9199078 (flacon de 5 g/100 ml) : 225.00 euros.
	UCD 9199055 (flacon de 10 g/200 ml) : 450.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

BAXTER - Division Bioscience
6, av Louis-Pasteur. 78310 Maurepas
Tél : 01 34 61 50 50. Fax : 01 34 61 50 25

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